一种祛风通络、强筋健骨的中药组合物及其制备方法

专利名称：：一种祛风通络、强筋健骨的中药组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种祛风通络、强筋健骨的中药组合物及其制备方法，尤其是该中药组合物在制备治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎以及骨质疏松的药物中的应用。
背景技术：
：我国关节疾病患者总数已超过1亿，据介绍，我国关节炎疾病患病率极高，多见于老年人，统计表明50岁以上人群中50%患有关节炎，65岁以上人群中患有此病的女性和男性更高达80%以上。类风湿关节炎在我国患病率为0.35%左右，但其易造成病人残疾，病程两年的骨破化率为50%，病情严重者甚至縮短寿命10-15年。尽管关节炎、类风湿关节炎并非不治之症，但关节炎居高不下的发病率应当引起广泛关注，以减少这一最常见的慢性疾病对群众健康造成的威胁。膝关节骨性关节炎在病理性太上的改变主要为局限性，进行关节软骨破坏及关节边缘的骨赘形成，而骨赘形成实际上是一修复的表现。骨性关节炎虽为X线诊断，不一定有症状，但医院就诊者均因疼痛肿胀或活动受限而就诊，经拍片后确诊，故临床骨关节炎病人均有症状，在医学上属骨痹范围。病人疼痛为无菌性炎症而引起，按症状分型有瘀血阻滞、阳虚寒凝及肾虚髓亏。临床上用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨性关节炎等疼痛疾病的西药主要有布洛芬和炎痛喜康以及芬必得，布洛芬的有效率为70.69%,炎痛喜康和芬必得的止疼痛率效果明显，但不能根治疾病。治疗上述病的中成药有风湿关节炎片、抗骨增生丸、风湿马钱片、活血健骨片等，风湿马钱片的用量过大和长期服用，毒性较大。活血健骨片只主治骨头坏死，治疗范围小。抗骨增生丸服药用量大，治疗效果缓慢，治疗范围小。风湿关节炎片主要治疗风湿性关节炎，治疗范围小。长期腰部姿势不良，或从事腰部持力及弯腰活动等工作，可引起腰背筋膜肌肉劳损，或筋膜松弛，或有瘀血，或有细微损伤，以致腰疼难愈；若汗出当风，露卧贪凉，或有细微损伤，以致腰痛难愈；若汗出当风，露卧贪凉，寒湿侵袭，痹阻督带，久而不散，肌筋转趋驰弱，而患者劳作如故，则驰弱肌筋易引起损伤，使劳损与寒湿并病。在治疗上宜行气活血，通络止痛。目前腰肌劳损在临床上多采用按摩，推拿治疗，市场上也出现了一些口服的中成药。如中国专利申请200610160772.7公开了一种祛风活络、强筋健骨的中药组合物及其制备方法，尤其是该中药组合物在制备治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎以及骨质疏松的药物中的应用。本发明是在研究传统中草药的基础上，经过多年的试验，理论与实践相结合，潜心研修总结得出的。本发明的药物以中医理论作指导，以温补肝肾，强筋健骨，生血活血，行气补气为主，利脾除湿，理气开胃为辅，从而达到筋骨强，身无痛，气血活风自灭，对于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎和骨质疏松具有显著疗效。中国专利申请00100618.5公开了一种强筋健骨关节炎胶囊。本发明采用制马钱子、地龙、制川山甲、威灵仙、防风、蜈蚣、胃舒平、红参、骨碎补、地蹩虫、乌梢蛇、制大风子、当归、透骨草、维生素Bl为主要原料，并采用通经活络、搜风、抗风湿、祛风散寒、消肿止痛、舒筋透骨的原理实现的，本发明成本低、原料易取，制作工艺简单。天南星具有镇静、镇痛、祛痰。临床上用于治疗神经麻痹、中风痰壅、半身不遂等。川乌、草乌具有祛风除湿、散寒镇痛之功效。临床主要用于风寒湿痹、关节筋骨疼痛、半身不遂、寒疝腹痛。马钱子药理作用表明具有镇痛作用、抑菌作用。临床主要用于神经麻痹、三叉神经痛、关节炎、重症肌无力等症状。续断、川牛膝具有补肝肾、强筋骨的作用。对风湿类疾病具有缓解疼痛之功效。半夏具有镇咳、祛痰作用。临床上用于治疗面部肌肉痉挛、颈部淋巴结炎。钩藤具有镇静、抗惊厥作用。临床用于偏头痛、惊痫抽搐、妊娠子痫、高血压等症。党参有提高机体适应性的作用。健脾益肺、补中益气，临床用于治疗神经性官能症。中国专利200410026331.9公开了一种强筋健骨胶囊，包括(重量份)制川乌635份、制草乌635份、石斛18份、川牛膝18份、党参19份、木瓜410份、钩藤18份、续断515份、陈皮16份、制马钱子19份、制天南星512份、制半夏515份、百草霜616份、礞石514份，按常规制剂方法制备的药剂。