专利名称：：一种治疗佝偻病的药物滴丸的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物滴丸，特别是涉及一种治疗佝偻病的药物滴丸。
背景技术：
：佝偻病是婴儿时期常见的一种全身性疾病，主要是由于维生素D缺乏，导致钙磷代谢障碍和骨样组织钙化障碍，严重者可引起骨骼畸形，家长应及早采取措施，预防佝偻病的发生。以6个月至2岁患者最多，一般症状早期出现睡眠不安、夜惊、好哭、烦躁、病情进展后可见全身肌肉松弛、肝脾大、腹部突出、多汗、贫血、发育迟缓等。头部颅骨软化，多见于6个月以内的小儿，在顶骨或枕骨中心用手指按压，有乒乓球样弹性感觉。方颅，前囟门特大，闭合延迟(可延至2岁以上)。出牙晚，IO个月以上还不生乳牙，且牙质不坚。胸部肋骨与肋软骨交界处膨大，称为"肋骨串珠"。胸骨前突，胸腔前后径增大，称为"鸡胸"。胸廓沿膈肌附着处内陷成沟，称为郝氏沟。脊柱多向后凸，偶为侧弯。四肢腕部尺、桡骨骺端膨出，成钝圆形隆起，称佝偻病性手镯。下肢弯曲，形成X形腿、0形腿、军刀腿等。
发明内容本发明目的在于提供一种治疗佝偻病的药物滴丸。本发明另一目的在于提供该药物滴丸的制备方法和新用途。本发明滴丸是以如下重量份的原料制成组合物中间体聚乙二醇=1:25。所述滴丸原料的优选重量份为组合物中间体聚乙二醇=1:2.5、1:3.2或1:4.5。所述聚乙二醇可以是聚乙二醇200020000J包括聚乙二醇2000、聚乙二醇柳0、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000或聚乙二醇2。。。0等，优选聚乙二醇40,本发明药物滴丸的药物组合物中间体的原料药组成为红曲l-5重量份龙骨3-8重量份茯苓1-5重量份本发明药物滴丸的药物组合物中间体的原料药组成优选为红曲3重量份龙骨5重量份茯苓3重量份本发明药物滴丸的药物组合物中间体的原料药组成优选为红曲2重量份龙骨4重量份茯苓2重量份本发明药物滴丸的药物组合物中间体的原料药组成优选为红曲4重量份龙骨7重量份茯苓4重量份所述组合物中间体可按常规方法分别制备各原料药的提取物干膏进行混合而制得；也可按常规方法将各原料药共同提取制备成原料药的提取物干膏而制得；所述常规方法包括但不限于水提取方法，水提醇沉法，水提醇沉过大孔吸附柱法，超临界萃取法等。所述水提取法包括但不限于如下方法取本发明原料药中任一药材，水煎煮1一2次，分别加4一8倍量水，每次煎煮l一2小时，合并水煎液，浓縮干燥，得该药材水提取物。或者取本发明原料药中任一药材，水煎煮1一2次，分别加4一8倍量7jC，煎煮1一2小时，合并水煎液，浓缩至相对密度为l一l.l，离心，上清液过大孔树脂柱，水洗，弃水洗液，30—80%乙醇洗脱，回收乙醇，浓縮干燥，得该药材水提取物。所述水提醇沉法包括但不限于如下方法取本发明原料药中任一药材，水煎煮2—3次，分别加4一8倍量水，煎煮1一2小时，合并水煎液，浓縮至相对密度为l一l.l，离心，上清液加入4—8倍重量30_80%乙醇沉淀24小时，回收乙醇，浓縮干燥，得该药材水提醇沉提取物。所述水提醇沉过大孔吸附柱法包括但不限于如下方法取本发明原料药中任一药材，水煎煮2—3次，分别加4一8倍量水，煎煮1—2小时，合并水煎液，浓縮至相对密度为l一l.1，离心，上清液加入4一8倍重量30—80%乙醇沉淀24小时，回收乙醇，浓縮至相对密度为1一l.1，离心，上清液过大孔树脂柱，30—80%乙醇洗脱，回收乙醇，浓縮干燥，得该药材水提醇沉过大孔吸附柱提取物。所述超零界萃取法包括但不限于如下方法取本发明原料药中任一药材，超临界C02萃取，加10—40%本发明原料药中任一药材量75_95%乙醇作夹带剂，萃取压力20—40Mpa、温度30—60°c，得该药材超临界萃取物。或者取本发明原料药中任一药材，超临界萃取后，将药粉取出，水煎煮1一2次，分别加6—8倍量水，煎煮0.5-l小时，合并水煎液，浓縮，加75-95%乙醇使含醇量达60_80%，静置12_24小时，过滤，滤液浓縮干燥，得该药材超临界C02萃取水提醇沉提取物。本发明药物滴丸的制备方法为将聚乙二醇加热熔化后，加入组合物中间体，混合均匀，75士2-C保温；用滴丸机滴入冷却剂中，其中冷却剂的温度为20±2°C，成型后将滴丸取出，除去表面的冷却剂，包装即得。