专利名称：：西地碘含片的制备方法及西地碘含片的制作方法西地碘含片的制备方法及西地捵含片
技术领域：
：本发明涉及西地碘制品领域，具体地说是西地硤含片的制备方法及西地石典含片。
背景技术：
：口腔疾病(口腔溃疡、口腔炎、牙龈炎、牙周炎、冠周炎等)、咽喉部疾病(急慢性咽喉炎、扁桃腺炎等)是口腔科、耳鼻咽喉科临床常见病和多发病。碘(12)作为消毒杀菌剂已有100多年历史，它对细菌、真菌、病毒均有无选择性的杀灭作用，堪称广i普高效杀菌剂。但由于碘本身的物理、化学性质的稳定性差，臭味大，对皮肤及口腔、咽喉粘膜的刺激性大，因此，限制了碘在临床上的应用。过去临床上使用最多的一种普通剂型是"含碘喉症片"，但经广泛的临床使用和大量的实验研究证明，"含碘喉症片"没有解决制剂的稳定性问题，制剂中不但碘用量少，由于其制剂的不稳定性，在制剂中，碘含量极微，而且该药是以碘离子形式发挥作用，因而杀菌作用极微，甚至基本无杀菌作用。因此，研究开发碘的新剂型药物，一直受到国内外学者的重视。自二十世纪70年代起，国内外研究人员利用分子分散技术，选择|3-环糊精(P-Cyclodextrin，简称P-CD)作为载体，使p-CD与12形成包合物(P-CD-12),成为分子态碘——西地碘((3-CyclodextrinInclusionCompoundofIodine,简称CDiodine——西地」碘，CDI)。这种I2的包合物(西地石典)不仅物理、化学性质稳定，而且没有12的臭味及刺激性，可以作为消毒剂、防腐剂、除臭剂、嗽口剂、洁齿剂等，也可以作为人用的药品，扩大了12的应用范围。1976年，日本专利.Japan.Kokai7688625(1976):76101123(1976):76101124(1976)分别报道了|3-环糊精.碘包合物(P-CD-12,西地^魂)的制备方法和用途。这些专利的西地石典的制备方法是12g12,8gKI，加水200ml,使12溶解后，加入50gP-CD,搅拌，在5(T80。C加热2—3hrs后，放置一天，产生咖啡色的P-CD-I2包合物沉淀，过滤，水洗数次，干燥，得粉末状的(3-CD-I2包合物。这种P-CD-I2包合物主要用于食品的防腐剂，以及消毒杀菌剂、除臭杀菌剂。1983年，日本专利.Jpn.Kokai'rokkyoKohoJP83152808(1983),使用上述相似的方法制备|3-CD-12，用其制备成抗菌的嗽口剂、洁齿剂。我国军事医学科学院毒物药物研究所于1990年8月16日申请了"复方西地碘含片的制备方法"的专利，并于1995年3月31日授于专利权，专利号90106682.6。该项专利制备西地石典((3-CD-I2)的方法与日本专利方法比较，基本是一致的，但将西地碘与其他辅料配伍，制备成人用的治疗口腔、咽喉疾病的"复方西地碘含片"(华素片)。该专利制备P-CD-12的方法是12gKI用40ml水溶解后，再加入18g12,制成石舆液；75gP-CD力口7JC300ml，60一90。C溶解石典液滴入P—CD水溶液中，60—9(TC搅拌2小时，室温静置后，过滤，水洗，60—70。C干燥，得p-CD-l2。所得西地碘再加入薄荷脑、枸橼酸等辅料制成口含片。2003年北京大学医学部陈文政申请了名为"复方西地碘含片"的专利，专利号ZL03149507.9,其中主要将石典溶于50—100%乙醇中制成碘酊，而后再制成P-CD-12包合物，得性质稳定的分子态西地碘，配以蔗糖、柠檬酸、薄荷脑和硬脂酸镁制备成复方西地碘含片。从以上专利可以看出，在制备P-CD-12包合物的过程当中，大部分工艺均采用了水为介质进行P-CD和碘的包合，由于水不能将未包结或包结松散的12溶解，虽然P-CD-12的缺含量为18—20%,但其中包括包结碘和未包结或包结松散的12，而后者会以吸附或其它方式附着在(3-CD周围，而未被包结在分子空腔中，只要条件适宜，未包结上的碘便会脱离P-CD,以分子形式释放出来，从而影响西地碘的稳定性，并进一步影响口含片的稳定性。另夕卜，两种"复方西地碘含片"的处方中，均采用薄荷脑为清凉剂，薄荷脑为结晶固体，不易粉碎，有强刺激性气味，在大生产工艺中不易实施，且对生产环境污染严重，不利于环保同时不利于生产人员的健康，由于薄荷脑直接棵露在外，极易升华，容易导致口含片储存期间清凉度下降，影响口感。"复方西地碘含片"处方中的柠檬酸(枸橼酸)为酸性物质，在处方中影响片剂pH值，也非常容易造成含量的下降。
