专利名称：：一种九味羌活软胶囊及其制备方法一种九味羌活软胶囊及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种用于治疗外感风寒、挟湿导致的恶寒、发热无汗，头痛且重、肢体酸痛的九味羌活软胶囊及其制备方法，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：九味羌活丸收载于中国药典2000年版一部，具有解表、散寒、除湿之功效。其制法是羌活150g、防风150g、苍术150g、细辛50g、川芎100g、白芷100g、黄芩100g、甘草100g和地黄100g以上九味，将白芷粉碎成粗粉，用70%乙醇作溶剂，浸渍、渗漉，收集漉液；羌活、防风、苍术、细辛、川芎提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与其余黄芩等三味加水蒸煮，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓縮，加乙醇使沉淀，取上清液与漉液合并，回收乙醇，浓縮得到清膏。取清膏1份，蔗糖粉2.5份，糊精1.5份，制成颗粒，干燥，喷入上述羌活等挥发油，混匀制得。九味羌活丸用于外感风寒挟湿导致的恶寒、发热无汗，头痛且重、肢体酸痛等症。药效学研究表明，九味羌活丸具有解热、镇痛、抗炎、抗菌等作用。方中主药羌活及辅药防风、苍术、细辛、川芎等均含有挥发油，现代研究表明，羌活、防风、细辛、苍术等药中所含挥发油均有解热、镇痛、抗炎等作用，因此，挥发油为其主要药效成分。而九味羌活丸为传统丸剂，系将方中各位药材粉碎泛丸而成，长期放置，药材中的挥发性成分极易散失，影响疗效，而丸剂单次服用量为6-9g，病人吞服很不方便。而且从九味羌活丸的适应症来看，需药物迅速发挥疗效以起解热、镇痛之作用，为病人迅速缓解症状。但是"丸者，缓也。"故传统丸剂存在崩解慢，吸收慢等不足。
发明内容本发明的目的旨在克服现有技术的不足，而提供一种九味羌活软胶囊及其制备方法，以及内容物的质量检测方法，该方法制备的药剂可更好的保证疗效，制备工艺在有效提取药用成分的同时，简化操作，降低生产成本。本发明的目的可通过如下技术方案来实现。一种用于治疗外感风寒、挟湿导致的恶寒、发热无汗，头痛且重、肢体酸痛的九味羌活软胶囊，包括内容物和囊壳两部分，其特征在于所述内容物包括由羌活，防风，苍术，细辛，川芎，白芷，黄芩，甘草和地黄的九味芜活提取物与聚乙二醇400组成，所述九味羌活提取物与聚乙二醇400的重量比例为1:1.53，其中九味羌活提取物包括药粉和挥发油。所述九味羌活软胶囊内容物原料药配比为羌活225份、防风225份、苍术225份、细辛75份、川芎150份、白芷150份、黄芩150份、甘草150份、地黄150份。所述软胶囊九味羌活提取物与聚乙二醇400的优选重量比例为1:2。九味羌活提取物不溶于油，如用作基质，应制成混悬液，但由于提取物的量较大，难以找到合适的助悬剂，故很难制成稳定性好、流动性也好的混悬液。本发明在大量预试的基础上，选择了聚乙二醇400作基质，制成溶液，与有效成分制成内容物，列举内容物典型处方筛选如下表l内容物处方的筛选<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>处方筛选说明处方8、9、10、ll均可用，本发明优选处方ll。本发明九味羌活软胶囊的制备方法，其特征在于所述软胶囊剂由如下方法制备(1)取白芷粉碎成10-80目粗粉，用浓度为70%乙醇渗漉提取，收集渗漉液备用；(2)黄芩加至IO倍量沸水中煎煮二次，水煎煮提取，得黄芩提取物备用；(3)羌活、防风、苍术、川芎加水提取挥发油备用；蒸馏后的水溶液另器收集；(4)细辛、甘草、地黄合并，加10倍量的水煎煮两次，水煎煮提取，合并煎煮液，滤过；(5)将步骤(4)所得滤液与步骤(3)水溶液合并，经醇沉，再将醇沉液与步骤(1)渗漉液合并，回收乙醇，浓縮，得清膏；(6)将步骤(5)所得清膏与步骤(2)所得黄芩提取物合并后，减压干燥，得浸膏粉；(7)在上述浸膏粉中加入聚乙二醇400和挥发油混匀，用胶皮在软胶囊机胶盒内压制成软胶囊。本发明九味羌活软胶囊的制备方法步骤(5)具体是将步骤(4)所得滤液与步骤(3)水溶液合并，浓縮至相对密度为1.18-1.22(8(TC测)，加入浓度为95%乙醇使醇沉浓度达60%-80%，静置24小时，再将醇沉液与步骤(1)渗漉液合并，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.34-1.40(80。C测)得清膏。本发明九味羌活软胶囊的制备方法中步骤(5)醇沉浓度优选是70%。本发明九味羌活软胶囊的制备方法中步骤(7)中胶皮按重量比例明胶甘油水为1:0.5:0.8，于9(TC水浴加热溶解，搅拌2小时，抽真空脱气后，65。C保温备用。本发明九味羌活软胶囊的内容物的质量检测方法，其特征在于该方法包括如下鉴别中的一种或几种.(1)取本品10粒内容物，加乙醚30ml，超声处理15分钟，滤过，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯lml使溶解，作为供试品溶液；另取苍术对照药材粉末lg，同法制成对照药材溶液，作为对照溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5ml，分别点于同一硅胶G薄板上，以30-60'C石油醚-乙醚乙酯10:l为展开剂，展开约4cm，取出，晾干，再以环乙烷位展开剂，展开约8cm，取出，晾干，喷以5%对二甲氨基苯甲醛溶液，105'C烘干；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显一相同的污绿色斑点；(2)取川芎对照药材粉末lg，加乙醚15ml，超声处理15分钟，滤过，滤液挥7干，残渣加乙酸乙酯lml使溶液，作为对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取鉴别(1)项下的供试品溶液5lll及对照药材溶液5ul，分别点于同一硅胶G薄板上，以30-60。