专利名称：胃肠外给药的药物试剂盒的制作方法
技术领域：
本发明涉及胃肠外给药的药物试剂盒。更具体地说，本发明的主题是在从PVC中分离出有毒成分的溶剂中溶解的药物的输注试剂盒，所述的试剂盒也适合输注高效药物，它既保证了给药病人的安全给 药，也保证了给予所述的药物的卫生保健人员的安全给药。
技术背景几种高活性成分，例如抗肿瘤剂、免疫抑制剂、抗病毒素、 一些 荷尔蒙的衍生物都被认为对需要在给药方面加以控制的卫生保健人员有潜在的危险。为此，在美国，国家职业安全与健康研究所(NIOSH) 发布了一些指引(冊w.cdc,gov/noish)，保护卫生保健人员的健康和 安全，并列出了在一些危险的活性成分，对此，在给药时应特别小心， 譬如使用手套和眼镜才能打开药物包(小瓶装药等)，等等。在许多情况下，很多药物是通过静脉途径给予的，这是由于活性 成分的固有特性，或者是因为病人的身体条件不适合口服给药；当发 生这种情况时，治疗期往往会很长，需要定期对病人进行静脉输注， 有的甚至会是几个月。可注射药物用的介质最好是水，但不幸的是，由于水与几种活性 成分的化学-物理不可相容性，故水不能用于所有的药物。事实上， 证明了一些活性成分是不能溶于水或者在水中是不稳定的，故有必要 用亲脂性的溶剂来配制，例如植物油蓖麻油、橄榄油或有机溶剂， 以及表面活性剂乙醇、苯甲醇、聚乙二醇(PEG)、聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯80或Tween80⑧)，等等。业已发现，使用亲脂性介质与静脉给药用的一些塑料材料不相容， 特别是与常见的PVC (聚氯乙烯)不相容，所述的溶剂可从PVC中萃 取邻苯二甲酸酯，特别是萃取二(2 —乙基己基)邻苯二甲酸酯(DEHP)， 即对生物体毒性很大的脂肪可溶的化合物。因此，静脉给予的普通输液袋一定不能用于以亲脂性介质配制的 可注射的活性成分，而是输液袋必须选用惰性塑料材料制成，例如聚 乙烯(PE)、聚丙烯、其它聚烯烃或者玻璃瓶。这种不相容性已在药物包装中所附的信息页上所写的指南中提 出，该药物以几种介质配制成输注液，例如他克莫斯(pr0graf )、 环孢菌素(Sandimmuri )、紫杉垸(taxanes)如多烯紫杉醇-泰索帝 ⑧(decetaxel-Taxotere)禾口紫杉醇-泰素⑧(paclitaxe1-Taxol)。然而， 应该了解，负责准备输液袋的卫生保健人员因犯错，如由于匆忙、分 心、不熟练等，经常可能会出现不清楚地理解这些指南以及在不经意间把装在小瓶的亲脂性溶剂中的活性成分加入通常的PVC袋中，很明 显，这样做对接受输注的病人有危险后果，而对卫生保健人员也会承 担严重的责任。本发明的目的在于克服这些缺点，而提供一种胃肠外、最好经静 脉途径给予在亲脂性溶剂中配制成的药物的试剂盒，该试剂盒给负责 治疗病人的卫生保健人员提供了所需的全部材料，以便预防因犯错、 疏忽或者不熟练所产生的任何危险。 发明内容因此，根据本发明的一个方面，本发明的主题是以亲脂性溶剂配 制胃肠外给药的药物试剂盒，其包括a) 至少一容器，其中装有胃肠外输注的流体；b) 至少一剂量单位，其包括至少一种通过胃肠外途径给予的以 亲脂性溶剂配制成的药物；c) 至少一把剂量单位(b)药物输入所述的容器(a)的装置； 所述的容器(a)，剂量单位(b)和装置(c)都用可与亲脂性溶剂 相容的材料制成。根据本发明，通过"胃肠外给药"是指任何除了口服以外的给 药途径，主要包括非独有的静脉给药方式。