正常化睑板腺分泌的方法和化合物的制作方法

专利名称：正常化睑板腺分泌的方法和化合物的制作方法
技术领域：
本发明主要是关于正常化睑板腺分泌的新型化合物和方法， 以及与此相关疾病的治疗和预防。更具体地说，本发明是有关于 包含一种或多种活性剂的眼用化合物。例如， 一种抗抗感染药物
和/或抗炎症药，和 一 种非水成分。这些活性剂睑纟反A艮分泌正常 化是有帮助的。此外，本发明还有关于对所需患者给药这种化合 物的方法。
背景技术：
泪膜由三层组成。粘液层在角膜的外层，是泪薄力菱粘附着眼 睛的基础。中间水层提供水分以及为角膜供给氧和其他重要的滋 养物。外面脂质层是一种油脂薄膜，它将泪薄膜封闭在眼上，有 助于防止泪液蒸发。睑板腺(位于眼睑边缘)主要负责脂质的生 成。这些睑4反&艮的异常分泌可能导致在泪薄力莫中生成有害 <建康的 脂质物。由睑4反腺分泌的脂质物也可能延迟泪液/人眼前部表面的 蒸发，降低泪液的表面张力，防止眼泪从眼睑边缘溢出，防止 由于脂肪分泌的类脂物对泪薄膜的污染，和防止对眼睑边纟彖皮月夫 造成的损害。异常睑一反腺分泌， 一种有关睑纟反腺梗阻和发炎的状态，是一 种普遍和'ft性的疾病。异常睑^3泉分泌是造成干眼综合症的最普 遍原因之一。
由于泪薄膜的脂质层的异常，干眼的体征和症状将会恶化。 脂质层是由睑板腺生成。险板腺管的梗阻造成睑板腺分泌物的累 积，这就是通常所-说的油脂层。油脂层在睑拓J^内部的累积将造 成睑板腺的发炎和细菌感染。菌落含有脂肪酶，能够降解非极性 的蜡和固醇酯生成三酸甘油酯和游离脂肪酸(极性类脂)，因此 油脂层和泪薄膜的脂质层正常成分的改变，将会造成泪薄膜的不 稳定和眼睛表面不能湿润。另 一种睑板&艮分泌异常相关疾病的可 能机制是通过群体感应，即通过细菌间的相互感染。这将导致睑 4反H的发炎，分泌发生改变以及l^一更阻。目前，还没有针对以异 常睑板腺分泌为特征的疾病，经食品医药管理局批准的治疗方 式。因此，需要一种眼用治疗剂用来使睑板腺分泌正常化，这种 治疗剂在对眼睛，目艮睑，眼睫毛，和/或眼睑边缘或周围给药时， 在安全剂量尤其是长期使用的条件下，需使患者感到舒适。本发 明满足这些需要和其他需要。

发明内容
本发明部分基于， 一些非水成分(如，油剂)不适合对睑氺反 腺口给药 一种活性剂的前提下提出的。因为这些非水成分会引起 发炎，泪薄膜的不稳定，模糊和结块。本发明也部分建立于适于 作为对睑板腺口给药的活性剂载体的，理想的非水成分的发现。
用的制剂。该制剂包含综合成分，它能够协同地4吏睑板腺分泌正 常化(即，减少睑板腺分泌物粘度，增加分泌物的透明度使成为 无色状态，和减少&良分泌的间隔时间(-休复期))和减轻眼睛的
5不适，/人而治疗和/或阻止至少一种干眼症的病4正或症状(例如泪 薄膜崩裂时间，荧光素染色，和/或眼睛的不适)。尤其，本发明 在此描述的制剂包含一种非水成分和或 一种或多种活性剂。这种 制剂要适于间歇性的和/或重复性的长期用于治疗和/或防止睑4反 腺分泌异常。
本发明同时^是供^f吏瞼拓J^分泌正常化的方法。通过对所需患 者给药本发明的局部眼用制剂使睑板腺分泌正常化。该方法包含 对所需患者给药 一 定剂量的本发明的制剂，该剂量要有效地减少 睑拓J^分泌物粘性，增加分泌物透明度^f吏成为无色的状态，减少
腺分泌的间隔时间(<木复期)),和/或减少至少一种干眼症的病;f正或 症状。在此^是出的其他使睑板腺分泌正常化的方法包括-给药所需 患者一定剂量本发明制剂，能够Y吏睑板腺分泌正常。具体讲，使 睑4反&长分泌正常4匕的方法包4舌分步乂十睑^J泉分泌异常病人纟合药 一种非水制剂，该制剂包含一种抗感染药物， 一种抗炎药， 一种 激素剂， 一种二乙基溴乙酰胺药剂，或它们的4壬意组合。