所述冷却剂可选自于二甲基硅油、液体石蜡或植物油中的任意一种。本发明药物滴丸治疗佝偻病效果显著且无副作用。本发明利用固体分散技术原理制备滴丸，经反复多次成型摸索性试验证实，用聚乙二醇尤其是聚乙二醇4。。。(PEG4。。。)为基质，滴制效果最好。PEG4。。。以恰当比例与药物混合后，最易熔融或混溶形成均匀的分散体系，也最易滴制成型并可提高药物的溶解度和溶解速度。经对组合物中间体与基质聚乙二醇比例(A)、药液温度(B)、冷凝剂温度(C)3因素进行考察，每个因素取3个水平，按"(3)4正交试验表设计实验方案。最佳工艺条件为组合物中间体PEG4。oo^:3.2，药液温度应为75士2。C;冷却剂温度为20±2°C。试验研究表明，本发明滴丸与现有技术相比具有生物利用度高，快速释药，快速显效，药物含量高，计量准确、服用方便，价格低廉且在生产中无污染等特点。下面实验和实施例用于进一步说明但不限于本发明。实验例l本发明药物滴丸经临床治疗50例佝偻病患者，其中男婴30例，女婴20例；年龄最大3岁，最小1个月。总有效率达96%以上，佝偻病病例诊断标准及疗效标准按卫生部标准确认，其中38例显效，10例有效，2例无效。(见下表)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>实验例2沸腾干燥条件研究组合物中间体按物料温度为4060°C、6080°C、80100°C，喷液速度2025升/小时、2535升/小时、3540升/小时进行筛选，结果物料温度为406(TC时，物料温度过低，粉粒不易干燥，易结块。喷液速度为2025升/小时，喷液速度低，流量小，影响效率。喷液速度为3540升/小时，喷液速度快，粉粒不易干燥完全，易结块。物料温度为80100'C时，物料温度过高，可能会引起组合物中间体中有效成分的分解。故选择物料温度为608(TC、喷液速度2535升/小时的条件作为沸腾干燥条件进行沸腾干燥。实验例3本发明滴丸辅料筛选实验对筛选结果，以硬度、圆整度、溶散时限、收率、7日稳定性为指标进行评价，同时对试验滴丸辅料进行筛选。结果见下表。表1滴丸研制中基质与冷却剂筛选结果表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>结果显示，分别单独使用PEG柳。、PEG画、PEG誦。及S—40做基质时，组合物中间体辅料=1:2.5、1:3.2还是1:4.5，成型效果最好的是单独用PEG,做基质，药物和基质配比在1:3.2时，积分最高(24)。实验例4最佳工艺条件筛选实验用正交试验法分别对本发明滴丸研制中的药物与基质的比(A)、药液温度(B)、冷却剂温度(C)等三种因素进行考察，每因素取三个水平；以硬度、圆整度、溶散时限、收率作为本品基本性能的评价指标，设定评分标准进行测评，并做统计学分析，找出最佳工艺条件。正交试验所设A、B、C三种因素对本发明小滴丸成型质量均有一定影响。其中A因素极差最大(5.667)，证明A因素是影响试验的最主要因素；其次是B因素(极差为1.667);再次是C因素(极差为2.500);即A〉B〉C。在A因素中A"即&3)值最大(18.667)，证明A3为最佳药辅配比；在B因素中B2(即BK2)值最大(16.667)，证明B2为最适药液温度；在C因素中G和C3(即Ck和CK3)值较大(16.000)，证明C2或C3为最适冷凝剂温度。A因素确为影响试验的最主要因素，且具显著性差异P<0.05=，B因素对试验也有很明显影响，C因素对试验结果也有一定影响。结果表明，原料配比和工艺研究的最佳条件均为A3B2C3。即滴丸原料为组合物中间体:PEG4。。。4:3.2，药液温度应为75±2°C;冷却剂温度为20±2°C。下述实施例均能实现上述实验例的效果。具体实施方式实施例1:红曲3kg龙骨5kg茯苳3kg上述药物按照常规工艺分别制成水提取物干膏，混合，得组合物中间体；按照重量比为组合物中间体PEG4。Q。=1:3.2的比例加入PEG柳。，，滴丸的制备方法为将聚乙二醇加热熔化后,加入组合物中间体，混合均匀，75士2。C保温；用滴丸机滴入冷却剂中，其中冷却剂的温度为20士2。C，成型后将滴丸取出，除去表面的冷却剂,包装即得。实施例2:红曲2kg龙骨4kg茯苳2kg上述药物按照常规工艺分别制成醇提取物干膏，混合，得组合物中间体；按照重量比为组合物中间体PEG4。。。