C石油醚-乙醚乙酯-甲酸8:1:1为展开剂，饱和15分钟，展开，取出，晾干；置365nm紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；(3)取本品10粒，内容物加水40ml,加热熔解，放冷，过滤，滤液加于一处理好的DIOI大孔吸附树脂柱上，该大孔吸附树脂柱内径约lcm，柱长12cm，湿法装柱，用水50ml预吸；用水100ml冲洗后，再用50%乙醇30ml洗脱，收集洗脱液，置水浴蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，取上清液作为供试品溶液；另取黄芩苷对照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液lul与上述对照液各4ul，分别点于同一以4%醋酸钠的羧甲基纤维素纳溶液为黏合剂的硅胶G薄板上，以乙醚乙酯-丁酮-甲酸-水5:3:1:1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2%三氯化二铁溶液；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(4)取甘草对照药材粉末lg，加水60ml，煮沸30分钟，滤过，滤液浓縮至40ml，同鉴别(3)样品处理方法制成对照药材溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取鉴别(3)项下的供试品溶液3ul及对照药材溶液5ul，分别点于同一用1%氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄板上，以乙醚乙酯-甲酸-冰醋酸-水15:l:l:2为展开剂，展开，取.出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105匸加热；置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。该质量检测方法还包括如下的检査马兜铃酸A照高效液相法测定；色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.02%十二垸基硫酸钠溶液-乙腈50:50，用磷酸调节pH值为2.0，作为流动相；检测波长为390nm;理论板数按马兜铃酸A峰计算均不应低于3000;对照品溶液的制备取干燥至恒重的马兜铃酸A对照品约10mg，精密称定，置200ml量瓶中，加甲醇约200ml,超声处理10min使溶解，放冷，加甲醇至刻度，摇匀；再精密吸取2ml置250ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得；供试品溶液的制备取本品2粒内容物，加O.lmol/L氢氧化钠溶液20ml溶解，转入分液漏斗中，加乙醚萃取3次，每次20ml，弃去乙醚溶液，碱水溶液加5mol/L盐酸溶液调pH值2-3，加乙醚萃取4次，每次15ml，合并乙醚溶液，水浴蒸干，残渣加甲醇分次溶解，转入5ml容量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀；用0.45Pm滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；测定法分别精密i吸取对照品溶液与供试品溶液10W注入液相色谱仪，测定；本品含马兜铃酸以马兜铃酸A计不得检出。该质量检测方法还包括如下含量的测定照高效液相色谱法测定；色谱条件与系统适应性试验用十八垸基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-磷酸40:60-0.2为流动相；流速为l.Oml/min;检测波长为280nm，理论板数按黄芩苷峰计算应不低于3000;对照品溶液的制备精密称取在6(TC减压干燥4小时的黄苳苷对照品适量，加甲醇制成每lml含黄芩苷3(^g的溶液，摇匀，即得；供试品溶液的制备取本品内容物约1.0g，精密称定，置50ml量瓶中，加70%乙醇适量使溶解，并用70%乙醇定容至刻度，摇匀，滤过，取续滤液5ml，置50ml量瓶中，加70%乙醇至刻度，用0.45toi滤膜滤过，即得；本发明软胶囊每粒含黄芩苷C21H280不得低于6.0mg。本发明与原有的丸剂相比，软胶囊剂的密封性好，可以防止挥发性成分的散失，掩盖挥发性成分的不良气味，同时软胶囊剂还具有崩解快，吸收迅速的特点，这样可以弥补丸剂吸收缓慢之不足，使药物更易吸收，更好的保证疗效。解热、镇痛的试验表明，两种处理方法的解热、镇痛作用基本相当，无显著差异，而单煎既可以减少操作步骤，降低能耗，又可以减小得膏率，因此本发明将提取挥发油后的药液留用，药渣不再煎煮提取，弃去，单独对细辛、甘草、地黄加水煎煮提取。具体实施方式本发明制备方法的具体实施方式是(1)取白芷粉碎成10-80目粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版一部附录I0)，用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行；乙醇加入量为药材量的5倍，以5ml/min.kg的速度渗漉，收集渗漉液备用。