对于所述的容器(a)，例如是一输液袋、细颈瓶或瓶，其中装有一 "胃肠外输注的流体"，所述的流体可以是一输注用的溶液或 微悬浮液，例如包含盐、糖等的生理溶液，或如胃肠外营养型的微 悬浮液，前述所有的液体最好是无菌的。根据本发明的一优选实施例，"容器"可以是一细颈瓶、袋子或瓶或由特殊的不含有PVC的塑料材料制成的细颈瓶，或至少在内部设有一惰性聚乙烯层的细颈瓶，或者是玻璃制成的细颈瓶。 根据本发明一特别优选的实施例，容器是瓶或由前述的塑料制成的符合质量要求的细颈瓶，还可以是折叠的细颈瓶，最好在处置它时对环境无害。本发明的容器还包括连接器、插管、流量调节器、可选的过滤器或加料器，以及所有的通过胃肠外输注、最好是静脉输注用的输送流体的器件，例如针、蝴蝶阀等。在(b)中，用合适的剂量单位包装以亲脂性溶剂配制的药物， 例如是安瓿、小瓶或瓶的容量，优选的是小瓶的容量，更优选的足 玻璃小瓶的容量。根据本发明，通过"输送药物的装置"是指任何适合于把剂量 单位(b)药物输入所述的容器(a)的工具，例如注射器；或者，输送药物的装置可由一合适的连接器构成，该连接器贯通所述的剂 量单位和容器。根据本发明的一优选实施例，合适的连接器是那些能确保把亲 脂性溶剂中的药物真正有效输入容器(a)的工具，其可以是一尖 状物，该尖状物是一设计成可刺穿橡胶密封或橡胶塞的锋利物体。 市售的那些尖状物的设计得都很安全，甚至在不正当使用的情况下 也很安全，幸好有这种"保护墙"的存在。 一些其它的尖状物还设 有护套，使用前必须把它拿掉。
或者，合适的连接器是一个不用尖状物也能锁住两个元件(a)
和(b)的结构，通常是用螺纹。连接器通常设有一盖帽，在使用 之前需要把它拿掉。尽管操作连接器比操作尖状物更复杂，但连接 器具有无与伦比的连接稳定性和极好的安全性。
上文提到任何一个连接器装置都能被用来作为本发明的装置
(c)，条件是它们用以亲脂性溶剂相容的材料制成。
根据本发明，"可与亲脂性溶剂相容的材料"是指任何不与所 述溶剂相互作用的材料，尤其是指在亲脂性溶剂中不分离对人体和 /或动物体有毒的材料，因而在待被给予的流体中。例如，避免使
用常见的PVC，即包含能从亲脂性溶剂中萃取邻苯二甲酸酯的PVC， 取而代之的是无邻苯二甲酸酯(或不能萃取邻苯二甲酸酯)的PVC、 聚乙烯、聚丙烯和玻璃。应予理解，各个元件(a)、 (b)和(c) 也可以用相互都不相同的材料制成，条件是它们全部都与亲脂性溶剂相容。
根据本发明的一优选实施例，容器(a)是一可折叠的瓶或带 有合适橡胶密封的细颈瓶；剂量单位(b)是一装有在合适的亲脂 性溶剂中溶有他克莫司(tacrolimus)的小瓶，小瓶上也设有一合适 的橡胶密封；所述的装置(c)是一每一面都设有一尖状物的连接 器。
根据该实施例，第一步是把连接器(c)连接到容器(a)，接 着把小瓶(b)倒着插入连接器中。这样，连接器上每一面的尖状 物刺入橡胶密封，并为流体的流动开了一通道。给容器(a)施加 一压力，液体就从所述的容器(a)流入小瓶(b)中，压力一释放， 此时，它们处于气密连接的状态，小瓶(b)中的液体又全部返流 入容器(a)中。这个过程可以重复一次或多次，且在使用各种不 同的小瓶的各种情况下，都可计算出每次小瓶中剩余的体积和所述 剩余体积中的药物浓度。因此，可采用该操作程序。
根据一特别优选的实施例，上文中小瓶中的药物是他克莫司。 根据另一实施例，小瓶的体积是5-10ml，最好是7ml，所述的 小瓶内装有在lml亲脂性溶剂中溶解的5mg无水他克莫司，例如是 氢化聚氧乙烯蓖麻油(HC0-60)和脱水酒精。事实上，业己证明这 种小瓶的尺寸和他克莫司含量的特定组合在前述的过程中呈现出特别好的冲洗效果。