发明内容本发明的一个目的是为解决现有技术西地碘含片稳定性差，工业生产不易实施，环境污染严重等问题，向人们提供一种稳定、容易实施、不会造成环境污染的西地碘含片的制备方法及西地碘含片。为实现上述目的，本发明的一个技术方案提供了一种制备西地碘含片的制备方法，该方法步骤如下(1)西地捵的制备；(2)口味改善剂的制备；(3)制片；西地碘的制备所使用的溶剂为制备过程中可以去除，并适于口服的溶剂，如乙醇溶液或水，乙醇溶液浓度为10%~100%,优选范围为40%~75%最优选范围为50%~60°/。。西地碘的制备按照如下方法将水或一定浓度的乙醇溶液放入反应罐中，加入KI、12搅拌使其全部溶解，每5kg12需要溶剂120~180L。然后加入|3-CD升至60~90°C，回流15小时，充分冷却后将物料从反应罐中放出，静置224小时，经三足式离心机甩滤，得到咖啡色固体，干燥粉碎后得西地碘备用。所述的口味改善剂指现有技术中能改善口味的物质，如各种食用香精或香料，尤其是口感清凉的物质，优选西地脑。西地脑的制备按照如下方法反应罐中加入水或一定浓度的乙醇溶液，加热，然后加入P-CD，60—80°C恒温4吏其全部溶解，加入一定量薄荷脑，每7>斤薄荷脑需溶剂2Q-80L，6(T80。C恒温搅拌l一3小时，充分冷却后将物料从反应罐中放出，静置2~24小时，经三足式离心机甩滤，得到白色固体，干燥粉碎后得西地脑备用。制片可以用现有技术中的方法，也可以用如下方法按处方量称取西地碘、糖粉，混匀后，加入1—3%的鞋丙曱基纤维素制成软材，制粒，50—8(TC干燥，整粒，外加入^5更脂酸4美和西地脑混匀，压片、包装，即得西地碘含片。本发明的另一个技术方案提供了一种西地碘含片，其中各物质的重量百分含量如下所示<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本发明的有益效果在于本发明涉及一种西地碘含片的制备方法，在环糊精包结的过程中，选择对/2、/3-、/5-具有一定溶解性的乙醇或乙醇水溶液代替水做溶媒进行，使未包结上的碘溶解在母液中除去，得到稳定性较好的西地碘制剂。同时采用环糊精包结薄荷脑，使结晶状的薄荷脑分散成为白色粉末，便利生产并产生緩释的清凉效果。去掉了原处方中的枸橼酸，调整处方pH值，提高了产品的稳定性。西地碘片处方中的主药是西地碘，它为广谱杀菌剂，属低毒物质，对口腔溃疡创面刺激性小，以含片剂型用药能溶于唾液，释放出活性碘，发挥其高效广谱杀菌作用。所用西地脑是调味剂，蔗糖作为填充剂，同时又是甜味剂，羟丙基曱基纤维素水溶液为粘合剂，加入适量的硬脂酸镁作为润滑剂，便于压片。更进一步地说，经实验研究证明，采用本方法所制得的西地碘和西地石典含片，具有以下优点1.本含片中西地碘是以碘分子态形式均匀地分散于制剂中，提高了碘的分散度，改善了溶出度，同时碘分子大部分以分子的形式被包裹在环糊精分子中，克服了碘分子容易升华的缺点，增强了碘的物理化学性质的稳定性，长期实验和生产证明，有效期足以达2年甚至更长的时间。A:西地碘的制备和稳定性考察a.将30L不同浓度的乙醇溶液或水放入反应罐中，按照KI:12:P-CD=1:1:1(摩尔比)加入，每5kg12需要溶剂120~180L。KI、12搅拌使其全部溶解，然后加入P-CD升至60—90°C，回流1~5小时，冷却后放料，过夜，甩滤，得到咖啡色固体，凉干备用。将以上不同浓度乙醇溶液中包结的西地碘，分别做拉曼光谱及碘含量测定。