它经急性毒性试验和临床观察试验，小鼠灌胃给药每日最大给药量17.6g/kg。临床试验结果治疗骨关节炎的总有效率为90.00%、膝骨关节病的总有效率为86%、肩凝症的总有效率为88.7%、腰椎间盘突出症的总有效率为94.4%、中风后遗症的总有效率为86.1%、面部神经麻痹的治愈率为90.2%。经国家食品药品监督管理局批准生产后，可在临床上推广使用。该专利中将上述十四味中药材粉碎成细粉、过筛后再加常用的药用辅料制备成各种制剂。本发明人发现仅仅将上述十四味中药材粉碎成细粉，其制备的中药制剂的溶解释放、药物在体内的吸收和生物利用度不好。且制备过程中采用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合剂，但发现其中药材中陈皮质地疏松，用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合剂，其制成的颗粒成型性不好。有鉴于此，特提出本发明。
发明内容本发明的目的是提供一种祛风通络、强筋健骨的中药制剂，该中药制剂的生物利用度大大提高，人体对其吸收程度大幅提高，制剂成型性良好。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案一种祛风通络、强筋健骨的中药制剂，该中药制剂的配方中包括如下中药原材料制川乌90-95份制草乌90-95份制马钱子6-10份半夏25-35份制天南星13-18份陈皮10-20份川牛膝6-9份木瓜6-9份党参10-20份钩藤10-20份石斛6-9份续断15.1-16份金礞石4.5-4.9份百草霜4.5-4.9份;所述中药制剂通过如下工艺制备1)将上述中药原材料分别炮制得到中药饮片或粗颗粒；2)将上述步骤炮制的中药饮片或粗颗粒再分别粉碎得到中药细粉；3)将上述步骤粉碎得到的中药细粉经过超微粉碎得到超微中药粉；4)将所得到的超微中药粉混匀后再按照中药制剂的制备方法加入药学上可接受的辅料制成适宜给药的各种制剂剂型。如何将中药材中的药用成分充分和最大限度的提取出来，这是制备中药制剂的主要问题。药材微细化与固体药物的溶解释放、药物在体内的吸收和生物利用度之间有密切关系。因此微粉化是一项提高药材利用效果的关键技术。中国专利200410026331.9中将上述十四味中药材粉碎成细粉、过筛后再加常用的药用辅料制备成各种制剂。本发明人发现仅仅将上述十四味中药材粉碎成细粉，其制备的中药制剂的溶解释放、药物在体内的吸收和生物利用度不好。本发明中，对上述十四味中药原材料先炮制再粉碎然后再超微粉碎，一方面炮制能消除或降低药物的毒性、烈性或副作用，改变药物的性能，使之更能适合病情需要，便于制剂和贮藏，除去杂质和非药用部分，使药物纯净，才能用量准确，或利于服用，另一方面先粉碎再超微粉碎能使中药的颗粒变小、粒度降低、面积变大，简单说就是使中药的比表面积大幅提高，从而明显提高中药的生物利用度，使人体对中药的吸收率大幅提高；而且，超微粉碎能使中药细胞直接破壁，这样非常有利于人体对有效成分的直接吸收。采用本发明的方法可明显提高中药的生物利用度，使人体对中药的吸收率大幅提高，非常有利于人体对有效成分的直接吸收。上述制备方法中，步骤l)中所述粗颗粒的粒径小于0.85mm。上述制备方法中，步骤2)中所述中药细粉的粒径小于150pm。上述制备方法中，步骤3)中所述超微中药粉的粒径为5-10Hm。颗粒粒径的大小直接影响其混合是否均匀，本发明人对粒径的大小进行了严格控制，所得制剂的质量良好。本发明，中药细粉超微粉碎成超微中药粉的步骤，是将粉碎为粗颗粒的中药与经冷冻干燥后空气共同注入超微粉碎机粉碎为超微中药粉，冷冻干燥后的空气温度为3-8°C，含水量<1%，注入超微粉碎机时压力为L0-1.2MPa，超微粉碎机的工作压力为1.0-1.2MPa，内部工作温度为2-6。C。此外，本发明中对上述十四味中药材的配方进行了组配，发现当采用本发明的配方时，能达到更好的疗效。优选的，所述中药制剂的配方中包括:制川乌91-93份制草乌91-93份制马钱子7-9份半夏28-32份制天南星14-16份陈皮13-17份川牛膝7-8份木瓜7-8份党参13-17份钩藤13-17份石斛7陽8份续断15.2-15.8份金礞石4.6-4.8份百草霜4.6-4.8份。