专利名称：：单硝酸异山梨酯口腔崩解片生产方法
技术领域：
：本发明涉及粉末直接压片法生产单硝酸异山梨酯口腔崩解片的处方、工艺和一种新型压片机用粉末饲料器。
背景技术：
：冠心病心绞痛是心血管系统的一种常见病和多发病，它是一种由心肌暂时缺血缺氧所引起的，以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征。心绞痛常发生于劳力、情绪激动或其它因素使心肌耗氧量增加时，疼痛常可放射至左肩、颈咽或下颌部，休息或含硝酸甘油几分钟内缓解。心绞痛发作时心电图常可见暂时性ST段改变或伴有T波变化，冠脉造影可见冠状动脉管腔狭窄。冠心病心绞痛严重危害人类的生命健康。冠心病心绞痛药物治疗的目的为终止和预防心绞痛发作。药物治疗的途径有两个，第一个途径是增加心肌血流量。包括扩张冠状动脉，促进侧支循环，减慢心率而延长舒张时间使冠状动脉灌注时间增加。第二个途径是减低心肌耗氧量。包括减低心肌收縮力，降低心率，降低收缩的前后负荷。冠状动脉固定狭窄和心肌耗氧量增加为主要原因引发的心绞痛，治疗以减少心肌耗氧量为主；冠状动脉痉挛基础上发生的心绞痛，治疗则以增加冠脉血流量为主。硝酸酯类血管扩张药虽有百年的使用历史，但其疗效确切，至今仍为临床中的一线药品。随着药物制剂学的拓展、新释药技术的运用，硝酸甘油、戊四硝酸应用已渐少，单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯市场不断攀升。单硝酸异山梨酯是在研究硝酸异山梨酯在体内代谢过程中发现的新品种，是硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢产物，主要药理作用是松弛血管平滑肌。与硝酸异山梨酯相比较，单硝酸异山梨酯不但具有吸收迅速、完全、.无首过效应、生物利用度高、作用持续时间长、临床疗效高等特点，还具有个体差小，毒性低等突出优点。它具有较硝酸异山梨酯更强的扩张冠状动脉、降低心肌耗氧量、血管浓度高、维持时间长、可防止和减少患者产生耐药性、发挥较好抗心绞痛作用。单硝酸异山梨酯口服吸收利用度较好，而且注射剂在临床中有着重要的作用，从而决定了在医院用药的地位，是目前防治心绞痛最好的药物之一，也是心绞痛、心肌梗塞的新一代血管扩张治疗药物，在心脏专科用药中占有重要地位。目前单硝酸异山梨酯在国内剂型较多，有输液、注射剂、粉针剂、片剂、胶囊剂、缓释片剂、缓释胶囊、分散片剂、软胶囊剂、缓释微丸胶囊剂和喷雾剂等。虽然单硝酸异山梨酯剂型较多，而且分散片、软胶囊、喷雾剂等新释药技术也在快速发展，但是在巿场中所占的比例不大，主要是在依从性方面还不能充分满足冠心病心绞痛病人用药所致。单硝酸异山梨酯最低有效浓度为100Pg静滴注射剂需要11.5h才能达到有效血药浓度，而口服片剂仅需510min就能达到有效血药浓度且有效血药浓度维持时间与静脉滴注相仿。由此可见，单硝酸异山梨酯口服制剂起效快，给药方便，故较静脉滴注制剂更有临床应用价值。单硝酸异山梨酯注射剂显然不适合冠心病的长期治疗、心绞痛的预防，其临床应用受到限制。单硝酸异山梨酯片、胶囊、软胶囊等口服制剂由于崩解释放较慢而影响疗效的发挥。单硝酸异山梨酯分散片虽然比普通片剂和胶囊剂崩解溶出快，但需要用温开水分散后服用，依从性稍逊。喷雾剂由开生产成本较高，贮藏、运输、携带不方便，较难准确控制给药剂量等缺点，而难以在巿场中占据较大份额。片剂口腔崩解技术始于二十世纪90年代，口腔崩解片(orallydisintegratingtablets)简称为口崩片，是能在少量水的情况下，能迅速崩解成细颗粒的新型片剂剂型。其主要特点是不需用水送服或仅用少量水送服，也不需咀嚼，药物置舌上，遇唾液即可迅速崩解，随吞咽入胃而起效。与普通口服固体制剂相比，口腔崩解片不但保持片剂的优点，而且还具有在口腔中崩解迅速，药物的溶出速率和溶出度显著提高，体内释放快、吸收迅速，服用方便，不需用水送服的特点，特别适用于吞咽困难、卧床和老、幼病人用药，尤其适用于冠心病、心绞痛患者的预防和治疗，改善病人的顺应性，也适合部分不希望或无法获得饮水的群体，充分体现医药以人为本的原则，尽可能以及最大限度满足疾病治疗的需求。