本发明还提供了治疗或防止干眼疾病的方法，包含给药本发 明的局部眼用制剂，其中，给药一定剂量的化合物，能够〗吏睑板 腺分泌正常化。在任、可方法和制剂中，都包含一种或更多活性 剂，4旦是活性剂不局限于抗感染药物，抗炎症药，二乙基溴乙酰 胺药剂，激素药剂，或它们的任意组合。抗感染药物药剂，抗炎 症药，二乙基溴乙酰胺药剂和/或激素药剂可能组合或单独存在或 被使用。在一特别具体实例中，活性剂是一种抗感染药物。更好 地，抗感染药物是一种四环素抗菌素或它的书t生物或类似物。更 可取的是该活性剂为二甲胺四环素。
在本发明的方法或制剂中适合使用的无水化合物包括但不 局限于油剂，例如蓖麻油，梯:榄油，花生油，昆士兰果油，核斗兆 油，杏^二油，南瓜4予油， 一帛花子油，芝麻油，玉米油，豆油，鱼f梨油，对宗冲间油，浙卩子油，向日葵油，红花油，亚麻冲予油，葡萄沖予 油，菜籽油，低粘度硅油，轻质矿物油，或它们的任意组合。在 一特例中，无水化合物是蓖麻油和橄榄油的组合。
优选的，非水成分的粘性要在一定范围内，这一范围能够为 睑板腺口提供敏锐的保护，最佳化支持视角面的泪薄膜的效力， 和增加活性剂在睑—反尿良口的^亭留时间，同时有才及小可见的离解
(例如，才莫糊)，眼睛发炎，和眼睑结块。更优选的，非水成分
的粘性范围大约为50厘泊(cps)到1000 cps，更优选的大约为50 cps至'J大纟々500 cps,更^尤选6勺，为大纟々50 cps至ij大纟勺200 cps,更 优选的为大约60 cps到大约120 cps。
在本发明的具体实施方案中，在本发明眼用制剂中的活性剂 大约为0.001%到5%, 4交可耳又的为大约0.01%到3%，更可耳又的为大 约0.01%到1%二曱胺四环素。在另一具体实施中，在本发明眼用 制剂中的活性剂为大约0.001%到到5%,较可耳又的为大约0.01%到 3%，更可取的为大约0.01%到的的抗感染药物,抗炎症药，二乙基 溴乙酰胺药剂，激素药剂，或它们中的4壬意组合。
在另一具体实施方案中，本发明的非水的局部眼用制剂包含 二曱胺四环素，蓖麻油和橄纟览油，这些制剂要有范围为大约80 cps 到IOO cps的粘度。在一特 朱具体实施中，二曱胺四环素为大约 0.25% w/v。本发明也提供运载活性剂到睑板腺口的方法，包括 (a)在非水溶液中配置活性剂，并有范围为大约50厘泊(cps) 到大约1000 cps的粘度，库交可耳又的为大约50 cps到大约500 cps，更 可耳又的为大约50 cps到大约200 cps,更好地为大约60 cps到大约 120 cps;和(b) 4吏用一种涂药器对眼睑，目艮睫毛，或眼瞼边纟彖 梯度给药。非水成分为睑板腺口提供敏锐的保护，最佳化支持视 角面的泪薄膜的效力，和增加活性剂在睑板腺口的停留时间，从 而增加活性剂的治疗效能，当采用涂药器给药，将增加活性剂对
7睑板腺口的输送。
本发明也描述了评^N吏睑4反I^分泌正常化的承文力和/或进展。 本发明还描述了一种非水成分和一种或多种活性剂在生产一种 舒适的对眼睑，眼睫毛，和眼睑周围给药的眼用制剂中的使用。
其中，非水成分具有范围为50厘泊(cps)到lOOO cps的粘度，较 好的为大约50 cps到大约500 cps,更好的为大约50 cps到200 cps, 最好的为大约60 cps到大约120 cps，和一种或多种活性剂，该活性 剂包括但不局限于抗感染药物,抗炎药剂，二乙基溴乙酰胺药剂，激 素药剂，或它们的4壬意组合。