更优选的，所述中药制剂的配方中包括:制川乌92,3份制草乌92.3份制马钱子7.7份半夏30.8份制天南星15.4份陈皮15.4份川牛膝7.7份木瓜7.7份党参15.4份钩藤15.4份石斛7.7份续断15.4份金礞石4.7份百草霜4.7份。本发明中，所述的制剂剂型为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、丸剂、糖浆剂、合剂、茶剂、贴膏剂或膏药。本发明中，所述的药学上可接受的辅料为本领域技术人员所熟知的、为用于制备上述制剂的常用赋形剂或辅料。口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂或稀释剂、润滑剂或助流剂或抗粘着剂、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂等。粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮，优选的纤维素衍生物为微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素；填充剂，例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐、山梨醇或甘氨酸，优选无机钙盐为硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙；润滑剂，例如微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇；崩解剂，例如淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素，优选的淀粉衍生物为羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉；湿润剂，例如十二烷基硫酸钠、水或醇等；优选口服制剂的药学上可接受的载体为微晶纤维素、硬脂酸镁或乙醇等。本发明中，还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体按其制备要求加以混合，再按照本领域熟知的缓控释制剂的制备方法，如加入阻滞剂包衣或将活性成分微囊化后再制成微丸，如缓释微丸或控释微丸；所述的缓控释载体包括但不仅限于油脂性掺入剂、亲水胶体或包衣阻滞剂等，所述的油脂性掺入剂为单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、矿油、聚硅氧垸、二甲基硅氧烷；所述的亲水胶体为预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物，或PVP、阿拉伯胶、西黄耆胶或卡波普等；所述的包衣阻滞剂为乙基纤维素(EC)、羟丙甲基纤维素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、丙稀酸类树脂等。本发明中，当所述制剂剂型为片剂时，所用的辅料为糖浆、硬脂酸镁和滑石粉。中药中的全粉末片多用淀粉浆作粘合剂。淀粉浆的制法对其粘性有很大影响，淀粉浆的浓度、用量对制粒也有影响，同时在使用过程中，还应注意要趁热使用、充分搅拌等。因此，用淀粉浆作粘合剂在中药的全粉末片的制备过程中比较复杂。中国专利200410026331.9中采用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合剂，但发现其中药材中陈皮质地疏松，用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合剂，其制成的颗粒成型性不好。本发明中，选用糖浆作粘合剂，糖浆的粘性很强，其制成的颗粒成型性较好。所述片剂的制备方法包括如下步骤1)将上述中药原材料分别炮制得到中药饮片或粗颗粒；2)将上述步骤炮制的中药饮片或粗颗粒再分别粉碎得到中药细粉；3)将上述步骤粉碎得到的中药细粉经过超微粉碎得到超微中药粉；4)将步骤3)所得到的超微中药粉混匀后，加入糖浆制成颗粒，干燥后加入硬脂酸镁、滑石粉，混匀，压片即得。本发明中，上述制备方法还包括包糖衣或薄膜衣。上述制备方法中，步骤l)中所述粗颗粒的粒径小于0.85mm。