专利名称：：一种促胃肠功能的药物或其组分组合物的活性与应用的制作方法
技术领域：
：本发明属医药
技术领域：
，具体涉及一种促胃肠功能的中药组合物及其组分组合物，还涉及上述组合物的促胃肠功能的活性和制剂。
背景技术：
：功能性消化不良(FD)发病率占消化道疾病患者的20%40%，其诊断标准为上腹部疼痛或不适，且为非器质性疾病。FD的病因及发病机制目前尚不清楚，可能涉及多个方面，但胃动力障碍是其主要病理生理学基础。胃动力药吗丁啉、西沙比利对FD有一定治疗作用，但效果不够理想，且有副作用。因而，寻找促胃动力中药具有现实的理论意义和实用价值。至今，未见以中药木香、柴胡、枳实组成的药物报道。
发明内容本发明的目的在于提供一种由中药木香、柴胡、枳实组成的药物组合物，具有促胃肠功能的作用，可用于治疗胃肠道疾病。本发明的另一个目的在于提供一种由中药木香总内酯、柴胡挥发油和总皂苷、枳实总黄酮组成的药物组分组合物，具有促胃肠功能的作用，可用于治疗胃肠道疾病。本发明的再一个目的在于提供上述药物组分组合物的促胃肠功能活性。本发明的再一个目的在于提供上述药物或药物组分组合物的应用。本发明的目的是通过以下途径实现的本发明提出的药物组合物的配比(按重量)为木香110重量份，柴胡lIO重量份，枳实110重量份。本发明提出的药物组分组合物的配比(按重量)为木香总内酯115重量份，柴胡挥发油和总皂苷110重量份，枳实总黄酮355重量份。本发明所述的木香内酯组分，是从中药木香中提取的含有多种内酯类活性成分的组合。其提取工艺为木香药材加3090%乙醇，回流提取23次，每次提取12小时，溶剂用量为515倍量(L/kg);纯化工艺为选用AB-8、HPD400等中等极性或弱极性大孔吸附树脂作为纯化用树脂，木香乙醇提取物上样液浓度210mg/mL(以木香烃内酯和去氢木香内酯总量计)，吸附流速39BV/h，树脂柱径高比1:51:10，上样量为3080mg/raL(以木香烃内酯和去氢木香内酯总量计)，020%乙醇洗脱14倍树脂体积进行除杂，除杂流速为38BV/h，用4090%乙醇洗脱36倍树脂体积，洗脱流速为59BV/h。主要成分包括木香烃内酯、去氢木香内酯、异去氢木香内酯、二氢木香内酯、木香烯内酯、ct-环木香烯内酯、e-环木香烯内酯及其衍生物等，其中木香烃内酯和去氢木香内酯两种成分百分含量的总和为5100%(w/w)。本发明所述的柴胡挥发油、皂苷组分，是从中药柴胡中提取的挥发油与含有多种皂苷类活性成分的组合。提取工艺为柴胡药材，加水浸泡后水蒸气蒸馏6小时得柴胡挥发油，分离挥发油，然后将提取液过滤，滤液另器保留备用，药渣再用070%乙醇或这些溶剂与碱性物质配成的碱性溶剂，回流提取23次，每次提取12小时，溶剂用量为515倍量(L/kg)，将提取浓缩液与水蒸馏液合并，浓縮供树脂富集纯化用；纯化工艺为选用AB-8、HPD400等中等极性或弱极性大孔吸附树脂作为纯化用树脂，柴胡提取物上样液稀释倍数1:616(以生药量计)，吸附流速39BV/h，树脂柱径高比1:51:10，上样量为0.10.5g/mL(以生药量计)，060%乙醇洗脱14倍树月旨体积进行除杂，除杂流速为38BV/h，用70100%乙醇洗脱36倍树脂体积，洗脱流速为39BV/h。主要成分包括柴胡皂苷a、柴胡皂苷c、柴胡皂苷d、柴胡皂苷b,、柴胡皂苷b2、柴胡皂苷h等。各皂苷类成分百分含量的总和为5100%(w/w)。本发明所述的枳实黄酮组分，是从中药枳实中提取的含有多种黄酮类活性成分的组合。提取工艺为枳实药材加090%乙醇，回流提取23次，每次提取12小时，溶剂用量为520倍量(L/kg);纯化工艺为选用AB-8、HPD400等中等极性或弱极性大孔吸附树脂作为纯化用树脂，枳实提取物上样液稀释倍数1:515(以生药量计)，吸附流速25BV/h，树脂柱径高比1:51:10，上样量为0.100.50g/raL(以生药量计)，020%乙醇洗脱14倍树脂体积进行除杂，除杂流速为25BV/h，用4090%乙醇洗脱38倍树脂体积，洗脱流速为39BV/h。主要成分包括柚皮苷、新橙皮苷、橙皮苷、柚皮芸香苷及其衍生物等。