(2)黄芩水煎煮提取是黄芩加至IO倍量沸水中煎煮二次，每次1小时，合并煎液，用硫酸调节PH至2，静置，滤取沉淀，用乙醇洗涤后，干燥。(3)羌活、防风、苍术、川芎提取挥发油是以水蒸汽蒸馏法提取，提取时间为5小时，提取得到挥发油备用；并蒸馏后的水溶液另器收集；(4)细辛、甘草、地黄合并，加IO倍量的水煎煮两次，每次1小时，后合并煎煮液，滤过；(5)将步骤(4)所得滤液与步骤(3)水溶液合并，浓缩至相对密度为1.18-1.22(80。C测)，加入浓度为95%乙醇使醇沉浓度达70%-90%，比较好的醇沉浓度是70%，后静置24小时，再将醇沉液与步骤(1)渗漉液合并，回收乙醇，浓縮至相对密度为1.34-1.40(80。C测)得清膏。(6)将步骤(5)所得清膏与步骤(2)所得黄芩提取物合并后，于干燥温度为7(TC下，减压干燥，得浸膏粉；(7)在上述浸膏粉中加入聚乙二醇400和挥发油混匀，用胶皮在软胶囊机胶盒内压制成软胶囊。所述胶皮按重量比例明胶甘油水为i:0.5:0.8，置化胶桶中，于卯r水浴加热溶解，搅拌2小时，抽真空脱气后，65'C保温备用。本发明九味羌活提取物的提取工艺根据药性的不同，分别作了不同处理本发明未对细辛提取挥发油，而是和甘草、地黄一起加水煎煮，这样既大大降低了细辛的毒副作用，又保留了细辛的药效。研究表明，羌活、防风、细辛、苍术等药中所含挥发油均有解热、镇痛、抗炎等作用，为其主要药效成分。因此对羌活、防风、苍术、川芎提取挥发油，细辛亦为方中主要成分，具有抗菌消炎、解热镇痛、催眠镇静、局部麻醉等功能。现代药理研究表明，细辛的挥发油是细辛镇咳、祛痰、止痛的有效成分，主要含甲基丁香酚(60%)，黄樟醚(8%)，优香芹酮，a-蒎烯，p-蒎烯，榄香素，细辛醚，爱草醚，莰烯等。而黄樟醚有使动物呼吸中枢麻痹及致癌作用。根据细辛经水煎煮后，其煎液挥发油中有毒成分黄樟醚含量可以随煎煮时间的增加，而大大降低，而其挥发油中的主要成分甲基丁香酚(约占挥发油总量的60%)含量的下降速度较黄樟醚慢。因此细辛采用加水煎煮工艺，可以避免细辛的毒副作用。.白芷主要含有香豆素类和挥发油，香豆素类是白芷镇痛的主要活性成分，用乙醇渗漉提取白芷中的总香豆素得率较高。本发明对白芷单独用乙醇进行渗漉，在保证疗效的前提下，可降低得膏率，有利于软胶囊的制备。白芷药材饮片为片状，若对白芷进行渗漉，需将白芷药材饮片适当粉碎，以利于渗漉，因此，本专利对白芷的粉碎粒度进行考察。取烘干的白芷药材，分别粉碎成最粗粉、粗粉，各取最粗粉、粗粉及白芷药材饮片100g，用70%乙醇以相同速度进行渗漉，各收集漉液600ml，测定渗漉液中欧前胡素含量及干膏得率。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>G=36.41CT=147.3F(1德)(2，2)=19由上述实验结果分析，本发明选择确定最佳提取工艺为A2B2C2，即使用药材量5倍量的70%乙醇，以5ml/min.kg的速度渗漉，收集渗漉液。黄芩的提取首先将黄芩药材洗净，切碎，备用。根据中国药典2000版一部黄吝药材的含量测定方法，对黄芩药材中黄芩苷的含量进行了测定，结果如下表。表7黄芩药材中黄芩苷的含量<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>参照部颁标准银黄片项下黄芩的提取方法，黄芩加至io倍量沸水中煎煮二次，每次1小时，合并煎液，用硫酸调节PH至2，80'C静置1.5小时，滤取沉淀，用乙醇适量洗涤后，干燥，得黄芩提取物，称定，测定浸膏中黄芩苷含量。三批黄苳提取物得膏率及黄芩苷含量测定结果见下表。表8黄芩提取物及黄芩苷含量编号药材量(g)提取物(g)黄芩苷(g)一'驟橫《11007.25.5365%21007.75.6966%31008.15.4464%以上结果可见，采用上述方法对黄芩药材进行提取，可将黄芩药材中的黄苳苷基本提出，转移率为65%。羌活、防风、苍术、川芎挥发油的提取按本发明软胶囊内容物原料药配比称取羌活、防风、苍术、川芎四味药材，置挥发油提取器内，以水蒸汽蒸馏法提取挥发油，考察提取时间对挥发油提取率的影响。以提取8小时挥发油的量为100计，5小时已可提出约占总量86%的挥发油，(提取率为0.69%，以药材计)，因此，综合考虑，确定挥发油的提取时间为5小时。羌活、防风、苍术、川芎中所含的挥发油具有解热、镇痛等作用，为本方的主要药效成分，经过5小时挥发油的提取，已将约86%的挥发油提出，常规的处理方法是将药渣和其余细辛、甘草等合并，加水煎煮，浓缩，醇沉。而经过5小时的煎煮，上述四味药中水溶性成份已基本提出，无需对药渣在进行提取，只需将细辛、甘草、地黄单独加水煎煮，浓縮、醇沉。这样既可以减少提取步骤，降低能耗，也可以降低得膏率，有利于以后软胶囊的制备。为此，本专利以解热、镇痛为两个药效学指标对药渣的处理方法进行比较，以确定对药渣的处理最佳方案。合煎取羌活150g、防风150g、苍术150g、川芎150g加水适量，于挥发油提取器内提取挥发油5小时，滤过，药渣加细辛50g、甘草100g、地黄100g加10倍量水煎煮两次，每次1小时，与上述蒸馏液合并，浓缩至相对密度为1.2(热测)，加入95%乙醇使醇浓度为70%,静置，取上清液，加入白芷渗漉液，回收乙醇，加入黄芩提取物及挥发油，混匀得稠膏，备用。单煎取羌活150g、防风150g、苍术150g、川芎150g加水适量，于挥发油提取器内提取挥发油5小时，滤过，滤液备用，弃去药渣，细辛50g、甘草100g、地黄100g加IO倍量水煎煮两次，每次1小时，合并煎液并与上述蒸馏液合并，浓縮至相对密度为1.2(热测)，加入95%乙醇使醇浓度为70%,静置，取上清液，加入白芷渗漉液，回收乙醇，加入黄芩提取物及挥发油，混匀得稠膏，备用。