上述制备方法中，步骤2)中所述中药细粉的粒径小于150pm。上述制备方法中，步骤3)中所述超微中药粉的粒径为5-10pm。上述制备方法中，步骤4)中将颗粒千燥至水分含量《6%，所述压片为在环境温度18-26°C，相对湿度45-65%的条件下压片。颗粒干燥程度是否合适，颗粒中的水分对片剂的形成及质量具有重要作用。适当的水分是增加脆碎粒子的塑性变形，减少弹性有利于压片，硬度亦较好。如维生素C片颗粒水分控制在1.5-2.0%之间则易压片，而水分减至1%以下时，出现裂片、松片现象，即使片剂成形，通过数片板分装时，30%左右的片子出现毛角、片面松散等现象。相反，水分超过30%时，又易产生粘冲现象。本发明人经过反复试验，发现本发明中将颗粒干燥至水分含量为《6%时，所制备的片剂的成形和质量良好。此外，环境条件对压片也可造成直接的影响，众所周知，当空气湿度过高时，吸湿性比较强的药物颗粒出现粘冲的现象极为明显。本发明人经过大量的试验发现，当在环境温度18-26°C，相对湿度45-65%的条件下压片时，本发明的中药片剂的成型性好，片面光洁，不出现粘冲现象。优选的，本发明所述的祛风通络、强筋健骨的中药片剂的制备方法为1)将上述中药原材料分别炮制得到中药饮片或粗颗粒，其中所述粗颗粒的粒径小于0.85mm;2)将上述步骤炮制的中药饮片或粗颗粒再分别粉碎得到中药细粉，其中所述中药细粉的粒径小于150pm;3)将上述步骤粉碎得到的中药细粉经过超微粉碎得到超微中药粉，其中所述超微中药粉的粒径为5-10^m;4)将所得到的超微中药粉混匀后，加入糖浆制成颗粒，再干燥至水分含量《6%，然后加入硬脂酸镁、滑石粉，混匀，在环境温度18-26°C，相对湿度45-65%的条件下压片即得。上述片剂的制备方法还包括将所制备的片剂包糖衣或薄膜衣。更优选的，本发明所述的祛风通络、强筋健骨的中药片剂的制备方法为1)将上述中药原材料分别炮制得到中药饮片或粗颗粒，其中所述粗颗粒的粒径小于0.85mm;2)将上述步骤炮制的中药饮片或粗颗粒再分别粉碎得到中药细粉，其中所述中药细粉的粒径小于150pm;3)将上述步骤粉碎得到的中药细粉经过超微粉碎得到超微中药粉，其中所述超微中药粉的粒径为5-10pm;4)将所得到的超微中药粉混匀后，加入糖浆制成颗粒，再干燥至水分含量《6%，然后加入硬脂酸镁、滑石粉，混匀，在环境温度18-26°C，相对湿度45-65%的条件下压片，最后包糖衣或薄膜衣，即得。本发明药物经过陕西中医学院药理生药实验中心进行了急性毒性试验和长期毒性试验，试验结果表明小鼠心、肝、脾、肺、肾、胃等主要脏器未见异常改变，无毒性反应。本发明较现有技术相比，具有如下优点(1)本发明对中药材进行了合理的组配，其疗效更好；(2)本发明中，对上述十四味中药原材料先炮制再粉碎然后再超微粉碎，一方面炮制能消除或降低药物的毒性、烈性或副作用，改变药物的性能，使之更能适合病情需要，便于制剂和贮藏，除去杂质和非药用部分，使药物纯净，才能用量准确，或利于服用，另一方面先粉碎再超微粉碎能使中药的颗粒变小、粒度降低、面积变大，简单说就是使中药的比表面积大幅提高，从而明显提高中药的生物利用度，使人体对中药的吸收率大幅提高；而且，超微粉碎能使中药细胞直接破壁，这样非常有利于人体对有效成分的直接吸收；(3)本发明的制备工艺中对颗粒干燥后的水分含量，压片时的环境条件进行了严格控制，从而本发明所制备的中药片剂的制剂成型性更好。具体实施例方式以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了更详细地描述本发明，而不是限制本发明。[实施例1]片剂的制备中药片剂的配方中包括如下中药原材料制川乌90g制草乌90g制马钱子6g半夏25g制天南星13g陈皮10g川牛膝6g木瓜6g党参10g钩藤10g石斛6g续断15.1g金礞石4.5g百草霜4.5g中药片剂通过如下工艺制备1)将上述中药原材料分别炮制得到中药饮片或粗颗粒；2)将上述步骤炮制的中药饮片或粗颗粒再分别粉碎得到中药细粉；3)将所得到的中药细粉混匀后，加入糖浆制成颗粒，干燥后加入硬脂酸镁、滑石粉，混匀，压片即得。