根据本发明的另一方面，所述的至少一剂量单位(b)包括在
以亲脂性溶剂中配制成的药物和把所述药物输送到所述的容器(a) 的装置(c)，所述的剂量单位(b)被装入一独立的工具中，例如
一预装注射器。这样就节省了卫生保健人员的时间，操作起来也更 加舒适和安全，当卫生保健人员打开安瓿瓶或其它剂量单位时，它 还避免了卫生保健人员的意外受伤，特别地，它还能用于高效的药 物，例如免疫抑制剂、抗肿瘤剂、荷尔蒙等等。
因此，根据它的另一方面，本发明的主题是以亲脂性溶剂配制
胃肠外给药的药物试剂盒，其包括 (a)至少一容器，其中装有胃肠外输注的一流体； (b')至少一预装注射器，其包括至少一种通过胃肠外途径给予的
以亲脂性溶剂配制成的药物；
所述的容器(a)和预装注射器(b')都用可与亲脂性溶剂相容的 材料制成。
本发明的试剂盒最好还包括一次性的手套和信息页，以及给卫 生保健人员标示使用说明的标签。
例如，预装注射器(b，)最好由玻璃、聚乙烯或聚丙烯制成， 其最好带有一橡胶制成的塞子。最好是使用带安全针头的一次性注射器，且最好是能用一只手操作，这些在本领域中是公知的。
根据本发明的一有利方面，以亲脂性溶剂配制成的药物是高效 药物，其选自由他克莫司、环孢菌素、紫杉烷(如紫杉醇和多烯紫
杉醇)、烷化剂如卡莫司汀(carmustine)和白消安(busulfan)、替 尼珀苷(teniposide)和戊柔比星(valrubicin)组成的组。
根据另一实施例，容器(a)直接装设有连接器和静脉输注需 要的工具，如前所述，该组件用可与亲脂性溶剂相容的材料制成。
容器(a)中用于胃肠外输注的流体必须与亲脂性溶剂中的药 物相容。例如，如果药物在一特定的PH值不能耐受输注液或包含 特定的载体的输注液时，为避免活性成分任何可能的退化或改变， 将会选择合适的输注流体。
胃肠外输注的流体是-一静脉输注的溶液，通常是包括0. 9%的 氯化钠(盐)溶液或5%的葡萄糖注射液。
诸如卡莫斯汀和多烯紫杉醇的几种活性成分在输送到输注容 器前需要用合适的溶剂预稀释；所述的溶剂一般设在药物包内单独 的容器中，例如安瓿瓶、小瓶等。
本发明的试剂盒可适合于特殊的药物，因此其还包括它们需要 的溶剂和预稀释用的装置，所述合适的试剂盒仍然涵盖在本发明的 保护范围内。根据本发明一特别的实施例，预稀释用的溶剂最好装在玻璃小 瓶中，而不是在一安瓿瓶中，本发明的试剂盒可进一步包括 一装于小瓶的预稀释用的溶剂；以及 预稀释用的装置。
或者，所述预稀释用的溶剂和所述预稀释用的装置一并组装到 一预装注射器中。
根据一特别的实施例，预稀释用的溶剂最好是装在小瓶中，而 非在安瓿瓶中，本发明的试剂盒可进一步包括 一装于小瓶的预稀释用的溶剂；
--面带有尖状物而另一面带有鲁尔锁(luer lock)的连接器；以
及
一溶剂输送用的的无针头注射器。
根据本发明的另一实施例，所述的试剂盒包括两个容器(a)， --个装有如前所述的盐水，另一个装有如前所述的葡萄糖溶液。这 种变化可使卫生保健人员在使用时选择对治疗最有效的输注液。
因此，应该理解，本发明的试剂盒完全消除了使用装有多种药 物的且用与亲脂性溶剂不相容的材料制成容器进行胃肠外输注的 风险，因此把有毒剂给予接受输注的病人的风险减小到零。
另外，本发明也方便了卫生保健人员的操作， 一方面，它消除了使用与特定物不相容的材料的风险，另一方面，当使用包括容器 (a)和注射器(b')的试剂盒时，它消除了打开剂量单位尤其是
玻璃安瓿瓶时受伤的风险，当卫生保健人员有权给予病人高效的药
