专利名称：含有钙拮抗剂和叶酸的组合物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有钙拮抗剂和叶酸的药物组合物在制备治疗高同型半胱氨酸血症或同型半胱氨酸升高疾病的药物中的用途。属于药学领域。
背景技术：
早在1969年人们就提出假说，认为同型半胱氨酸(Hcy， 一种含硫氨基酸)可能是心血管疾病的危险因素，自那时起，有大量研究积累了客观证据，认为血浆同型半胱氨酸水平与心血管疾病(CVD)及其他系统疾病发生风险密切相关。
大量不同类型的研究证实，血浆同型半胱氨酸水平独立于高血压、高血脂等传统危险因素，Hcy升高5pmol/L，脑卒中风险增加59% (0R， 1.59; 95%CI， 1.30 — 1.95)，深静脉血栓风险增加60% (0R， 1.60; 95%CI， 1. 15 — 2. 22)，缺血性心脏病(包括冠心病、心绞痛、心率失常、心梗、心功能衰竭和猝死)风险增加33% (0R， 1.33; 95%CI， 1.22 — 1.46);而Hcy降低3pmol/L，脑卒中风险降低24%，深静脉血栓风险降低25%，缺血性心脏病风险降低16%。表明Hcy和缺血性心脏病、脑卒中、深静脉血栓均密切相关[WaldDS， et al.Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from ameta-analysis. BMJ. 2002; 325: 1202-1206.]。高Hcy血症导致的机体损伤的机制一般认为和氧化应激反应、破坏机体凝血和纤溶之间的平衡、引起血管平滑肌细胞增殖及直接细胞毒性有关。
高Hcy除了在CVD发生发展中扮演重要角色外，还和其他疾病如阿尔茨海默病(Alzheimer' s disease, AD)，认知功能障碍，痴呆(Clarke et al. 1998; Morris, 2003)，骨质疏松症(Verhoef & de Groot， 2005),抑郁症，帕金森病(PD)，精神分裂症，死亡，新生儿缺陷，习惯性流产等多种疾病密切相关。
20世纪90年代以来，大量的报道提示血浆高Hcy与大脑功能的减退及AD的发生相关。大量研究表明AD患者的血Hcy水平高于正常。1998年由Clarke等人[Clarke R, et al.Folate, vitamin B12， and serum total homocysteine levels in confirmed Alzheimerdisease. Arch Neurol. 1998; 55: 1449-1455.]对164名55岁以上临床诊断为AD的患者和148名年龄相似的老年人进行了对照研究。结果显示，AD患者的Cambridge认知能力检查(the Cambridge Cognitive Examination, CAMC0G)评分及简易精神状态检查
3(mini-mental state examination, MMSE)评分显著低于对照组，而血浆Hey水平显著增高；该研究的最大特点是病例中有76名患者于死后得到组织学确诊，确诊后的AD患者及对照之间Hey浓度的差别较164名临床诊断患者的更为显著；有研究表明Hey每升高5ramol/L，患AD的危险性就增加40% ，并认为至少可将8年前的Hey水平与痴呆及AD的诊断相联系；Postrglion [Postiglione A, et al. Plasma folate, vitamin B12， and totalhomocysteine tetrahydrofolate reducase gene in patients with Alzheimer' sdementia. A case-control study. Gerontolgy, 2001; 47: 324-349.]等人研究证实，AD患者不仅具有较高的血浆Hcy水平，其病程进展也与Hcy成正比，因此认为Hey血症不仅为AD的独立危险因素，更与其病程发展及严重程度相关。更有研究认为，Hcy水平可作为独立于年龄、性别、教育程度、肾功能、维生素B6水平、吸烟史及高血压以外而独立存在的对即将到来的认知能力下降及下降程度的预测因素。Hcy在AD、痴呆或认知功能受