片剂的制备中药片剂的配方中包括如下中药原材料制川乌93g制草乌93g制马钱子9g半夏32g制天南星16g陈皮17g川牛膝8g木瓜8g党参17g钩藤17g石斛8g续断15.8g金礞石4.8g百草霜4.8g中药片剂通过如下工艺制备1)将上述中药原材料分别炮制得到中药饮片或粗颗粒，其中所述粗颗粒的粒径为0.84mm;2)将上述步骤炮制的中药饮片或粗颗粒再分别粉碎得到中药细粉，其中所述中药细粉的粒径为148[im;3)将上述步骤粉碎得到的中药细粉经过超微粉碎得到超微中药粉，其中所述超微中药粉的粒径为10pm;4)将所得到的超微中药粉混匀后，加入糖浆制成颗粒，再干燥至水分含量6%，然后加入硬脂酸镁、滑石粉，混匀，在环境温度26°C，相对湿度45%的条件下压片即得。片剂的制备中药片剂的配方中包括如下中药原材料-制川乌91g制草乌91g制马钱子7g半夏28g制天南星14g陈皮13g川牛膝7g木瓜7g党参13g钩藤13g石斛7g续断15.2g金礞石4.6g百草霜4.6g中药片剂通过如下工艺制备1)将上述中药原材料分别炮制得到中药饮片或粗颗粒，其中所述粗颗粒的粒径为0.80mm;2)将上述步骤炮制的中药饮片或粗颗粒再分别粉碎得到中药细粉，其中所述中药细粉的粒径为130pm;3)将上述步骤粉碎得到的中药细粉经过超微粉碎得到超微中药粉，其中所述超微中药粉的粒径为5pm;4)将所得到的超微中药粉混匀后，加入糖浆制成颗粒，再干燥至水分含量5%，然后加入硬脂酸镁、滑石粉，混匀，在环境温度18'C，相对湿度65%的条件下压片，最后包糖衣或薄膜衣，即得。片剂的制备中药片剂的配方中包括如下中药原材料制川乌92.3g制草乌92.3g制马钱子7.7g半夏30.8g制天南星15.4g陈皮15.4g川牛膝7.7g木瓜7.7g党参15.4g钩藤15.4g石斛7.7g续断15.4g金礞石4.7g百草霜4.7g。中药片剂通过如下工艺制备1)将上述中药原材料分别炮制得到中药饮片或粗颗粒，其中所述粗颗粒的粒径小于0.80mm;2)将上述步骤炮制的中药饮片或粗颗粒再分别粉碎得到中药细粉，其中所述中药细粉的粒径小于75(mi;3)将上述步骤粉碎得到的中药细粉经过超微粉碎得到超微中药粉，其中所述超微中药粉的粒径为8pm;4)将所得到的超微中药粉混匀后，加入糖浆制成颗粒，再干燥至水分含量4%，然后加入硬脂酸镁、滑石粉，混匀，在环境温度22°C，相对湿度45%的条件下压片即得。片剂的制备配方同实施例4，制备工艺为将实施例4步骤2)中所得到的中药细粉混匀后，加入糖浆制成颗粒，再干燥至水分含量3%，然后加入硬脂酸镁、滑石粉，混匀，在环境温度22'C，相对湿度45%的条件下压片即得。胶囊的制备中药胶囊的配方同实施例4，制备工艺为将实施例4所述制备的颗粒干燥、混匀后装入胶囊中，即得。颗粒剂的制备中药颗粒剂的配方同实施例4，制备工艺为将实施例4所制备的颗粒干燥、混匀后分装入袋中，即得。颗粒剂的制备中药颗粒剂的配方同实施例4，其制备工艺为将实施例4的步骤1)中所得到的中药饮片或粗颗粒混匀后按照中药颗粒剂的制备方法将其制备成中药颗粒剂。散剂的制备中药散剂的配方及制备工艺同实施例6。[实施例10]丸剂的制备中药丸剂的配方同实施例4，其制备工艺为将实施例4的步骤3)中所得到的超微中药粉混匀后按照中药丸剂的制备方法将其制备成中药丸剂。糖浆剂的制备中药糖浆剂的配方同实施例4，其制备工艺为将实施例4的步骤3)中所得到的超微屮药粉混匀后按照中药糖浆剂的制备方法将其制备成中药糖浆剂。糖浆剂的制备中药糖浆剂的配方同实施例4，其制备工艺为将实施例4的步骤1)中所得到的中药饮片或粗颗粒混匀后按照中药糖浆剂的制备方法将其制备成中药糖浆剂。合剂的制备中药合剂的配方同实施例4，其制备工艺为将实施例4的步骤3)中所得到的超微中药粉混匀后按照中药合剂的制备方法将其制备成中药合剂。合剂的制备中药合剂的配方同实施例4，其制备工艺为将实施例4的步骤1)中所得到的中药饮片或粗颗粒混匀后按照中药合剂的制备方法将其制备成中药合剂。茶剂的制备中药茶剂的配方同实施例4，其制备工艺为将实施例4的步骤3)中所得到的超微中药粉混匀后按照中药茶剂的制备方法将其制备成中药茶剂。茶剂的制备中药茶剂的配方同实施例4，其制备工艺为将实施例4的步骤1)中所得到的中药饮片或粗颗粒混匀后按照中药茶剂的制备方法将其制备成中药茶剂。贴膏剂的制备中药贴膏剂的配方同实施例4，其制备工艺为将实施例4的步骤3)中所得到的超微中药粉混匀后按照中药贴膏剂的制备方法将其制备成中药贴膏剂。膏药的制备中药膏药的配方同实施例4，其制备工艺为将实施例4的步骤3)中所得到的超微中药粉混匀后按照中药膏药的制备方法将其制备成中药膏药。