表9合煎及单煎对二硝基酚致大鼠发热模型的影响(n=6，X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>注与生理盐水组相比较*P<0.05**P<0.01。从上表可知，大鼠给予2%的2，4-二硝基酚醇溶液后(40mg/kg)，可以造成发热模型，给予丸剂(2.25g/Kg),合煎液(2.25g/Kg，相当于临床用量的5倍)及单煎液后，体温升高降低，经统计学分析，在致热后0.51kl.Oh、1.5h、2.0h时与生理盐水组相比较具有显著意义(PO.05-0.01)。同时，合煎液和单煎液相比较没有显著性意义(P>0.05)，说明合煎液和单煎液在解热作用上没有明显差别。表IO合煎及单煎对小鼠扭体次数的影响(X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>注与生理盐水组相比较*<0.05试验表明，九味羌活合煎液及单煎液(4.5g/kg，相当于临床用量的10倍)灌胃给予小鼠3天后，可明显对抗因0.6%醋酸所致小鼠的扭体次数增加，经统计学分析，与生理盐水组相比较具有显著意义(分别为P<0.05、P<0.05)。与丸剂型相比具有同等的药理作用，同时，合煎液和单煎液相比较没有显著性差异(P>0.05)，说明合煎液和单煎液在镇痛作用上没有明显差别。解热、镇痛的试验表明，两种处理方法的解热、镇痛作用基本相当，无显著差异，而单煎既可以减少操作步骤，降低能耗，又可以减小得膏率，因此本发明将提取挥发油后的药液留用，药渣不再煎煮提取，弃去，单独对细辛、甘草、地黄加水煎煮提取。细辛、甘草、地黄合并在一起进行水煎煮提取，选用L9(3"正交表，以干浸膏量和浸膏中甘草酸含量为指标，对力卩水量、煎煮时间和煎煮次数进行优选，因素水平见表11。表11煎煮提取的因素水平表<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>试验方法细辛40g、甘草80g、地黄80g，按表14所列的加水量，煎煮次数和世间煎煮提取，合并药液，滤过，浓縮至相对密度为1.34-1.40(80。C测)的浸膏，7(TC真空干燥，称定干浸膏的重量，测定浸膏中的甘草酸含量，结果及分析见表12-14。表12水煎煮试验正交表<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表13结果分析(甘草酸量)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>由分析结果可见，各因素对甘草酸量影响的大小顺序为A>C>B，最佳提取工艺为A2B2C3。其中因素A即提取次数对结果的影响有显著性。因素B即提取时间对甘草酸量的影响最小。表14结果分析(浸膏量)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>CT=16727G=655F(1-005)(2，2)=19由分析结果可见，各因素对浸膏量影响的大小顺序为A>C>B，最佳提取工艺为A3B3C3。其中因素A即提取次数对浸膏得率的影响有显著性。因素B即煎煮时间对浸膏量的影响最小。虽然提取次数越多，得膏量越多，但从试验结果来看，提取三次得膏比提取两次得膏高仅约6%，而从甘草酸含量来看提取两次与三次的结果相差不大，因此，综合各因素对浸膏量和甘草酸量的影响，从节省能源及易于制剂成型考虑，本专利选取最佳提取工艺为A2B2C3.即加IO倍量水，提取2次，每次1小时。本发明采用醇沉方法对上述水提取液进行纯化，为确定合适的乙醇浓度，本专利进行了如下试验。将羌活、苍术、川芎、防风提取液与甘草、细辛、地黄提取液合并，浓缩至相对密度为1.18-1.22(8(TC测)的浸膏，冷却，均分5等份，分别加入95%乙醇不断搅拌，使药液含醇量分别达到60%，65%，70%，75%，80%，静置24小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.34-1.40(8(TC测)的浸膏，7(TC减压干燥，称定干浸膏重量，测定甘草酸含量，结果见表15。表15醇沉浓度对得膏量及甘草酸含量的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>由表15可见，随着醇沉浓度的加大，干膏得量逐渐减小，醇沉浓度在60%-70%时，甘草酸含量变化不大。在醇沉浓度为75%以上时，甘草酸含量逐渐减少。醇沉浓度在60%-70%时，虽然甘草酸含量变化不大，但醇沉浓度为70%时的干膏量比醇沉浓度为60%的干膏量减少约11%，醇沉的目的是在不除去有效成分的前提下，尽可能除去一些蛋白质、鞣酸等无活性成分，使提取物得到纯化，以减少服用量，有利于剂型的成型，因此本专利将醇沉浓度定为70%。干燥工艺将羌活等提取挥发油后的蒸馏液与细辛、甘草、地黄的煎煮液合并，浓縮至1.18-1.22的清膏，加入95%乙醇，使醇沉浓度为70%，静置24小时后，上清液与白芷渗漉液合并，回收乙醇。浓縮，7(TC减压干燥。九味羌活提取物不溶于油，如用作基质，应制成混悬液，但由于提取物的量较大，难以找到合适的助悬剂，故很难制成稳定性好、流动性也好的混悬液。所以本专利选用聚乙二醇400作基质，制成溶液。用聚乙二醇400作基质时，聚乙二醇400有很强的吸湿性，故胶皮中的甘油的量应加大，经实验研究，确定了明胶甘油水为l:0.5:0.8的重量比例，以防止胶皮过硬。