损中可能的作用机制Hcy对神经元的直接损害；加强淀粉样蛋白A0的神经毒作用；通
过损害微循环而影响大脑功能等。
有研究
显示高Hcy的PD患者发生抑郁和认知功能损害更严。Susser等进行的一项研究比较精神分裂症组与对照组同型半胱氨酸水平，将他们分为正常叶酸水平组与低叶酸水平组，结果发现在低叶酸水平两组有显著差异。由此提示支持精神分裂症存在同型半胱氨酸代谢失衡假说[SusserE， etal. Lindenbaum J": Schizophrenia and impaired homocysteine metabolism: a possibleassociation [J] Biol Psychiatry 1998， 44:141]。 Gonzalez S等研究表明，在无任何慢性疾病的老年人中，高Hcy和其死亡密切相关[Gonzalez S, et al. Homocysteineincrease the risk of mortality in elderly individual's. BJN. 2007; 1-7]。
一般认为Hey水平与其造成的损害呈正相关，不存在一个明显的危险分解点。国外Hey水平约8 — 10u mol/L。 Hughes et al[J Epidemiol Community Health. 2000; 54(1): 31一34.]发现，中国男性Hey平均为15.3iimol/L，女性为12.2umol/L。若以血浆tHcy〉14 u mol/L为判断标准，中国男性高tHcy发生率为57%，女性为31%。Hao et al [J Nutr2007; 137: 407 - 413]的研究亦表明，中国人群高Hey发生率较高。表明高Hcy在我国发病人群广泛，造成重要的社会危害。
目前主要使用B族维生素，主要是叶酸来降低Hcy， 一项meta分析表明，叶酸小于lmg/d (平均O. 5mg)， l一3mg/d (平均1.2mg)，大于3mg/d (平均5. 7mg)降低Hcy的疗效相当[BMJ. 1998; 316: 894-898]。钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，能抑制跨膜Ca2+内流和/或细胞内的C,释放，降低细胞内游离Ca2+浓度及其利用率，抑制ATP酶的活性，降低心肌收縮力，使肌细胞松弛、血管扩张，降低外周血管阻力，从而使血压降低。临床上钙拮抗剂用于治疗心绞痛、高血压、心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等。此外还可用于原发性肺动脉高压、缺血性脑卒中、肥厚性心肌病等，是一类应用广泛的心血管药物。二氢吡啶类钙拮抗剂为选择性(^2+通道阻滞药，其主要的作用部位在电压依赖型通道(PDC)、电压调控型通道(VOC)和受体激动型通道(ROC)外侧的膜孔蛋白(二氢吡啶类点位)以及L型PDC的a 1亚单位(二氢吡啶类敏感型)，其作用结果是使钙通道免被激活或闸门不能打开，减少开放的钙通道数目，阻滞Ca2+进入细胞内，而相应在心脏、肾脏、血管、平滑肌等表现出Ca"通道阻滞作用。二氢吡啶类钙拮抗剂包括硝苯地平(nifedipine),氨氯地平(aralodipine)、左旋氨氯地平、尼莫地平(nimodipine )、尼卡地平(nicardipine)、 拉西地平(lacidipine)、尼索地平(nisoldipine )、尼群地平(nitrendipine)、非洛地平(felodipine)、 尼伐地平(nilvadipine)、伊拉地平(isradipine)、 巴尼地平(barnidipine)、西尼地平(cilnidipine)、尼鲁地平(niludipine)、阿折地平(azelnidipine)等。美国专利4572909公开了氨氯地平及其相关的二氢吡啶化合物，它们是有效的抗局部缺血药和抗高血压药。美国专利4879303公开了氨氯地平苯磺酸盐。氨氯地平苯磺酸盐目前以商品名N0RVASC 出售。尼卡地平、尼卡地平盐酸盐是有效的二氢吡啶类钙拮抗剂。巴尼地平、巴尼地平盐酸盐是有效的二氢吡啶类钙拮抗剂。硝苯地平具有如下结构式。