本发明产品片剂急性毒性LD5o的测定方法与结果先将本发明实施例4的片剂用蒸馏水制成30gM药液备用。取小鼠15只，每组5只，分三组；即高、中、低三个剂量组(0.4、0.2、0.1ml/10g)。禁食、不禁水14h后，ig给供试品l次/d，预测本发明产品片剂急性毒性LD50。结果显示高剂量组小鼠3d后无一死亡，测不出供试品LDso。故将本发明产品POLDso的测定改做最大给药量(MTD)测定。取小鼠30只，雌雄各半。禁食、不禁水14h后以预测选定的高剂量组0.4ml/10g逐只ig给供试品l次，连续观察7d。结果无一死亡。7d观察期间所见在ig给供试品后24h里30只小鼠自主性活动明显下降，摄食、摄水活动明显减少，静伏。24h后各小鼠自主性活动渐趋正常，排泄物、分泌物未见异常，体重增加亦无明显异常改变。观察期满后受试小鼠全部存活。观察期满后处死全部受试小鼠逐只肉眼尸检，可见各重要脏器心、肝、脾、肺、肾(双侧)、胃、肠、睾丸/卵巢等无明显异常病例相态改变。小结给小鼠ig本发明实施例4的片剂测得最大给药量(MTD)为12g/kg.d(相当原生药材12g/kg.d)。为成人(70kg)临床日用量的240倍。本发明产品片剂长期毒性试验供试品本发明实施例4的强筋健骨片物理性状棕褐色粉末规格12片X3/盒含量0.3g/片(含生药材0.3g/片)批号030101有效期至200501批准文号:国药准字Z20025061供试品提供单位陕西汉王药业有限公司受试动物SD品系8周龄大鼠，体质量129.5士13.59g，雌雄各半。由陕西省中医药研究院医学实验动物中心提供。动物质量合格证号陕医动证字第08-25号壹级检测试剂1、碱性磷酸酶ALP(1)10X10ml批号020902有效期030901北京中生生物工程高技术公司(京)卫药生证字第414号国药准字(1999)D-117号2、葡萄糖测定试剂盒(氧化酶法)批号021001有效期030930上海荣盛生物技术有限公司沪卫G-P5卫药证字第06号3、总蛋白TP1X500ml批号020801有效期0300801证号京T20010069批准文号(93)卫药准字D-53-5号北京中生生物工程高技术公司4、白蛋白AIB1X500ml批号020822有效期030822证号京T20010069批准文号(93)卫药准字D-53-5号北京中生生物工程高技术公司5、总胆固醇测定试剂盒1X100ml产品号00011制造批号200281003使用期限2003-8-10(96)卫药准字D-01-2号温州东瓯生物工程有限公司6、谷草转氨酶(AST/GDT)1X500ml2X50ml批号020801证号京T20010069有效期030801北京中生生物工程高技术公司7、尿素氮测定试剂盒BUN二乙酰一肟法批号20021001证号京T20010069有效期031001北京中生生物高技术公司8、谷丙转氨酶(ALT/GPT)耐氏法1X300ml批号20020901沪卫G-P5卫药证字第06号上海荣盛生物技术有限公司9、总胆红素测定试剂盒批号020801有效期030801沪卫G-P5卫药证字第06号上海荣盛生物技术有限公司10、肌酐2X100ml批号020901有效期030901(京)卫药生证字第414号北京中生生物工程高技术公司批准文号国药准字(1999)D-58号11、血红蛋白标准液(100g/l)批号021105(川)卫药生证字第168号四川迈克科技有限公司空白对照药物0.9%氯化钠注射液物理性状无色透明液体规格500ml/瓶批号03031504生产日期030314有效期半年陕西中医学院附属医院制剂管理中心检测仪器1、SD811生化分析仪上海迅达医疗仪器公司2、GB-204梅特勒电子天平瑞士3、XDH-3型心电图机上海医用电子仪器厂词养条件实验室温22-28。C相对湿度75%-45%将80只大鼠随机分四组，每组20只，雌雄分盒。实验室自然光源喂养。每日定时供给清洗自来水、全价固体颗粒饲养。每周2次定时清扫鼠舍、清洗鼠盒，并用5%煤酚皂液喷洒鼠舍、浸泡鼠盒5min。每天早、晚观察，并通风换气，以防试验期间大鼠传染病发生。试验时间30d(给药期)2003年5月8日-6月6日14d(停药恢复期)2003年6月7日-6月20日方法与结果80只大鼠适应性喂养观察7d后，正式每日ig供试品药液30d。将80只大鼠随机分四组，每组20只，雌雄各半。