目前，世界口腔崩解产品的巿场规模接近50亿美元，增长率超过50%,是药物输送业最富活力的领域之一。口腔崩解片不是设计用于吞咽或咀嚼，而是置舌上无需用水或只需少量水，也无需咀嚼，使其崩解成细颗粒后吞下，片剂完全崩解不超过l分钟，能在口腔通过唾液迅速崩解后，随吞咽动作入消化道，在口腔粘膜内无吸收，或仅有少量吸收，体内行为与普通片剂一致。因此，口腔崩解片技术要求除应符合片剂要求外，还包括能在口腔迅速崩解、无沙砾感、口感良好、易吞咽、对口腔粘膜无刺激、有适宜的崩解时限或适宜的溶出度。美国FDA已经批准"口腔崩解片"这一新剂型上巿，英文名称为"OrallyDisintegratingTablets",已有多个口腔崩解片在囯外上巿。目前，国际上制备口崩片主要采用五种专利技术，即冷冻干燥法、模制法、喷雾干燥法、加湿压片法和直接压片法。国外已上巿销售的口腔崩解片大多采用委托加工的方式由以上专利技术所有权公司生产。冷冻干燥法(zydis法)由谢勒公司研创，是口崩片最早的制备技术，该法与通常的冻干方法不同，是将主药和辅料定量分装在特制的模具中，冷冻干燥，制得高孔隙率的口崩片，虽然口腔崩解效果好，但片剂的硬度差，脆碎程度高，需要特珠生产设备和生产条件，对包装、贮存、运输和服用都有严格要求，成本高，而且药物必须符合一定的稳定性、晶型、剂量和溶解度的要求，因此，该技术的应用受到极大限制。模制法(Flashtab法)由法国爱的发制药公司研创，该法通常是釆用水溶性辅料，将预先用溶剂(常用乙醇和水)润湿的粉末压入模板内形成湿的块状物，干燥，而制成的口崩片。直接将药物溶解或混悬于熔融的基质中，或者通过常压蒸发药物溶液或混悬液中的溶剂的方法也可制成模制法口崩片。模制法制备口崩片实际上是一种固体分散体技术，药物分散的形态取决于药物在熔融基质的溶解程度，这种片剂的崩解性、溶出速率和溶出度及口感取决于药物分散和溶解的类型。模制法虽然可以简单地批量化生产口崩片，但模制法制备的口崩片的崩解性能较差，一般没有良好的机械强度，药片易被磨损破碎。通常釆用添加硬度剂的方法解决这一问题，但药物的溶出速率和溶出度降低。用非常规生产设备通过模制法可以制成具有足够机械强度和良好崩解性能的口崩片，但生产成本大幅度提高。喷雾干燥法(wowtab)是日本山之内制药公司对糖的理化特性进行研究后发明的口崩片制备技术，该法是将某些糖的水溶液喷雾干燥，或将糖的水溶液作为粘合剂制粒后，使糖发生非晶质变，加热干燥非晶化的糖，使非晶质的糖转变为结晶状态，制成的口崩片硬度提高。药物以此为辅料，湿法制粒干燥后可采用普通压片机制成口崩片，但生产过程复杂，生产成本高，而且不适合糖尿病患者用药。加湿压片法是曰本卫材公司的研创，该法是将药物与赋形剂和粘合剂混合，用水湿润，压成湿润的粉体，干燥后制得的口崩片。为防止压片的粉体枯冲，必需在压片前在粉体表面涂布润滑剂并使用特殊压片机才可制成理想的口崩片，生产成本高，适用性差。直接压片法(0rasolv法)是先用明胶或微晶纤维素等将主药包裹成小颗粒，再加入较多量的甘露醇及少量泡腾剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，以较小压力直接压片而成。以上口崩片制备技术专利持有者均不进行技术转让，国外上巿的口崩片均由专利持有者采用委托加工的方式生产，形成了严密的技术壁垒。但是，囯外己经上巿的口崩片制备技术均存在一定缺陷，而且仅适合某些特定的药物。目前，口崩片制备技术的发展趋势是除保持良好的崩解性、口感和机械强度外，进一步降低生产成本、掩敝不良嗅觉及味觉，主要有Cimalabs,Inc，USA的微囊化技术(0raslv)、JanssenPha簡ceutica，USA的纳米结晶技术(Qulcksolv)、FuiszTechnologies的泡腾技术(Flashdose)和直接压片技术。尤其是直接压片技术制备口崩片工艺简便、不需特殊生产设备、采用常规辅料，其最大的优点是制备成本低，国外主要开发商有法国爱的发公司、法国程序释药公司、美国西玛公司和日本勃林格殷格翰公司等，但采用的技术各异，各具特色。在国内，口腔崩解片的制备技术起步较晚，目前大多釆用直接压片法制备口腔崩解片，但由于设备、处方.工艺等方面因素的限制，使片重差异、含量均匀度、脆碎度、崩解性、溶出度难以控制，片剂可压性差，无法实现工业化生产。因此，突破国外专利技术壁垒、创新口腔崩解片工业化生产技术，成为我国药剂工作者的当务之急。'