本发明的目的是提供一种含有钙拮抗剂和叶酸的药物组合物在制备治疗高同型半胱氨酸血症的药物中的用途。
在本发明提供的用途中，所述钙拮抗剂包括二氢吡啶类和非二氢吡啶类，优选二氢吡啶类钙拮抗剂。二氢吡啶类钙拮抗剂包括硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、拉西地平、尼索地平、尼群地平、非洛地平、尼伐地平、伊拉地平、巴尼地平、西尼地平、尼鲁地平、阿折地平，优选硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、尼群地
发明内容平，更加优选氨氯地平、左旋氨氯地平、拉西地平和硝苯地平；非二氢吡啶类钙拮抗剂包括地尔硫卓、维拉帕米等。优选硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、尼卡地平、拉西地平、尼索地平、尼群地、非洛地平、伊拉地平、地尔硫卓、维拉帕米中的一种，其中，硝苯地平含量为20-120mg、氨氯地平含量为2. 5-20mg、左旋氨氯地平含量为2. 5-10mg、尼卡地平含量为30-240mg、 拉西地平含量为2-8mg、尼索地平含量为5-60mg、尼群地平含量为10-60mg、非洛地平含量为2. 5-40mg、伊拉地平含量为2. 5-20mg、地尔硫卓含量为30-240mg、维拉帕米含量为40-480mg。上述药物的更佳含量分别为硝苯地平20-60mg、氨氯地平2. 5-10mg、左旋氨氯地平2. 5-5mg、尼卡地平60-120mg、 拉西地平4-6mg、尼索地平10-60mg、尼群地平20-60mg、非洛地平2. 5-20mg、伊拉地平2. 5-10mg、地尔硫卓90-240mg、维拉帕米80-360mg等。钙拮抗剂的活性代谢产物或盐类含量可以根据上述物质等价换算求得。
在本发明提供的用途中，叶酸可以选自与叶酸相关的，具有相似生物活性的化合物，这些化合物包括甲酰四氢叶酸、L-甲基叶酸、叶酸盐、叶酸或叶酸盐的活性代谢产物和可在体内释放/生成叶酸的物质。在本发明提供的用途中，叶酸的含量为0.2-20mg，优选0. 2-5mg，更加优选O. 4mg或0.8mg。
在本发明所述用途中，优选以下含量的组分作为活性成分
氨氯地平的含量为2. 5-10 mg，叶酸的含量为0. 2-5 mg。
左旋氨氯地平的含量为2. 5-5 mg，叶酸的含量为0. 2-5 。
硝苯地平的含量为20-60 mg，叶酸的含量为0. 2-5 mg。
拉西地平的含量为4-6 mg，叶酸的含量为0. 2-5 mg。
非洛地平的含量为4-6 mg，叶酸的含量为0.2-5 mg。
本发明的有益效果
目前临床尚无高效治疗同型半胱氨酸升高的药物，单用叶酸(单方或复方)疗效不佳，由于降低Hcy的程度达不到一定的程度，往往对终点无益；钙拮抗剂与叶酸合用可进一步降低Hcy，从而减少Hcy损伤，具有协同作用，可以解决目前治疗Hcy的临床空白。
具体实施例方式
实施例1:氨氯地平叶酸复方对高Hcy大鼠模型的疗效
61、 方法
动物及高Hcy模型建立取250 300g雄性大鼠90只，随机分为6组，15只/组。其中l组给予正常词料，其他组给予高蛋氨酸的饲料，连续12周。
分组及给药各组分别给予氨氯地平(0.5mg/kg)、氨氯地平(lmg/kg)、叶酸(0.08mg/kg)、氨氯地平+叶酸(0.5mg + 0.08mg/kg),其余两组模型组和正常组分别给予等量生理盐水。连续8周，末次给药后腹主动脉采血进行所需指标的测定。
2、 结果
结果表明，与正常组比较，蛋氨酸饲料组Hcy均显著升高。氨氯地平单药组(0.5mg、lmg)对Hcy无显著影响，叶酸组均可以显著降低Hcy水平；氨氯地平+叶酸组可显著降低Hcy水平，优于单用氨氯地平组和叶酸组，表明二者在降低Hcy上具有显著的协同作用。
实施例2:拉西地平叶酸复方对高Hcy大鼠模型的疗效
1、 方法
动物及高Hcy模型建立取250 300g雄性大鼠90只，随机分为6组，15只/组。其中l组给予正常词料，其他组给予高蛋氨酸的饲料，连续12周。
分组及给药各组分别给予拉西地平(0.4mg/kg)、拉西地平(lmg/kg)、叶酸(0.08mg/kg)、拉西地平+叶酸(0.4mg + 0.08mg/kg)，其余两组模型组和正常组分别给予等量生理盐水。连续8周，末次给药后腹主动脉采血进行所需指标的测定。