即空白对照组(生理盐水2ml/100g.d)，本发明实施例4的强筋健骨片高、中、低剂量组(19.44g、9.72g、4.86g/kg.d;为治疗量的60倍、30倍、15倍量)。每天ig给药，连续30d。每周逐组逐只称体重一次。并观察摄食、摄水、自发性活动、精神状态及行为、皮毛外观、分泌物、排泄物等情况。30d后各组大鼠1/2先做ECG检测，尔后断头处死。采血检测血常规、血小板计数、凝血时间、血液生化项目、检测肝、肾功能及系统解剖观察对心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、十二指肠、空肠、结肠、小肠、膀胱、前列腺、睾丸/卵巢、子宫、肾上腺、胸腺、垂体、甲状腺等重要脏器的毒性反应，并称湿重，求脏器系数，做组织病理切片镜检。其余l/2各组大鼠在停药14d后亦按上述各项检测项目和方法检测，观察检测停药后的延迟性毒性反应及供试品蓄积性中毒的靶器官。结果如下一、对一般生理性活动及体重增长的影响30dig强筋健骨片药液期间，各组大鼠每日摄食、摄水正常，色毛光亮、活动敏捷、排泄物、分泌物未见异常，亦无鼠病发生及毒性反应的症状出现。体重逐曰增加。高、中、低剂量供试品体重增长与空白对照组比较，经t检验。结果见表l。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>二、血常规、血小板计数、凝血时间检测试验末，断头处死大鼠，立即采血做血常规、血小板计数，凝血时间检测。经t检验。结果见表2。表2对血常规的影响(X±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>与空白对照组比较P〉0.05结果表明30dig给药后对大鼠血常规各项指标、血小板计数、凝血时间与空白对照组比较无明显异常影响。14d恢复期凝血时间与空白组比较亦无显著异常差异。三、血液生化指标检测1、血浆尿素氮、肌酐含量的测定依二乙酰-肟显色法、苦味酸显色法分别测各组大鼠血浆尿素氮、肌酐含量。经t检验。结果见表4。表4对血浆尿素氮、肌酐含量的影响(X±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>2、血清谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(T-BIL)、总蛋白(TP)、白蛋白(AIB)的测定。依金氏法测定血清AST、ALT;依苯甲酸钠-咖啡因法测定血清T-BIL;依双縮脲法测定血清TP;依溴甲酚绿显色法测定血清AIB。经t检验。结果见表5。表5对血液生化指标的影响(X±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>与空白对照组比较P〉0.05结果表明，30dig给药后对大鼠血浆BUN、Crea含量对大鼠血清AST、ALT、T-BIL、AIB、TP含量与空白对照组比较无显著异常差异(P>0.05)。3、碱性磷酸酶(ALP)、总胆固醇(T-CHO)、血糖(GLU)的测定依磷酸苯二钠法测定ALP;依硫酸铁显色法测定T-CHO;依氧化酶法测定GLU。经t检验。结果见表6。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>空白对照组比较P〉0.05结果表明，30dig给药后对大鼠ALP、T-CHO、GLU与空白对照组比较无显著性异常影响。四、对大鼠脏体比的影响实验末，处死大鼠，系统解剖观察心、肝、脾、肾、脑、胃、十二指肠、空肠、结肠、小肠、膀胱、前列腺、肾上腺、垂体、胸腺、甲状腺、睾丸/卵巢、子宫等重要脏器，肉眼观察，可见各脏器组织形态及颜色与空白对照组比较无显著异常改变。滤纸吸去血液、体液。将各重要脏器称重和求脏器系数。经t检验。结果见表7。表7对大鼠脏体比的影响(x土s'g或mg。/0)<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>空白对照组比较PX).05结果表明，30dig给药及停药14d恢复期对大鼠脏器系数与空白对照组比较无显著异常差异(P<0.05)。五、各重要脏器病理切片镜检肉眼观察毕各中药脏器后，将脏器用10%甲醛固定，99%乙醇脱水，石蜡包埋切片，H.E染色，再经脱水、加盖玻片，树胶封固后，光学显微镜对各脏器切片逐张镜检。