(见下表1)表l不同浓度乙醇包结西地碘及结果一览<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>通过上表也可以看出，在西地碘的制备中，乙醇溶液，即使是浓度很小的乙醇溶液，作为溶剂产生的效果也优于水作为溶剂所产生的效果。b.拉曼光谱分析拉曼光谱和红外光谱同属分子振动光谱，拉曼是散射光谱，而红外是吸收光谱。西地碘的分子振动能一般在100-400cm—1范围内，而这些才展动4主4主具有Raman5舌斗生，因jt匕，用Raman光i普可只十西地碘进行定性分析。由于Ramani普线的强度与样品的浓度呈简单的线性关系，故可对西地碘进行定量或半定量分析。拉曼光谱各峰的指认178cm—i为碘分子中I-I伸缩振动Y(/2)166cm—i为五碘离子中I-I对称伸缩振动Y(/5-线性)138cm—'可能为五碘离子中I-I不对称伸缩振动y/5-非线性)110cm—'为三碘离子中I-I对称伸缩振动Y(/"水包CDI较醇包CDI的Ramam光谱图有很大区别(见图)，水包CDI以(3-CD包结/5-为主，同时还包结/3-及/2分子，正因为碘分子峰和遇水极易分解成2/2的/5-峰的存在，使得水包结CDI的制剂稳定性差，含量下降得快。醇包结CDI以(3-CD包结/3_为主(见图)，同时还包结有少量/5-，几乎没有碘分子峰。随着乙醇浓度的增大，/3-振动峰增强，50%乙醇包结的CDI/f振动峰强度与/5-对称伸缩振动峰强度相当。因为醇包CDI以p-CD包结/3-为主，几乎没有碘分子峰，而/3-较/5-更稳定，因此，从图谱上分析，醇包CDI的制剂较水包CDI的制剂稳定性将会有所改善。b:不同包结条件下的西地碘制剂稳定性将无水乙醇，50%乙醇以及水溶液包结的西地石舆经上述方法压片后，以市售包装，然后进行加速及室温稳定性观察，结果如表2、3表2不同CDI包结工艺加速试验(RH75%,40°C)含量下降率(单位％)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由上表结果看出，无水乙醇与50%乙醇包结CDI的制剂3个月加速含量下降率均比水包CDI低，两者平均4.53%，而水包CDI制剂的下降率为24.38%,是醇包CDI制剂的5.4倍，又经t检验，P<0.05，说明醇包CDI与水包CDI的制剂稳定性有显著性差别。室温稳定性结果告诉我们，醇包CDI制剂放置30个月，其含量平均下降1.3%，而水包结CDI制剂则下降5.9%。以上稳定性实验结果说明，醇包CDI制剂不仅可保证二年有效期，而且还可能使有效期延长。将表3中无水乙醇和50%乙醇包结CDI的制剂含量下降率进行比较，经t检验，P>0.05,说明二者无显著性差异。2.釆用环糊精包结薄荷脑，使晶体状的薄荷脑成为易于分散的白色粉末，同时延緩和薄荷脑的升华，大大减低了刺激性，改善生产环境，便利大生产。3.调整了片剂的pH值，使其稳定性大大提高。4.本含片是以碘分子形式发挥作用，因而提高和保证了本复方口含片制剂中碘对细菌、真菌、病毒的广谱高效杀菌效力。5.用途广泛。不但用于治疗口腔溃疡、口腔炎、牙龈炎、牙周炎、冠周炎等口腔疾病，还能用于治疗急慢性咽喉炎、扁桃腺炎等咽喉疾病。对这二类疾病均有确切和良好的疗效。，6.本含片口感好，由于薄荷脑被包裹于环糊精分子中，起到延緩释放的效果，清凉感持久，无刺激性，无臭味，患者乐于接受。具体实施方式下面结合实施例来进一步说明本发明，但并不作为对本发明的限定。实施例1西地石典的制备将30L55%乙醇溶液或水;改入反应罐中，加入I2lkg,其余辅料按照KI:12:P-CD=1:1:l(摩尔比)加入，KI、12搅拌使其全部溶解，然后加入P-CD升至85°C,回流2小时，充分冷却后将混合溶液放出至不锈钢桶中，用离心机甩滤，得到咖啡色固体，将固体从离心机滤袋上取出，晾干粉碎备用。实施例2西地脑的制备将30L55%乙醇溶液或水放入反应罐中，加热，加入p-环糊精5.0Kg，搅拌下加入薄荷脑2kg,恒温6(TC搅拌1小时，出料，用离心机甩滤，得白色固体，将固体从离心机滤袋上取出，干燥，密封保存待用。