实施例1:按处方比例将白芷粉碎成80目粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版一部附录I0)，用70%乙醇作溶剂进行渗漉，收集漉液，备用；黄芩加至IO倍量沸水中煎煮二次，每次1小时，合并煎液，用硫酸调节PH至2，静置，滤取沉淀，用乙醇适量洗涤后，干燥，得黄芩提取物备用；羌活、防风、苍术、川芎加水提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，挥发油备用，细辛、甘草、地黄加水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液与上述水液合并，浓縮至相对密度为1.18—1.22(8(TC测)，加入乙醇使醇沉浓度达70%，静置24小时，醇沉液与渗漉液合并，回收乙醇，浓縮至相对密度为1.34-1.40(80。C测)的清膏，与黄芩提取物合并后，7CTC干燥，粉碎，加入聚乙二醇400和挥发油，混匀，其中粉碎后的药粉和挥发油共占内容物的重量比例为33%，胶体磨反复研磨，滤过(60120目)，压丸，干燥，洗丸，千燥，即得软胶囊。实施例2:按处方比例将白芷粉碎成60目粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版一部附录I0)，用70%乙醇作溶剂进行渗漉，收集漉液，备用；黄芩加至IO倍量沸水中煎煮二次，每次1小对，合并煎液，用硫酸调节PH至2，静置，滤取沉淀，用乙醇适量洗涤后，干燥，得黄芩提取物备用；羌活、防风、苍术、川芎加水提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，挥发油备用，细辛、甘草、地黄加水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液与上述水液合并，浓縮至相对密度为1.18—1.22(8(TC测)，加入乙醇使醇沉浓度达60~65%，静置24小时，醇沉液与渗漉液合并，回收乙醇，浓縮至相对密度为1.34-1.40(80'C测)的清膏，与黄芩提取物合并后，7(TC干燥，粉碎，加入聚乙二醇400和挥发油，混匀，粉、碎后的药粉和挥发油共占内容物的重量比例为50%，胶体磨反复研磨，滤过(60120目)，压丸，干燥，洗丸，干燥，即得软胶囊。实施例3:'按处方比例将白芷粉碎成60目粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版一部附录I0)，用70%乙醇作溶剂进行渗漉，收集漉液，备用；黄芩加至IO倍量沸水中煎煮二次，每次1小时，合并煎液，用硫酸调节PH至2，静置，滤取沉淀，用乙醇适量洗涤后，干燥，得黄芩提取物备用；羌活、防风、苍术、川芎加水提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，挥发油备用，细辛、甘草、地黄加水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液与上述水液合并，浓縮至相对密度为1.18—1.22(8(TC测)，加入乙醇使醇沉浓度达60~65%，静置24小时，醇沉液与渗漉液合并，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.34-1.40(8(TC测)的清膏，与黄芩提取物合并后，70。C干燥，粉碎，加入聚乙二醇400和挥发油，混匀，私、碎后的药粉和挥发油共占内容物的重量比例为25%，胶体磨反复研磨，滤过(60120目)，压丸，干燥，洗丸，干燥，即得软胶囊。实施例4:本发明软胶囊制剂的鉴别方法取本品10粒，内容物加乙醚30ml，超声处理15分钟，滤过，滤液挥干，残渣加醋酸乙酯lml使溶解，作为供试品溶液。另取苍术对照药材粉末lg,同法制成对照药材溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30—60°C)-醋酸乙酯(10:1)为展开剂，展开4cm，取出，晾干，再以环己烷为展开剂，展开8cm，取出，晾干，喷以5%对二甲氨基苯甲醛的10%硫酸乙醇溶液，105'C烘干，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显一相同的污绿色斑点。实施例5:本发明软胶囊制剂的鉴别方法取川芎对照药材粉末lg，加乙醚15ml，超声处理15分钟，滤过，滤液挥干，残渣加醋酸乙酯lml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取鉴别(1)项下的供试品溶液5ul及对照药材溶液5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30—60。C)-醋酸乙酯-甲酸(8:1:1)为展开剂(饱和15分钟)，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。实施例6:本发明软胶囊制剂的鉴别方法取本品10粒，内容物加水40ml，加热溶解，放冷，过滤，滤液加于已处理好的D101大孔吸附树脂柱，该大孔树脂内径lcm，柱长12cm，湿法装柱，用水50ml预洗，用水100ml冲洗后，再用50。/o乙醇30ml洗脱，收集洗脱液，置水浴蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，取上清液作为供试品溶液。另取黄芩苷对照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液lul与上述对照溶液各4ul，分别点于同一以4%醋酸纳的羧甲基纤维素纳溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水(5:3:1:1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2%三氯化铁乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。