=1:4.5的比例加入PEG4。。。,，滴丸的制备方法为将聚乙二醇加热熔化后，加入组合物中间体，混合均匀，75土2'C保温；用滴丸机滴入冷却剂中，其中冷却剂的温度为20士2t:，成型后将滴丸取出，除去表面的冷却剂，包装即得。实施例3:红曲4kg龙骨7kg茯苓4kg上述药物按照常规工艺共同提取制成水提醇沉过大孔树脂吸附柱提取物干膏，混合，得组合物中间体；按照重量比为组合物中间体PEG4。Q。=1:2.5的比例加入PEG4。。。，，滴丸的制备方法为将聚乙二醇加热熔化后，加入组合物中间体，混合均匀，75士2t:保温；用滴丸机滴入冷却剂中，其中冷却剂的温度为20士2'C，成型后将滴丸取出，除去表面的冷却剂，包装即得。实施例4:红曲2kg龙骨7kg茯苳4kg上述药物按照常规工艺共同提取制成水提醇沉过大孔树脂吸附柱提取物干膏，混合，得组合物中间体；按照重量比为组合物中间体PEG4。Q。=1:3.2的比例加入PEG4。。。.，滴丸的制备方法为将聚乙二醇加热熔化后，加入组合物中间体，混合均匀，75士2-C保温；用滴丸机滴入冷却剂中，其中冷却剂的温度为20土2。C，成型后将滴丸取出，除去表面的冷却剂，包装即得。实施例5:红曲4kg龙骨8kg茯苓2kg上述药物按照常规工艺共同提取制成超临界提取物干膏，混合，得组合物中间体；按照重量比为组合物中间体PEG6。。。=1:3.2的比例加入PEG画.，滴丸的制备方法为将聚乙二醇加热熔化后,加入组合物中间体，混合均匀，75土2。C保温；用滴丸机滴入冷却剂中，其中冷却剂的温度为20士2-C，成型后将滴丸取出，除去表面的冷却剂，包装即得。权利要求1、一种治疗佝偻病的药物滴丸，其特征在于该滴丸是由如下重量份的原料制成组合物中间体∶聚乙二醇＝1∶2～5；制成组合物中间体的原料药组成为红曲1-5重量份龙骨3-8重量份茯苓1-5重量份。2、如权利要求1所述的一种药物滴丸，其特征在于该滴丸是由如下重量份的原料制成..组合物中间体聚乙二醇=1:2.5。3、如权利要求1所述的一种药物滴丸，其特征在于该滴丸是由如下重量份的原料制成组合物中间体聚乙二醇=1:3.2。4、如权利要求1所述的一种药物滴丸，其特征在于该滴丸是由如下重量份的原料制成组合物中间体聚乙二醇=1:4.5。5、如权利要求1一4之一所述的药物滴丸，其特征在于所述聚乙二醇是聚乙二醇200020000>包括聚乙二醇2咖、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000或聚乙二醇2。。。。。6、如权利要求1一4之一所述的药物滴丸，其特征在于制成该药物滴丸的药物组合物中间体的原料药组成为红曲3重量份龙骨5重量份茯苓3重量份。7、如权利要求1一4之一所述的药物滴丸，其特征在于制成该药物滴丸的药物组合物中间体的原料药组成为红曲2重量份龙骨4重量份茯苓2重量份。8、如权利要求1一4之一所述的药物滴丸，其特征在于制成该药物滴丸的药物组合物中间体的原料药组成为红曲4重量份龙骨7重量份茯苓4重量份。9、如权利要求1—4之一所述的药物滴丸，其特征在于所述组合物中间体可按常规方法分别制备各原料药的提取物干膏进行混合而制得。10、如权利要求1一4之一所述的药物滴丸，其特征在于所述组合物中间体可按常规方法将各原料药共同提取制备成原料药的提取物干膏而制得。11、如权利要求l一4之一所述的一种治疗佝偻病的药物滴丸的制备方法，其特征在于该方法为将聚乙二醇加热熔化后，加入组合物中间体，混合均匀，75士2。C保温；用滴丸机滴入冷却剂中，其中冷却剂的温度为20±2°C，成型后将滴丸取出，除去表面的冷却剂，包装即得；所述冷却剂可选自于二甲基硅油、液体石蜡或植物油中的任意一种。12、如权利要求1-4之一所述的药物滴丸在制备治疗佝偻病的药物中的应用。全文摘要本发明公开一种治疗佝偻病的药物滴丸。该滴丸是由红曲、龙骨、茯苓和聚乙二醇组成。本发明滴丸与现有技术相比具有生物利用度高，快速释药，快速显效，药物含量高，计量准确、服用方便，价格低廉且在生产中无污染等特点。文档编号A61K9/20GK101579367SQ20081010679公开日2009年11月18日申请日期2008年5月15日优先权日2008年5月15日发明者段震文,郭树仁申请人:北京北大维信生物科技有限公司