各黄酮类成分百分含量的总和为5100%(w/w)，其中柚皮苷、新橙皮苷、橙皮苷三种成分的含量占全部总黄酮含量的5100%(w/w)。本发明提出的药物组分组合物对阿托品引起的胃肠功能抑制有明显的对抗作用，使胃排空作用明显增强(P〈0.01)，能显著性增加肠推进作用(P<0.01)。1.对小鼠胃排空和小肠推进功能的影响1.1实验材料1.1.1药物与试剂药物组分组合物由木香内酯组分、柴胡挥发油和皂苷组分、枳实黄酮组分按一定配比组合而成。西沙必利山东达因海洋生物制药股份有限公司(批号070102，生产日期2007.01.05)硫酸阿托品无锡市第七制药有限公司(批号05111913，生产日期05.11.19)1.1.2实验动物清洁级ICR小鼠，雌雄各半，体重20-22g，北京市维通利华试验动物技术有限公司提供，合格证号SCXK(京)2002-0003。2实验方法2.1营养性半固体糊实验清洁级ICR小鼠70只，体重20-22g，随机分为7组正常组、模型组、西沙必利阳性对照组、药物组分组。空白对照组和模型对照组ig给予蒸馏水10ml/kg。每日两次，连续3d。禁食供水18h后，再次给药和蒸馏水，20min后，除空白对照组腹腔注射生理盐水外腹腔均注射硫酸阿托品0.3mg/kg。15min后各组均灌胃给予营养性半固体糊0.6ml/只，20min后处死动物，打开腹腔，结扎胃贲门和幽门，取胃，用滤纸擦干后称全重，然后沿胃大弯剪开胃体，洗去胃内容物后擦干，称净重。以胃全重和胃净重之差为残留物重量，计算胃内残留物占所灌半固体糊的重量百分比为胃内残留率。同时取出小肠，分离肠系膜，剪取上端至幽门，下端至回盲部的肠管，置于托盘上。轻轻将小肠拉成直线，测量肠管长度作为"小肠总长度"。从幽门至黑色固体糊前沿的距离作为"肠内推进距离"。小肠推进率(％)=肠内推进距离(cm)/小肠全长(cm)*lO(Fo营养性半固体糊的制备取10g羧甲基纤维素钠，溶于250ml蒸馏水中，非别加入16g奶粉、8g糖、8g淀粉和2g活性碳末，搅拌均匀。配制成300ml约300g的黑色半固体糊。表1:对阿托品所致小鼠胃排空和小肠推进抑制的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注与空白组相比*P<0.05**P<0.01与模型组相比aP<0.05aaP〈0.012.2酚红排空实验清洁级ICR小鼠70只，体重2022g，随机分为7组正常组、模型组、西沙必利阳性对照组、药物组分组、空白对照组和模型对照组ig给予蒸馏水10ml/kg。每日两次，连续3d。禁食供水18h后，再次给药和蒸馏水，20min后，除空白对照组腹腔注射生理盐水外腹腔均注射硫酸阿托品0.3mg/kg。15min后各组均灌胃给含0.1%酚红的3.3%CMC0.5ml/只，20min后处死动物，打开腹腔，结扎胃贲门和幽门，取胃，然后沿胃大弯剪开胃体，将其置于10ml0.lmol/1NaOH溶液中，反复振荡后静置lh，取上清液2.5ml，加入20%三氯乙酸0.25ml，3000r/min离心10min，取上清液1.25ml加入0.5mo1/1NaOHlml，在560nm处测定吸光度。另取4只小鼠，口服含0.1X酚红的3.3XCMC0.5ml/只，立刻处死，按上述方法处理，测定吸光度，取其平均值做为标准吸收值(胃排空为零)。按下式计算胃排空率(％)胃排空率(％)二(1一试验组0D值/标准OD值)*100%同时取出小肠，分离肠系膜，剪取上端至幽门，下端至回盲部的肠管，置于托盘上。轻轻将小肠拉成直线，测量肠管长度作为"小肠总长度"。从幽门至黑色固体糊前沿的距离作为"肠内推进距离"。小肠推进率(％)二肠内推进距离(cm)/小肠全长(cm)*100%表2对阿托品小鼠酚红排空的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注与空白组相比*P<0.05，**P<0.01;与模型组相比AP<0.05,，<0.01标准OD值I.74±0.16本发明提出的药物或药物组分组合物可以单独或与其它任何中西药物或食物按任意比例配伍，用于制备药物或功能性食品。