实施例7:本发明软胶囊制剂的鉴别方法取甘草对照药材粉末lg，加水60ml，煮沸30分钟，滤过，滤液浓縮至40ml，同鉴别(3)样品处理方法制成对照药材溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取鉴别(3)项下的供试品溶液3ul及对照药材溶液5ul，分别点于同一用1M氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水(15:1:1:2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105。C加热，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。实施例8:本发明软胶囊制剂的检査方法马兜铃酸A照高效液相法测定；色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.02%十二烷基硫酸钠溶液-乙腈50:50，用磷酸调节pH值为2.0，作为流动相；检测波长为3卯nm;理论板数按马兜铃酸A峰计算均不应低于3000;对照品溶液的制备取干燥至恒重的马兜铃酸A对照品10mg，精密称定，置200ml量瓶中，加甲醇200ml，超声处理10min使溶解，放冷，加甲醇至刻度，摇匀；再精密吸取2ml置250ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得；供试品溶液的制备取本品2粒内容物，加O.lmol/L氢氧化钠溶液20ml溶解，转入分液漏斗中，加乙醚萃取3次，每次20ml，弃去乙醚溶液，碱水溶液加5mol/L盐酸溶液调pH值2-3，加乙醚萃取4次，每次15ml，合并乙醚溶液，水浴蒸干，残渣加甲醇分次溶解，转入5ml容量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀；用0.45toi滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；测定法分别精密吸取对照品溶液10W与供试品溶液10W注入液相色谱仪，测定；本品含马兜铃酸以马兜铃酸A计不得检出。实施例9:本发明软胶囊制剂的含量测定方法照高效液相色谱法测定；色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-磷酸40:60:0.2为流动相；流速为1.0ml/min;检测波长为280nm，理论板数按黄芩苷峰计算应不低于3000;对照品溶液的制备精密称取在6(TC减压干燥4小时的黄芩苷对照品适量，加甲醇制成每lml含黄芩苷3(mg的溶液，摇匀，即得；供试品溶液的制备取本品内容物约1.0g，精密称定，置50ml量瓶中，加70%乙醇适量使溶解，并用70%乙醇定容至刻度，摇匀，滤过，取续滤液5ml，置50ml量瓶中，加70%乙醇至刻度，用0.45tai滤膜滤过，即得；本品每粒含黄芩苷C21H28On不得低于6.0mg。实施例10:本发明软胶囊制剂的鉴别方法取本品10粒，内容物加乙醚30ml，超声处理15分钟，滤过，滤液挥干，残渣加醋酸乙酯lml使溶解，作为供试品溶液。另取苍术对照药材粉末lg，同法制成对照药材溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30—6(TC)-醋酸乙酯(10:1)为展开剂，展开4cm，取出，晾干，再以环己垸为展开剂，展开8cm，取出，晾干，喷以5%对二甲氨基苯甲醛的10%硫酸乙醇溶液，105'C烘干，.供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显一相同的污绿色斑点。取川芎对照药材粉末lg，加乙醚15ml，超声处理15分钟，滤过，滤液挥干，残渣加醋酸乙酯lml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取鉴别(1)项下的j共试品溶液5ul及对照药材溶液5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30—60。C)-醋酸乙酯-甲酸(8:1:1)为展开剂(饱和15分钟)，展开，取出，晾千，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。取本品10粒，内容物加水40ml，加热溶解，放冷，过滤，滤液加于已处理好的DIOI大孔吸附树脂柱，该大孔树脂内径lcm，柱长12cm，湿法装柱，用水50ml预洗，用水100ml冲洗后，再用50。/。乙醇30ml洗脱，收集洗脱液，置水浴蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，取上清液作为供试品溶液。另取黄芩苷对照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液lul与上述对照溶液各4ul，分别点于同一以4%醋酸纳的羧甲基纤维素纳溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水(5:3:1:1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2%三氯化铁乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。取甘草对照药材粉末lg，加水60ml，煮沸30分钟，滤过，滤液浓缩至40ml，同鉴别(3)样品处理方法制成对照药材溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取鉴别(3)项下的供试品溶液3ul及对照药材溶液5ul，分别点于同一用P/。氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水(15:1:1:2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105。C加热，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。马兜铃酸A照高效液相法测定；色谱条件与系统适应性试验用十八垸基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.02%十二垸基硫酸钠溶液-乙腈50:50，用磷酸调节pH值为2.0，作为流动相；检测波长为390nm;理论板数按马兜铃酸A峰计算均不应低于3000;对照品溶液的制备取干燥至恒重的马兜铃酸A对照品10mg，精密称定，置200ml量瓶中，加甲醇200ml,超声处理10min使溶解，放冷，加甲醇至刻度，摇匀；再精密吸取2ml置250ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得；供试品溶液的制备取本品2粒内容物，加O.lmol/L氢氧化钠溶液20ml溶解，转入分液漏斗中，加乙醚萃取3次，每次20ml，弃去乙醚溶液，碱水溶液加5mol/L盐酸溶液调pH值2-3，加乙醚萃取4次，每次15ml，合并乙醚溶液，水浴蒸干，残渣加甲醇分次溶解，转入5ml容量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀；用0.45Pm滤臆滤过，取续滤液作为供试品溶液；测定法分别精密吸取对照品溶液10W与供试品溶液10W注入液相色谱仪，测定；本品含马兜铃酸以马兜铃酸A计不得检出。照高效液相色谱法测定；色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-磷酸40:60:0.2为流动相；流速为1.0ml/min;检测波长为280rnn，理论板数按黄苳苷峰计算应不低于3000;对照品溶液的制备精密称取在6(TC减压干燥4小时的黄芩苷对照品适量，加甲醇制成每lml含黄芩苷30Pg的溶液，摇匀，即得；供试品溶液的制备取本品内容物约1.0g，精密称定，置50ml量瓶中，加70%乙醇适量使溶解，并用70%乙醇定容至刻度，摇匀，滤过，取续滤液5ml，置50ml量瓶中，加70%乙醇至刻度，用0.45^n滤膜滤过，即得；本品每粒含黄芩苷C^H280u不得低于6.0mg。权利要求1、一种九味羌活软胶囊，包括内容物和囊壳两部分，其特征在于所述内容物包括羌活，防风，苍术，细辛，川芎，白芷，黄芩，甘草和地黄的九味羌活提取物与聚乙二醇400组成，所述九味羌活提取物聚乙二醇400的重量比例＝1∶1.5～3。2、如权利要求i所述的九味羌活软胶囊，其特征在于所述九味羌活提取物聚乙二醇400的重量比例=1:2。3、一种权利要求l所述九味羌活软胶囊的制备方法，其特征在于所述软胶囊剂由如下方法制备而成(1)取白芷粉碎成10-80目粗粉，用浓度为70%乙醇渗漉提取，收集渗漉液^用；(2)黄芩加至10倍量沸水中煎煮二次，水煎煮提取，得黄芩提取物备用；(3)羌活、防风、苍术、川芎加水提取挥发油备用；蒸馏后的水溶液另器收集；(4)细辛、甘草、地黄合并，加10倍量的水煎煮两次，合并煎煮液，滤过；(5)将步骤(4)所得滤液与步骤(3)水溶液合并，经醇沉，再将醇沉液与步骤(1)渗漉液合并，回收乙醇，浓縮，得清膏；(6)将步骤(5)所得清膏与步骤(2)所得黄芩提取物合并后，减压干燥，得浸膏粉；(7)在上述浸膏粉中加入聚乙二醇400和(3)挥发油混匀，用胶皮压制成软胶囊。4、如权利要求3所述的九味羌活软胶囊的制备方法，其特征在于所述步骤(3)是将四味药材置于挥发油提取器内，以水蒸汽蒸馏法提取挥发油，提取时间为5小时。5、如权利要求3或4所述的九味羌活软胶囊的制备方法，其特征在于所述步骤(5)是将步骤(4)所得滤液与步骤(3)水溶液合并，浓縮至相对密度为1.18-1.22(8(TC测)，加入浓度为95%乙醇使醇沉浓度达60%-80%，静置24小时，再将醇沉液与步骤(1)渗漉液合并，回收乙醇，浓縮至相对密度为1.34-1.40(8(TC测)得清膏。6、如权利要求5所述的九味羌活软胶囊的制备方法，其特征在于所述醇沉浓度是70%。7、如权利要求3所述的九味羌活软胶囊的制备方法，其特征在于所述步骤(7)中胶皮按重量比例明胶甘油水为i:0.5:0.8，于90'c水浴加热溶解，搅拌2小时，抽真空脱气后，65XM呆温备用。8、一种权利要求l所述九味羌活软胶囊的内容物的质量检测方法，其特征在于该方法包括如下鉴别中的一种或几种(1)取本品IO粒内容物，加乙醚30ml，超声处理15分钟，滤过，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯lml使溶解，作为供试品溶液；另取苍术对照药材粉末lg，同法制成对照药材溶液，作为对照溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5ml，分别点于同一硅胶G薄板上，以30-60'C石油醚-乙醚乙酯10:1为展开剂，展开约4cm，取出，晾干，再以环乙烷位展开剂，展开8cm，取出，晾干，喷以5%对二甲氨基苯甲醛溶液，105'C烘干；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显一相同的污绿色斑点；(2)取川芎对照药材粉末lg，加乙醚15ml，超声处理15分钟，滤过，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯lml使溶液，作为对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取鉴别(1)项下的供试品溶液5ul及对照药材溶液5ul，分别点于同一硅胶G薄板上，以30-6(TC石油醚-乙醚乙酯-甲酸8:1:1为展开剂，饱和15分钟，展开，取出，晾干；置365nm紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；(3)取本品10粒，内容物加水40ml,加热熔解，放冷，过滤，滤液加于一处理好的D101大孔吸附树脂柱上，该大孔吸附树脂柱内.