2、 结果
结果表明，与正常组比较，蛋氨酸词料组Hcy均显著升高。拉西地平单药组对Hcy无显著影响，叶酸组可以显著降低Hcy水平；拉西地平叶酸组亦可显著降低Hcy水平，优于单用拉西地平组和叶酸组，表明拉西地平和B族维生素在降低Hcy上具有显著的协同作用。
小结Hcy升高是机体的独立危险因素，目前单用叶酸(单方或复方)在临床高Hcy的治疗中效果并不理想，该发明的复方药物可进一步降低Hcy，从而减少Hcy损伤，将是更佳的选择，为高同型半胱氨酸的治疗提供更有效的治疗方案。
权利要求
1.含有钙拮抗剂和叶酸的组合物在制备治疗高同型半胱氨酸血症的药物中的用途。
2. 含有钙拮抗剂和叶酸的组合物在制备治疗同型半胱氨酸升高疾病的药物中的用途。
3. 权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述钙拮抗剂选自硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、拉西地平、尼索地平、尼群地平、非洛地平、尼伐地平、伊拉地平、巴尼地平、西尼地平、尼鲁地平、阿折地平、地尔硫卓、维拉帕米中的一种；所述叶酸选自叶酸、甲酰四氢叶酸、L-甲基叶酸、叶酸盐、叶酸或叶酸盐的活性代谢产物和可在体内释放/生成叶酸的物质中的一种。
4. 权利要求3所述的用途，其特征在于所述钙拮抗剂选自硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、拉西地平、非洛地平、伊拉地平、地尔硫卓、维拉帕米中的一种，其中，硝苯地平含量为20 120mg、氨氯地平含量为2. 5 20mg、左旋氨氯地平含量为2. 5 20mg、拉西地平含量为2 8mg、非洛地平含量为2. 5 40mg、伊拉地平含量为2.5 20mg、地尔硫卓含量为30 240mg、维拉帕米含量为40 480mg;所述叶酸含量为0. 2 20mg。
5. 权利要求4所述的用途，其特征在于所述硝苯地平含量为20 60mg、氨氯地平含量为2. 5 10mg、左旋氨氯地平含量为2. 5 5mg、拉西地平含量为4 6mg、非洛地平含量为2. 5 20mg;所述叶酸含量为0. 2 5mg，优选0. 4mg或0. 8mg。
6. 权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述钙拮抗剂为氨氯地平，含量为2. 5 `10mg、所述叶酸含量为0. 2-5 mg。
7. 权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述钙拮抗剂为左旋氨氯地平，含量为`2. 5 5mg、所述叶酸含量为O. 2 5 rag。
8. 权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述钙拮抗剂为硝苯地平，含量为20 `60 mg、所述叶酸含量为0. 2 5 mg。
9. 权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述钙拮抗剂为非洛地平，含量为4 `6 mg、所述叶酸含量为0. 2 5 mg。
10. 权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述转拮抗剂为拉西地平，含量为4 `6 mg、所述叶酸含量为0.2 5 mg。
全文摘要
本发明涉及含有钙拮抗剂和叶酸的药物组合物在制备治疗高同型半胱氨酸血症或同型半胱氨酸升高疾病的药物中的用途。钙拮抗剂与叶酸合用可进一步降低Hcy水平，优于单用药物，表明钙拮抗剂类药物与叶酸合用在降低Hcy水平，从而减轻Hcy损伤上具有协同作用，为高同型半胱氨酸的治疗提供更有效的治疗方案。本发明属于药学领域。
文档编号A61P7/00GK101590237SQ20081011421
公开日2009年12月2日 申请日期2008年5月30日 优先权日2008年5月30日
发明者多 于, 徐希平, 王文艳, 秦献辉 申请人:北京奥萨医药研究中心有限公司;深圳奥萨医药有限公司