结果表明，30dig给供试品后及停药14d恢复期后高、中、低剂量组与空白对照组比较所见该供试品对大鼠心、肝、脾、肾、脑、胃、十二指肠、空肠、结肠、小肠、膀胱、前列腺、肾上腺、垂体、胸腺、甲状腺、睾丸/卵巢、子宫等各重要器官组织细胞排列及形态结构无明显异常病理性改变。本发明其它实施例的制剂与本试验例具有基本相似的结果。权利要求1、一种祛风通络、强筋健骨的中药制剂，其特征在于，所述制剂的配方中包括如下中药原材料制川乌90-95份制草乌90-95份制马钱子6-10份半夏25-35份制天南星13-18份陈皮10-20份川牛膝6-9份木瓜6-9份党参10-20份钩藤10-20份石斛6-9份续断15.1-16份金礞石4.5-4.9份百草霜4.5-4.9份；所述中药制剂通过如下工艺制备1)将上述中药原材料分别炮制得到中药饮片或粗颗粒；2)将上述步骤炮制的中药饮片或粗颗粒再分别粉碎得到中药细粉；3)将上述步骤粉碎得到的中药细粉经过超微粉碎得到超微中药粉；4)将所得到的超微中药粉混匀后再按照中药制剂的制备方法加入药学上可接受的辅料制成适宜给药的各种制剂剂型。2、根据权利要求1所述的祛风通络、强筋健骨的中药制剂，其特征在于步骤l)中所述粗颗粒的粒径小于0.85mm。3、根据权利要求2所述的祛风通络、强筋健骨的中药制剂，其特征在于步骤2)中所述中药细粉的粒径小于150nm。4、根据权利要求3所述的祛风通络、强筋健骨的中药制剂，其特征在于步骤3)中所述超微中药粉的粒径为5-10pm。5、根据权利要求l-4任意一项所述的祛风通络、强筋健骨的中药制剂，其特征在于:所述制剂的配方中包括制川乌91-93份制草乌91-93份制马钱子7-9份半夏28-32份制天南星14-16份陈皮13-17份川牛膝7-8份木瓜7-8份党参13-17份钩藤13-17份石斛7-8份续断15.2-15.8份金礞石4.6-4.8份百草霜4.6-4.8份；优选的，所述制剂的配方中包括制川乌92.3份制草乌92.3份制马钱子7.7份半夏30.8份制天南星15.4份陈皮15.4份川牛膝7.7份木瓜7.7份党参15.4份钩藤15.4份石斛7.7份续断15.4份金礞石4.7份百草霜4.7份。6、根据权利要求5所述的祛风通络、强筋健骨的中药制剂，其特征在于，所述的制剂剂型为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、丸剂、糖浆剂、合剂、茶剂、贴膏剂或膏药。7、根据权利要求6所述的祛风通络、强筋健骨的中药制剂，其特征在于，所述片剂的制备方法包括如下步骤1)将上述中药原材料分别炮制得到中药饮片或粗颗粒；2)将上述步骤炮制的中药饮片或粗颗粒再分别粉碎得到中药细粉；3)将上述步骤粉碎得到的中药细粉经过超微粉碎得到超微中药粉；4)将步骤3)所得到的超微中药粉混匀后，加入糖浆制成颗粒，干燥后加入硬脂酸镁、滑石粉，混匀，压片即得。8、根据权利要求7所述的祛风通络、强筋健骨的中药制剂，其特征在于，所述片剂的制备方法还包括包糖衣或薄膜衣。9、根据权利要求8所述的祛风通络、强筋健骨的中药制剂，其特征在于步骤1)中所述粗颗粒的粒径小于0.85mm;步骤2)中所述中药细粉的粒径小于150pm;步骤3)中所述超微中药粉的粒径为5-l(^m。10、根据权利要求9所述的祛风通络、强筋健骨的中药制剂，其特征在于，步骤4)中将颗粒干燥至水分含量《6%，所述压片为在环境温度18-26°C，相对湿度45-65%的条件下压片。全文摘要本发明涉及一种祛风通络、强筋健骨的中药制剂，该制剂配方包括如下中药原材料制川乌90-95份，制草乌90-95份，制马钱子6-10份，半夏25-35份，制天南星13-18份，陈皮10-20份，川牛膝6-9份，木瓜6-9份，党参10-20份，钩藤10-20份，石斛6-9份，续断15.1-16份，金礞石4.5-4.9份，百草霜4.5-4.9份；通过如下工艺制备先将上述原材料分别炮制得到中药饮片或粗颗粒，再粉碎然后超微粉碎，混匀后再按照中药制剂的制备方法加入药学上可接受的辅料制成适宜给药的各种剂型。本发明对中药材合理组配，并采用超微粉碎技术将其粉碎，提高了制剂的生物利用度，人体对其吸收率大幅提高。文档编号A61K33/12GK101347582SQ20081009413公开日2009年1月21日申请日期2008年5月5日优先权日2008年5月5日发明者侯建文,平刘,杜浩宇,娟王,王政军,田惠玲,白彦明,许惠芳,斌赵,郭晓林申请人:陕西汉王药业有限公司