物时，卫生保健人员受细菌感染的风险也减小到零。
根据本发明，以亲脂性溶剂配制成的药物最好是他克莫司。 根据一特别优选的方面，本发明的主题是一静脉给予他克莫司
的试剂盒，其包括
a)至少一容器，其中装有一静脉输注的一流体； b")至少一预装注射器，其包括溶于亲脂性介质的他克莫司； 所述的容器(a')和预装注射器(b")都用可与亲脂性溶剂相容 的材料制成。
所述的容器(a')最好是玻璃瓶或除常见的PVC之外的塑料材 料制成的袋，如PE，其内装有前述的盐水或葡萄糖溶液。
预装注射器最好包括lml溶剂中溶解的5n]g无水他克莫司和 200mg氢化聚氧乙烯蓖麻油(HC0-60)和脱水酒精(如脱水酒精USP 80% v/v)混合液。
当PVC与药物之间存在直接的不相容性时，例如在有高亲脂性 活性成分或封装了脂质体或类似物的胶囊药物的情况时，或当诸如戊 烷脒(pentamidine)和他克莫司的活性成分经由用于注射和输注的医疗或手术装置的PVC吸收时，也可以使用本发明的试剂盒。
因此，根据本发明的另一方面，本发明的主题是一与PVC不相 容的药物的胃肠外给药、最好经静脉途径给药的试剂盒，所述试剂盒 包括
a)至少一容器，其中装有静脉输注的一流体；
b"')至少一剂量单位，其包括至少一个通过胃肠外途径给予的与PVC 不相容的药物；
c)至少一装置，以把剂量单位(b)药物输入所述的容器(a);
所述的容器(a)、剂量单位(b"')和装置(c)用除PVC之外的 材料制成。
如前所述，所述的至少一剂量单位(b"，)包括配制的与PVC不 相容的药物，所述的把药物输入容器(a)的装置(c)被组装到一个 单独的工具中，例如一预装注射器。
所述试剂盒最好是用于静脉输注。
所述与PVC不相容的药物的一个例子是高亲脂性药物；其它与 PVC不相容的药物的例子是戊烷脒(pentamidine)和他克莫司。
以下，将通过实施例和非现限定性的说明对本发明进行描述。
具体实施方式
实施例1静脉给予他克莫司(tacrolimus)的试剂盒
准备好一药物包形式的试剂盒，其包括 一静脉输注用的袋，它包括500ml 0.9%的氯化钠溶液、连接器和蝴 蝶针，它们全部都用PE制成；
-一预装注射器，其中装有lml溶有5mg无水他克莫司的溶液和200mg 溶于脱水酒精(USP80%v/v)的氢化聚氧乙烯蓖麻油(HCO-60)，该 注射器用可与亲脂性溶剂相容的材料制成； 药用一次性手套；
关于活性成分(他克莫司)的信息页。 实施例2
静脉给予他克莫司的试剂盒
准备好一药物包形式的试剂盒，其包括 一用于静脉输注的PE袋，其中装有300ml 0.9%的氯化钠溶液； --用于静脉输注的PE袋，其中装有300ml葡萄糖溶液(5%的葡萄糖)； 连接器和蝴蝶针，它们全部都用可与亲脂性相容的材料制成； 一预装注射器，其中装有lml溶有5mg无水他克莫司的溶液和200mg 溶于脱水酒精(USP 80% v/v)中的氢化聚氧乙烯蓖麻油(HC0-60)， 该注射器用可与亲脂性溶剂相容的材料制成； 药用一次性手套；关于活性成分(他克莫司)的信息页。
静脉给予环孢菌素的试剂盒 准备好一药物包形式的试剂盒，其包括
一装有400ml 0.9。/。的氯化钠静脉输注用的PE袋，连接器和蝴蝶针， 它们都用可与亲脂性溶剂相容的材料制成；
-一玻璃制成的预装注射器，其中装有5ml 250mg溶于94。/。 (w/w)的 乙醇和聚氧乙烯醚(聚氧乙烯蓖麻油)的环孢菌素溶液，所述的注射 器用可与亲脂性溶剂相容的材料制成； 药用一次性手套；
关于活性成分(环孢菌素)的信息页。 实施例4