含有本发明提出的药物或药物组分组合物的制剂可根据本领域公知的方法制备。可将本发明提出的药物或药物组分组合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅料结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的使用形式或剂量形式。含有本发明提出的药物或药物组分组合物的制剂，可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、透皮、皮下、皮内、腹膜、直肠等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型，如液体剂型可以是真溶液剂型、胶体溶液剂型、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。液体剂型形式可以是糖浆剂、酒剂、注射溶液、非水溶液、悬浮液或乳液等；固体齐U型例如片剂、锭剂、胶囊、滴丸剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、霜剂、栓剂、散剂、膏剂等。含有本发明提出的药物或药物组分组合物的制剂，可以是普通制剂，也可以是缓释制剂、控释制剂、耙向制剂及各种微粒给药系统等。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子包括，赋形剂如碳酸转、乳糖、磷酸钙、磷酸钠；稀释齐!J与吸收齐咖淀粉、糊精、硫酸韩、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸躬、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝、葡聚糖、胶态二氧化硅、阿拉伯胶、明胶、三硅酸镁、角蛋白等;湿润剂与粘合剂如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂如干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸f丐、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可酯、氢化植物油等；吸收促进剂如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂如滑石粉、三乙胺硬脂酸镁、三乙胺硬脂酸、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片等。为了将单位给药剂型制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可酯、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯胶、黄耆胶、明胶、乙醇、蜂蜜、米糊或面糊等；崩解剂如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸钠、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将单位给药剂型制成胶囊，可将本发明提出的药物或药物组分组合物与上述各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬明胶胶囊或软胶囊中。也可将本发明提出的药物或药物组分组合物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射齐鹏用。为了将单位给药剂型制成口服液体制剂，如乳液、溶液、悬浮液、糖浆等，可根据需要任选添加剂如着色剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、矫味剂(如薄荷、冬青油等)、甜味剂(如蔗糖、乳糖等)或其他材料。