径lcm，柱长12cm，湿法装柱，用水50ml预吸；用水100ml冲洗后，再用50%乙醇30ml洗脱，收集洗脱液，置水浴蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，取上清液作为供试品溶液；另取黄苳苷对照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液lul与上述对照液各4ul，分别点于同一以4%醋酸钠的羧甲基纤维素纳溶液为黏合剂的硅胶G薄板上，以乙醚乙酯-丁酮-甲酸-水5:3:l:i为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2%三氯化二铁溶液；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(4)取甘草对照药材粉末lg，加水60ml，煮沸30分钟，滤过，滤液浓縮至40ml，同鉴别(3)样品处理方法制成对照药材溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取鉴别(3)项下的供试品溶液3ul及对照药材溶液5ul，分别点于同一用1%氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄板上，以乙醚乙酯-甲酸-冰醋酸-水15:1:1:2为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105'C加热；置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。9、如权利要求8所述九味羌活软胶囊的内容物的质量检测方法，其特征在于该方法还包括如下检查马兜铃酸A照高效液相法测定；色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.02%十二垸基硫酸钠溶液-乙腈50:50，用磷酸调节pH值为2.0，作为流动相；检测波长为3卯nm;理论板数按马兜铃酸A峰计算均不应低于3000;对照品溶液的制备取干燥至恒重的马兜铃酸A对照品约10mg，精密称定，置200ml量瓶中，加甲醇200ml,超声处理10min使溶解，放冷，加甲醇至刻度，摇匀；再精密吸取2ml置250ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得；供试品溶液的制备取本品2粒内容物，加O.lmol/L氢氧化钠溶液20ml溶解，转入分液漏斗中，加乙醚萃取3次，每次20ml，弃去乙醚溶液，碱水溶液加5mol/L盐酸溶液调pH值2-3，加乙醚萃取4次，每次15ml，合并乙醚溶液，水浴蒸干，残渣加甲醇分次溶解，转入5ml容量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀；用0.454m滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；测定法分别精密吸取对照品溶液10W与供试品溶液10W注入液相色谱仪，测定；本品含马兜铃酸以马兜铃酸A计不得检出。10、如权利要求8或9所述九味羌活软胶囊的内容物的质量检测方法，其特征在于该方法还包括如下含量测定照高效液相色谱法测定；色谱条件与系统适应性试验用十八垸基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-磷酸40:60:0.2为流动相；流速为1.0ml/min;检测波长为280nm，理论板数按黄芩苷峰计算应不低于3000;对照品溶液的制备精密称取在6CTC减压干燥4小时的黄芩苷对照品适量，加甲醇制成每lml含黄芩苷3(^g的溶液，摇匀，即得；供试品溶液的制备取本品内容物约l.Og，精密称定，置50ml量瓶中，加70%乙醇适量使溶解，并用70%乙醇定容至刻度，摇匀，滤过，取续滤液5ml，置50ml量瓶中，加70%乙醇至刻度，用0.45Wn滤膜滤过，即得；每粒胶囊含黄芩苷C^H280u不得低于6.0mg。全文摘要本发明涉及一种九味羌活软胶囊的制备方法。该制备方法采用乙醇对白芷进行渗漉提取得渗漉液，黄芩水煎煮提取，羌活、防风、苍术、川芎加水蒸馏提取挥发油并收集蒸馏液，细辛、甘草、地黄水煎煮后得滤液的提取工艺，将滤液与蒸馏液合并、浓缩、醇沉后所得的醇沉液与渗漉液合并，再经回收乙醇、浓缩后得清膏，该清膏与黄芩提取物合并、干燥、加入聚乙二醇400和挥发油混匀，压制成软胶囊。本发明还涉及了该九味羌活软胶囊剂的质量控制方法，能够更好的控制产品质量。本发明与原有的丸剂相比，软胶囊剂的密封性较好，可以防止挥发性成分的散失，掩盖挥发性成分的不良气味，而且软胶囊剂还具有崩解快，吸收迅速的特点，这样可以弥补丸剂吸收缓慢之不足，保证疗效。文档编号A61K36/804GK101444571SQ20081023701公开日2009年6月3日申请日期2008年12月31日优先权日2008年12月31日发明者余佳文,毅张,涛彭,杨士友,军田,秦少容申请人:太极集团有限公司