静脉给予他克莫司的试剂盒
准备好一药物包形式的试剂盒，其包括 一静脉输注用的可折叠的容器，其中装有500ml 0.9%的氯化钠溶液， 该容器上设有一橡胶密封，它们都用可与亲脂性溶剂相容的材料制 成；
一容积为7ml的玻璃小瓶，其中装有lml溶有5mg无水他克莫司的溶 液和200mg溶于脱水酒精的氢化聚氧乙烯蓖麻油(HC0-60)，瓶上设有一橡胶密封；
一每一面都带有一尖状物的连接器，它们都用可与亲脂性溶剂相容的 材料制成；
药用-一次性手套；
关于活性成分(他克莫司)及其操作程序的信息页。 实施例5
静脉给予多烯紫杉醇的试剂盒
准备好一药物包形式的试剂盒，其包括 对于预稀释
一玻璃小瓶，其中装有6ml 13%注射用的乙醇的水溶液，作为预稀释 用的溶剂；
一溶剂输送用的无针头注射器；
一一面带有尖状物而另一面带有鲁尔锁(luer lock)的预稀释用的 连接器。
对于待给予的输注液的配制
一静脉输注用的可折叠的细颈瓶，其中装有500ml 0.9%的氯化钠溶 液，瓶上设一橡胶密封，它们全部都用可与亲脂性溶剂相容的材料制 成；
一容积为10ml的玻璃小瓶，其中装有在2ml的聚山梨醇酯80中溶解的80mg的多烯紫杉醇，瓶上设一橡胶密封；
一每一面都带有一尖状物的输送用的连接器，它们全部都用可与亲脂
性溶剂相容的材料制成；
药用一次性手套；
所述试剂盒还包括一关于活性成分(多烯紫杉醇)及其给药操作 程序的信息页。
权利要求
1.一种以亲脂性溶剂配制胃肠外给药的药物试剂盒，其包括a)至少一容器，其中装有胃肠外输注的流体；b)至少一剂量单位，其包括至少一种通过胃肠外途径给予的以亲脂性溶剂配制成的药物；c)至少一把剂量单位(b)药物输入所述的容器(a)的装置；所述的容器(a)、剂量单位(b)和装置(c)都用可与亲脂性溶剂相容的材料制成。
2. 如权利要求l所述的试剂盒，其特征在于所述的可与亲脂性溶剂相容的材料是除了常用的PVC以外的材料。
3. 如权利要求1所述的试剂盒，其特征在于所述的可与亲脂性溶剂相容的材料选自玻璃、聚乙烯、聚丙烯以及无任何可在亲脂性溶剂中释放邻苯二甲酸酯的PVC。
4. 如权利要求1-3中任一项所述的试剂盒，其特征在于所述的容 器(a)、剂量单位(b)和装置(c)用相同或不同的材料制成。
5. 如权利要求1-4中任一项所述的试剂盒，其特征在于所述的容 器(a)还包括可选的连接器、插管、流量调节器、过滤器和/或 加料器。
6. 如权利要求1-5中任一项所述的试剂盒，其特征在于所述的剂量单位(b)是一安瓿、 一小瓶或一瓶容量。
7. 如权利要求1-6中任一项所述的试剂盒，其特征在于所述的药 物的输送装置(C)是注射器。
8. 如权利要求1-7中任一项所述的试剂盒，其特征在于所述的试 剂盒包括两个容器。
9. 如权利要求卜8中任一项所述的试剂盒，其特征在于所述的胃肠外输注的流体选自盐和葡萄糖的溶液。
10. 如权利要求1-9中任一项所述的试剂盒，其特征在于所述的胃 肠外输注的流体用于静脉输注。
11. 如权利要求1-IO中任一项所述的试剂盒，其特征在于所述的 剂量单位(b)和装置(C)组装成一预装注射器。
12. 如权利要求ll所述的试剂盒，其特征在于所述的试剂盒包括: a)至少一容器，其中装有胃肠外输注的一流体；b')至少一预装注射器，其包括至少---种通过胃肠外途径给予的以亲脂性溶剂配制成的药物； 所述容器(a)和预装注射器(b')都用可与亲脂性溶剂相容的材料 制成。
13. 如权利要求1-12中任一项所述的试剂盒，其特征在于所述的药物是高效药物。