发明内容本发诉针对现行口腔崩解片制备技术的不足，釆用操作简便、无需特珠生产设备和生产条件、无需特殊包装的粉末直接压片法生产单硝酸异山梨酯口腔崩解片，达到适合工业化生产、片剂的可压性好、产品质量稳定可控、在口腔内迅速崩解、口感凉爽细腻无沙砾感、贮运和服用方便的目的。为达到上述目的，本发明采用以下技术方案-.取单硝酸异山梨酯和辅料分别粉碎后按重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压片，生产单硝酸异山梨酯口腔崩解片。本发明技术方案中所述的单硝酸异山梨酯的化学名为1，4-3，6-二脱水-D-0"亂山梨醇-5-单硝酸酯，结构式为z、分子式为C6H9N06,分子量为191.14<0H本发明技术方案中所述的辅料为甘露醇、乳糖、山梨醇、乳糖淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、甜菊素、微粉硅胶、硬脂酸镁，与单硝酸异山梨酯的重量配比分别为10~1:1、8~2:1、6~1:1、6~1:1、5~1:1、2~0.1:1、3~0.1:1、3~0.1:1、3~0.1:1、3~0.1:1、1~0.01:1、1~0.01:1。本发明技术方案中所述的新型压片机用粉末伺料器包括料桶l、电机2、万向节3、转轴4和搅拌叶浆5，电机2通过电机支架6固定在料桶1上端开口处，万向节3通过转轴4与电机2连接，搅拌叶浆5置于料桶1中、连接在转轴4上并通过转轴4与万向节3连接，料桶嘴7与料桶1相连并相通，装在料桶1中的粉末在搅拌叶浆5的搅拌作用下通过料桶嘴7流入压片机模孔中。所示的图是粉末伺料器正视剖面图，其中l是装粉末的料桶，2是电机，3是万向节，4是转轴，5是搅拌浆叶，6是电机支架，7是料桶嘴。与粉末直接压片常规技术比较，本发明生产的单硝酸异山梨酯口腔崩解片口感凉爽细腻、片重差异小、含量均匀性好、崩解溶散快、溶出速率和溶出度高、片剂的硬度强可压性好。具体实施例方式实例1单硝酸异山梨酯甘露醇微晶纤维素10g53g22g低取代羟丙基纤维素3g交联羧甲基纤维素钠3g交联聚乙烯吡咯烷酮3g微粉娃胶3g硬脂酸镁lg制成1000片取单硝酸异山梨酯和甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、硬脂酸镁辅料分别粉碎后按处方重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末甸料器中，压片，生产单硝酸异山梨酯口腔崩解片。实例2单硝酸异山梨酯10g甘露醇30g微晶纤维素60g低取代羟丙基纤维素10g交联羧甲基纤维素钠5g交联聚乙烯吡咯烷酮5g微粉硅胶5g硬脂酸镁2g制成1000片取单硝酸异山梨酯和甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、硬脂酸镁辅料分别粉碎后按处方重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，'压片，生产单硝酸异山梨酯口腔崩解片。实例3单硝酸异山梨酯10g乳糖55g微晶纤维素23g交联羧甲基纤维素钠3g羧甲基淀粉钠6g交联聚乙烯吡咯烷酮3g甜菊素5g徵粉硅胶0.2g硬脂酸镁0.2g制成1000片取单硝酸异山梨酯和乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、甜菊素、微粉硅胶、硬脂酸镁辅料分别粉碎后按处方重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末伺料器中，压片，生产单硝酸异山梨酯口腔崩解片。