为了将单位给药剂型制成注射用含水或非水制剂，如溶液剂、混悬型溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体，如稀释剂、润湿剂、乳化剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂，以及常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、植物油(如橄榄油、玉米油等)、明胶、可注射用有机酯(如油酸乙酯、脂肪酸酯等)、聚氧乙烯山梨醇等。为了制备等渗注射剂，还可以添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油。具体实施例方式实施例l:药物组分组合物胶囊剂的制备取木香内酯组分54g，柴胡挥发油和皂苷组分40g，枳实黄酮组分220g，粉碎，过80目筛，与微晶纤维素200g混合均匀，以95%乙醇制粒，干燥，以20目筛整粒，灌装胶囊。实施例2:药物组分组合物片剂的制备取木香内酯组分60g，柴胡挥发油和皂苷组分45g，枳实黄酮组分270g，粉碎，过80目筛，与微晶纤维素200g、羧甲基淀粉钠20g混合均匀，以5XPVP制粒，干燥，以20目筛整粒，加入硬脂酸镁10g，压片。实施例3:药物组分组合物滴丸剂的制备取木香内酯组分80g，柴胡挥发油和皂苷组分60g，枳实黄酮组分300g，粉碎，过80目筛，混合均匀，投入900g加热熔融的聚乙二醇6000中，搅拌至溶解，转移至贮液瓶中，密闭并保温在809(TC，调节滴丸机液滴定量阀门，由上往下滴入1015'C的液体石蜡中，将形成的滴丸沥干并擦除液体石蜡，干燥。实施例4:药物组分组合物口服液的制备取木香内酯组分60g，柴胡挥发油和皂苷组分40g,枳实黄酮组分250g，粉碎，过80目筛，混合均匀，与蜂蜜1000g、蔗糖200g、苯甲酸钠10g及蒸馏水2000ml混合，加热至8590。C,搅拌使溶解，保温30min，滤过，滤液加7K稀释定量，搅拌均匀，灌封，灭菌。权利要求1、一种促胃肠功能的药物组合物，其特征在于它由下列药物或下列药物的水或乙醇提取物作为活性成分的原料制成木香1～10重量份，柴胡1～10重量份，枳实1～20重量份。2、如权利要求l所述的药物组合物，其特征在于它由下列药物或下列药物的水或乙醇提取物作为活性成分的原料制成木香48重量份，柴胡26重量份，枳实215重量份。3、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它由下列药物或下列药物的水或乙醇提取物作为活性成分的原料制成木香6重量份，柴胡3重量份，枳实3重量份。4、一种促胃肠功能的药物组分组合物，其特征在于它由下列药物组分作为活性成分的原料制成木香总内酯115重量份，柴胡挥发油和总皂苷110重量份，枳实总黄酮355重量份。5、如权利要求4所述的药物组分组合物，其特征在于它由下列药物组分作为活性成分的原料制成木香总内酯2重量份，柴胡挥发油和总皂苷16重量份，枳实总黄酮540重量份。6、如权利要求4所述的药物组分组合物，其特征在于它由下列药物组分作为活性成分的原料制成木香总内酯8重量份，柴胡挥发油和总皂苷6重量份，枳实总黄酮30重量份。7、如权利要求4所述的木香总内酯、柴胡挥发油和总皂苷和枳实总黄酮，其特征在于其分别由中药木香、柴胡、枳实中提取获得，木香总内酯含有木香烃内酯、去氢木香内酯、异去氢木香内酯、二氢木香内酯、木香烯内酯、a-环木香烯内酯、P-环木香烯内酯及其衍生物等；柴胡挥发油和总皂苷含有柴胡皂苷a、柴胡皂苷c、柴胡皂苷d、柴胡皂苷bl、柴胡皂苷b2、柴胡皂苷h等；枳实总黄酮含有柚皮苷、新橙皮苷、橙皮苷、柚皮芸香苷及其衍生物等。8、如权利要求4所述的木香总内酯、柴胡挥发油和总皂苷、枳实总黄酮，其特征在于木香总内酯中木香烃内酯、去氢木香内酯两种成分的含量之和以重量计为5100%;枳实总黄酮中黄酮类成分含量总和以重量计为5100%，其中柚皮苷、新橙皮苷、橙皮苷三种成分的含量占总黄酮含量以重量计为5100%;柴胡挥发油和总皂苷中皂苷类成分含量总和以重量计为5100%，其中柴胡皂苷a、柴胡皂苷c、柴胡皂苷d、柴胡皂苷bl、柴胡皂苷b2、柴胡皂苷h的含量之和占全部总皂苷含量以重量计为5100%。