14. 如权利要求13所述的试剂盒，其特征在于所述的药物选自免疫抑制剂、抗肿瘤剂和荷尔蒙。
15. 如权利要求13所述的试剂盒，其特征在于所述的药物选自他克莫司、环孢菌素、紫杉垸、紫杉醇、多烯紫杉醇、烷化剂、 卡莫司汀、白消安、替尼珀苷、戊柔比星。
16. 如权利要求1-15中任一项所述的试剂盒，其特征在于所述的亲脂性溶剂选自植物油、聚山梨酯醇、聚乙二醇、苯甲醇、乙 醇以及它们的混合物。
17. 如权利要求1-16中任一项所述的试剂盒，其特征在于所述试 剂盒还包括一次性手套和信息页。
18. 如权利要求11-17中任一项所述的试剂盒，其特征在于所述试剂盒包括a)至少一容器，其中装有胃肠外输注的一流体； b')至少一预装注射器，其包括溶于亲脂性介质的他克莫司。
19. 如权利要求18所述的试剂盒，其特征在于所述试剂盒包括 a)至少一容器，其中装有胃肠外输注的流体，所述流体选自盐和葡萄糖溶液；b，)一预装注射器，其装有lml 5rag无水他克莫司的溶液和200mg 溶于脱水酒精(USP 80% v/v)的氢化聚氧乙烯蓖麻油(HC0-60)。
20. 如权利要求18或19所述的试剂盒，其特征在于所述的试剂盒包括两个容器(a')。
21. —种PVC不相容的药物的胃肠外给药的试剂盒，其特征在于所述试剂盒包括a)至少一容器，其中装有胃肠外输注的流体；b')至少一剂量单位，其包括至少一种通过胃肠外途径给予的与PVC不相容的药物； c)至少一装置，以把剂量单位(b)药物输入所述的容器(a);所述的容器(a)、剂量单位(b"')和装置(c)用除PVC之外的材料制成。
22. 如权利要求21所述的试剂盒，其特征在于所述的药物是一亲 脂性药物、戊垸脒或他克莫司。
23. 如权利要求1-5中任一项所述的试剂盒，其特征在于所述的容 器(a)是一设有合适的橡胶密封且可折叠的瓶或细颈瓶；所述 的剂量单位(b)是也设有合适的橡胶密封的小瓶；所述的装置(c)是一每一面都带有一尖状物的连接器。
24. 如权利要求23所述的试剂盒，其特征在于所述的剂量单位(b) 是容积为5ml-10ml的小瓶，内装有在lml亲脂性溶剂中溶解的5mg 无水他克莫司。
25. 如权利要求24所述的试剂盒，其特征在于所述的lml的亲脂性溶剂是由200mg氢化聚氧乙烯蓖麻油(HC0-60)和脱水酒精 (USP 80% v/v)制成。
26. 如权利要求l所述的试剂盒，对于给药的药物在输入输注容器(a)之前，所述的药物需要在合适的溶剂中进行预稀释，其特 征在于:所述试剂盒进一步包括 一装于小瓶的预稀释用的溶剂；以及 实施所述预稀释的装置。
27. 如权利要求26所述的试剂盒，对于给药的药物在输入输注容器(a)之前，所述的药物需要在合适的溶剂中进行预稀释，其特 征在于:所述试剂盒进一步包括 一装于小瓶的预稀释用的溶剂； 一一面带尖状物而另一面带鲁尔锁的连接器；以及 --溶剂输送用的无针头注射器。
28. 如权利要求26所述的试剂盒，其特征在于所述的装于小瓶的预 稀释用的溶剂以及所述的预稀释装置被组装在一预装注射器内。
全文摘要
本发明涉及胃肠外给药的药物试剂盒，尤其涉及那些从PVC中分离出有毒成分的溶剂中溶解的药物的输注试剂盒，所述的试剂盒也适合于输注高效的药物并且能确保给药的病人和卫生保健人员双方的给药安全。
文档编号A61K31/337GK101316614SQ200680044130
公开日2008年12月3日 申请日期2006年9月29日 优先权日2005年9月29日
发明者F·维拉尼, P·马格瑞 申请人:因法股份有限公司