本发明也描述了评<介治疗睑板腺分泌异常的眼用制剂效力 的方法。这才羊的方法包括a)评^介和记录泪薄"莫崩裂时间(TFBUT) 的基线量度和眼睛防卫指数(例如,通过实施狭缝灯测定，荧光素 染色法),和建立睑4反"泉分泌质量的基线测定(例如,通过评〗介在患 者眼中的 一 个或多个分泌物的粘度,分泌物颜色,腺对齐，血管红 肿，角化过度,后盖边缘，睫毛，粘膜皮肤连接，周围腺发红，腺 几何形状和腺高度)；b)对眼睑，眼睫毛，或眼睑边缘给药一种眼 用制剂(例如,一种眼用制剂包括一种活性剂，例如抗感染药物， 抗炎药，二乙基溴乙酰胺药剂，激素药剂或它们的任意组合，和一 种非水成分，该化合物粘度范围为60 - 120 cps);和c)再评价和 记录患者目艮中的TFBUT和OPI (例如，至少 一 次銷:缝灯测定，荧光 素图 <象)和睑^反月泉分泌质量的评1"介(例如，通过计算一个或多个分 泌物的粘度，分泌物颜色，腺对齐，血管才莫式，血管红胂，角化 过度，后盖边缘，眼睫毛，粘膜皮肤连接，周围腺发红，腺几何 形状和腺高度);其中，比较(a)和(c)的评价结果，则表明该眼用 制剂是否在治疗或防止患者睑纟反i3^分泌异常上是有效的。
本发明进一步描述了为运输，储存或制剂使用的试剂盒，以 及该方法的实践。本发明的其4也特4正和优势将在下面的详细i兌明和4又利要求 明显表示出来。


图表l描述在对参与者(N = 6))眼中给药一种低粘度(即，5 -10 cps),中间粘度(即，80 - 100 cps),和高粘度(即，> 10,000 cps)油 制剂后，通过在不同时间点丽丝胺绿染色，标记出总睑板腺的百 分比。
图表2描述在对参与者(N = 6))眼中给药一种低粘度(即，5 -10 cps)，中间粘度(即，80 - 100 cps),和高粘度(即，〉10,000 cps) 油制剂后，在不同时间点(1, 2， 5, 10, 20和30分4中)的平均舒适度。
图表3描述在对参与者(N = 6))眼中给药一种低粘度(即，5 -10 cps),中间粘度(即，80 - 100 cps),和高粘度(即，> 10,000 cps)油 制剂后，在不同时间点(1, 2, 5, 10, 20和30分4中)上，^皮试者眼 睛出现模糊的平均百分比。
具体实施例方式
为了方便起见，在进一步描述本发明之前，在说明书，实例， 和附加片又利要求书中的特定术语在此详述。术"i吾"异常睑板月泉分 泌"是指一种睑4反爿泉分泌伴随粘度的增加，不透明，色基和/或在
&泉分泌之间的时间增加u木复期)。
术语"含水"表示一种含水组合物，其中，4要重量计，含水
达到>50%，更多时候为>75%,尤其多的为>90%。术语"睑炎" 是指包括眼睑发炎在内的一种异常，其中，睑板腺分泌异常是导 致睑炎的原因之一，同时还观察到眼睑角质化，目艮睑边缘圆化，灰色线的4莫糊，眼睑边纟彖透明度的增加和血管分布增加。虽然， 术语睑板腺机能障碍和睑板腺炎通常被研究者认为是睑炎，然而 应该注意到，这些是有关睑板腺分泌异常的疾病，它们的术语是 不能互换的。
术语"舒适的"在这里代表身体保持良好状态或緩减的感觉， 相对于身体的疼痛感，烧伤，刺痛，痒，发炎，或其他的症状，这 些症状都3艮身体不适相关。术语"舒适的眼用制剂"在这里表示
一种眼用制剂，当滴入眼中时，能够4￡解眼睑边乡彖发炎和/或眼睛 不适，和造成可4妄受程度的痛，灼烧,刺痛，痒，发炎，或其他相 关的眼睛不适的症状。