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>2、向湿混制粒才几中加入处方量的糖粉、西地碘干混50秒，加入羟丙基曱基纤维素水溶液，湿混50秒后出料得软材。将制好的软材过20目筛网制粒后，干燥。3、将干颗粒与处方量的硬脂酸镁、西地脑一并加混合料桶中，混合2分钟。4、将上述颗粒压片，得西地碘含片。实施例4-9按照实施例1所述的方法制备西地碘，所用原料及生产过程中的参数如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>实施例10-15按照实施例2所述的方法制备西地脑，所用原料及生产过程中的参数如下表所示实施例16-21<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>按照实施例3所述的方法制备西地碘含片过程中的参数如下所用原料及生产<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>权利要求1、一种西地碘含片的制备方法，其特征在于，该方法步骤如下1)西地碘的制备；2)口味改善剂的制备；3)制片；其中西地碘的制备方法如下向溶剂中加入KI及I2，搅拌使其全部溶解，加入β-CD反应后，过滤，得到固体。2、根据权利要求1所述西地碘含片的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为水或乙醇溶液，乙醇溶液的浓度为10%~100°/。。3、根据权利要求1或2所述西地碘含片的制备方法，其特征在于，所用的溶剂为水或乙醇溶液，其中乙醇溶液浓度为40%~75%。4、根据权利要求1或2所述西地碘含片的制备方法，其特征在于，所用的溶剂为水或乙醇溶液，其中乙醇溶液浓度为50%-60%。5、根据权利要求1或2所述西地碘含片的制备方法，其特征在于，所述口味改善剂为清凉剂中的西地脑，其制备按照如下方法向溶液中加入P-CD，在60—80°C温度下使其全部溶解，加入薄荷脑，反应后得到固体。6、根据权利要求l或2所述西地碘含片的制备方法，其特征在于，所述的西地硤的制备如下将水或乙醇溶液放入反应罐中，加入KI、12搅拌使其全部溶解，然后加入P-CD升至60~90°C，回流15小时，充分冷却后将物料从反应罐中放出，静置2~24小时，经甩滤，得到咖啡色固体，干燥粉碎后得西地碘备用。7、根据权利要求5所述西地碘含片的制备方法，其特征在于，西地脑的制备4安照如下方法反应罐中加入水或乙醇溶液，加热，后加入P-CD,60—8(TC恒温使其全部溶解，加入薄荷脑，60一80。C恒温搅拌1—3小时，充分冷却后将物料乂人反应罐中放出，静置2~24小时，甩滤，得到白色固体，干燥粉碎后得西地脑备用。8、西地碘含片，其特征在于，按照重量百分含量计，含有如下物质西地^典1—3%,西地脑2—10%，其余为辅料；所述西地碘中含有碘12_18°/。，硪化钟8—12%，p-环糊精70—80。/。；西地脑中含有薄荷脑5—15%,|3-环糊精85—95%。9、根据权利要求8所述西地碘含片，其特征在于，所述辅料按照总量的重量百分含量计，为羟丙曱基纤维素1—3%,硬脂酸镁0.5一2%，其余为蔗糖。全文摘要本发明涉及西地碘制品领域，具体地说是西地碘含片的制备方法及西地碘含片。本发明解决了现有技术西地碘含片稳定性差、工业生产不易实施，环境污染严重等问题，提供了一种稳定的西地碘含片的制备方法及西地碘含片，该方法为西地碘的制备向溶剂中加入KI及I<sub>2</sub>，搅拌使其全部溶解，加入β-CD反应后，过滤，得到固体；口味改善剂的制备；制片；通过该方法制得的西地碘含片稳定性好，容易实施、不会造成环境污染。文档编号A61K9/20GK101411691SQ20071016366公开日2009年4月22日申请日期2007年10月17日优先权日2007年10月17日发明者张洪北,焦克芳,石庭森,肖文彬,莉裴,晔韩,高建华申请人:北京华素制药股份有限公司