9、如权利要求4所述的木香总内酯、柴胡挥发油和总皂苷和枳实总黄酮，其特征在于采用溶剂提取法、水蒸气蒸馏法、溶剂萃取法、大孔吸附树脂法、超临界流体萃取法、柱色谱法、液-液逆流分配色谱法等任意一种方法，或这些方法的任意组合进行制备。10、如权利要求9所述的木香总内酯、柴胡总皂苷、枳实总黄酮制备方法，其特征在于当使用大孔吸附树脂法时，所用的大孔树脂可以是非极性、弱极性、中等极性、弱碱性或弱酸性等任何一种类型，如D101、D4020、HP歸O、AB-8、S-8、HZ-806等，其中优选的为弱极性或中等极性的树脂，如AB-8、HP歸O、D101等，所用的洗脱剂为水和含水的乙醇、甲醇、丙酮等。11、如权利要求IO所述的木香总内酯、柴胡挥发油和总皂苷、枳实总黄酮制备方法，其特征在于木香总内酯制备工艺为选用AB-8、HPD400等中等极性或弱极性大孔吸附树脂作为纯化用树脂，木香乙醇提取物以木香生药量计的上样液浓度0.10.4g/mL，吸附流速39BV/h，树脂柱径高比1:51:10，以总内酯的上样量为510mg/raL，020%乙醇洗脱14倍树脂体积进行除杂，除杂流速为38BV/h，用4090%乙醇洗脱36倍树脂体积，洗脱流速为59BV/h;柴胡挥发油和总皂苷制备工艺为水蒸气蒸馏结合070%乙醇或这些溶剂与碱性物质配成的碱性溶剂回流提取，选用AB-8、HPD400等中等极性或弱极性大孔吸附树脂作为纯化用树脂，柴胡提取物上样液稀释倍数l:616(以生药量计)，吸附流速39BV/h，树脂柱径高比1:51:10，上样量为0.10.5g/mL(以生药量计)，060%乙醇洗脱14倍树脂体积进行除杂，除杂流速为38BV/h，用70100%乙醇洗脱36倍树脂体积，洗脱流速为39BV/h;枳实总黄酮制备工艺为选用AB-8、HPD400等中等极性或弱极性大孔吸附树脂作为纯化用树脂，枳实提取物上样液稀释倍数l:515(以生药量计)，吸附流速25BV/h，树脂柱径高比1:51:10，上样量为0.10.5g/mL(以生药量计)，020%乙醇洗脱14倍树脂体积进行除杂，除杂流速为25BV/h，用4090%乙醇洗脱38倍树脂体积，洗脱流速为39BV/h。12、如权利要求4所述的药物组分组合物，其特征在于该组合物能明显对抗阿托品引起的胃肠功能抑制，使胃排空作用明显增强，显著增加肠推进作用，具有促进胃肠功能、治疗胃肠道疾病的作用。13、如权利要求l、4所述的药物或药物组分组合物的应用，其特征在于，该药物或药物组分组合物可以单独或与其它任何中西药物或食物按任意比例配伍，用于制备药物或功能性食品。14、如权利要求13所述的药物或药物组分组合物的应用，其特征在于，将该药物或药物组分组合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅茅斗结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式，包括普通制剂、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统等，给药途径可为肠道或非肠道，给药剂型可为液体剂型或固体剂型，如胶囊剂、片剂、丸剂、滴丸剂、颗粒剂、口服液、糖浆、冲剂、酒剂、注射剂、膏剂、散剂等。全文摘要本发明公开了一种促胃肠功能的药物或药物组分组合物的活性与应用。该药物组合物包括木香1～10重量份，柴胡1～10重量份，枳实1～10重量份，药物组分组合物包括木香总内酯1～15重量份，柴胡挥发油和总皂苷1～10重量份，枳实总黄酮3～55重量份。该药物或药物组分组合物具有促胃肠功能的作用，可单独或与其它任何中西药物或食物按任意比例配伍，用于制备药物或功能性食品，用于胃肠道疾病的治疗。文档编号A61K36/752GK101172135SQ20071016345公开日2008年5月7日申请日期2007年10月24日优先权日2007年10月24日发明者斌刘,刘克成,忠王,王永炎,石任兵,英谈,沛谭申请人:石任兵;王忠;三九医药股份有限公司