实例4单硝酸异山梨酯10g山-梨醇55g微晶纤维素23g低取代羟丙基纤维素3g交联羧甲基纤维素钠6g羧甲基淀粉钠3g甜菊素5g微粉硅胶0.2g硬脂酸镁0.2g制成1000片取单硝酸异山梨酯和山梨醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、甜菊素、微粉硅胶、硬脂酸镁辅料分别粉碎后按处方重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压片，生产单硝酸异山梨酯口腔崩解片。实例5单硝酸异山梨酯10g乳糖淀粉55g微晶纤维素23g交联羧甲基纤维素钠6g羧甲基淀粉钠3g甜菊素5g微粉硅胶0.2g硬脂酸镁0.2g制成1000片取单硝酸异山梨酯和乳糖淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、甜菊素、微粉硅胶、硬脂酸镁辅料分别粉碎后按处方重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末飼料器中，压片，生产单硝酸异山梨酯口腔崩解片。-实例6单硝酸异山梨酯10g甘露醇55g微晶纤维素23g低取代羟丙基纤维素6g交联羧甲基纤维素钠3g交联聚乙烯吡咯烷酮3g微粉硅胶0.2g硬脂酸镁0.2g制成1000片取单硝酸异山梨酯和甘露醇、徽晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、硬脂酸镁辅料分别粉碎后按处方重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压片，生产单硝酸异山梨酯口腔崩解片。权利要求1.单硝酸异山梨酯口腔崩解片生产方法，其特征在于它是取单硝酸异山梨酯和甘露醇、乳糖、山梨醇、乳糖淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、甜菊素、微粉硅胶、硬脂酸镁辅料分别粉碎后并依次按10～1∶1、8～2∶1、6～1∶1、6～1∶1、5～1∶1、2～0.1∶1、3～0.1∶1、3～0.1∶1、3～0.1∶1、3～0.1∶1、1～0.01∶1、1～0.01∶1与单硝酸异山梨酯的重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压片，生产单硝酸异山梨酯口腔崩解片。2.权利要求1所述的单硝酸异山梨酯口腔崩解片生产方法，其特征在于其中的单硝酸异山梨酯的化学名为1，4-3，6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝酸酯，结构式为<formula>seeoriginaldocumentpage2</formula>,分子式为C6H9N06,分子量为191.14。3.权利要求1所述的单硝酸异山梨酯口腔崩解片生产方法，其特征在于使用的新型压片机用粉末饲料器包括料桶U)、电机(2)、万向节(3)、转轴(4)和搅拌叶浆(5)，电机(2)通过电机支架(6)固定在料桶(1)上端开口处，万向节(3)通过转轴(4)与电机(2)连接，搅拌叶浆(5)置于料桶(1)中、连接在转轴(4)上并通过转轴(4)与万向节(3)连接，料桶嘴(7)与料桶(1)相连并相通，装在料桶(1)中的粉末在搅拌叶浆(5)的搅拌作用下通过料桶嘴(7)流入压片机模孔中。全文摘要本发明涉及粉末直接压片法生产单硝酸异山梨酯口腔崩解片的处方、工艺和一种新型压片机用粉末饲料器。与粉末直接压片常规技术比较，本发明生产的单硝酸异山梨酯口腔崩解片口感凉爽细腻、片重差异小、含量均匀性好、崩解溶散快、溶出速率和溶出度高、片剂的硬度强可压性好。文档编号A61J3/10GK101342150SQ20081010704公开日2009年1月14日申请日期2008年8月29日优先权日2008年8月29日发明者智刘,刘孝乐,刘春阳,周治洋,廖新华,段建华,熊水根,穆正义,进钱,陈晓华,琳陶,锋颜申请人:南昌弘益科技有限公司