短语"有效量，，是一种技术公认的术语，表示一定剂量的药 剂，当归入本发明的药用化合物时，能产生一定预期效果，并有 合理的效益/危险比率和适合于〗壬何医疗。在特定的具体实施方 案中，"有效量"是指必须或足够剂量，能够减少或保持(例如， 防止进一步恶化)眼睑边纟彖发炎的症状，或防止或治疗眼睑边乡彖 发炎。在此领域有经验的医生，可以决定特殊药剂的有效量，而 没必要根据不适当的试验结果。
短语"药学可接受的"是技术公认的，指组合物，多聚体及 其他原料和/或它的盐和/或剂型，它们要在合理的医学鉴定的范 畴，当人和动物的组织接触时，不引起过度的毒性，发炎，过敏 反应，或其^也的问题或并发症，同时具有合理的岁文益/危险率。
短语"药学可接受的"是寺支术公认的，指，例如，药学可4妄受 的材料，组合物或赋形药，例如一种液体(含水或无水的)或固 体填料，稀释剂赋形剂，溶剂或用胶嚢包的材料，这些都包含 在携带或运送任何添加物或化合物，或它的组分，从一种器官或 身体的一部分，到另一器官，或身体的其他部位，或传送一种药
10剂到眼睛表面之中。每一种载体必须是"可接受的"，意指能够 与化合物的其〗也的成分兼容，并不伤害病人。在一种具体实施方 案中， 一种配药学上可4妄受的载体是非制热的。 一些可作为配药
学上可接受的载体材津牛的实例包括(l)糖，例如乳#唐，葡萄糖 和蔗糖；(2 )淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3 )纤维素， 和它的衍化物，例如羧甲基纤维素钠盐，乙基纤维素和醋酸纤维 素；(4 )粉剂胶黄芪；(5 )麦芽；(6 )白明胶；(7 )滑石；
(8 ) f武形剂，例如可可脂和纟全剂蜡；(9 )油剂例力o荒麻油， 橄才览油，花生油，昆士兰果油，核一兆油，杏^(二油，南瓜冲子油，棉 花子油，芝麻油，玉米油，豆油，鲟梨油， 一宗榈油，相卩子油，向 日葵油，红花油，亚麻籽油，葡萄泮予油，菜籽油，4氐粘度石圭油， 轻质矿物油，或4壬4可它的组合；(10)乙二醇，例如丙二醇；(11) 多元醇，例如甘油，山梨糖醇，甘露醇和聚乙二醇；(12)酉旨， 例如油酸乙酯和十二;i完酸乙酯；(13)琼脂；(14)纟爰冲剂，例如 氢氧化4美和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原的水；(17)等 ;参盐7jc; ( 18 )才木才各氏;容液；(19)乙醇；(20 )石舞酉臾盐纟爰冲液；
(21 )齿齿艮例长口 HP - guar, (22)多聚体；禾口 ( 23 )其4也的与药 物制剂的可兼容的无毒的物质。
术语"药学可接受的盐"是技术公认的，指本发明的组合物 的相对无毒的，无一几物的和有才几酸添力卩盐，或它的4壬4可化合物， 包括而不限制于，治疗剂，赋形剂，其他的材料等等。药学可接 受的盐的实例包4舌源于矿物酸的盐，例如盐酸和石克酸，和源于有 机酸的盐，例如乙石黄酸，苯磺酸，p-甲苯磺酸，等等。适当的形 成盐的无机碱的实例包括氢氧化物，碳酸盐，和碳酸氢铵，钠， 4里，4甲，《丐，4美，铝，4辛等等。盐也可以与适当的有积j石威形成， 包括那些无毒的和足够稳定的用以形成盐的有机碱。例证说明， 这些有扭J咸的种类的包括单-，二-和三烷基胺，例如曱胺，二曱 胺，和三乙胺；单-，二-或三羟基烷基胺，例如单-,二-，，和三乙醇胺；氨基的酸，例如精氨酸和赖氨酸；胍；N-曱基葡糖胺； N-曱基葡糖胺；L-谷氨酰胺；N-曱基哌嗪；4-氮氧六环；2-乙二胺；N-苯甲基苯乙基胺；(三羟曱基)氨基乙烷；等等。参 考，例如，《药理学科学杂志》，66:1 - 19 ( 1977)。术语"预防" 当用于一种状态时，例如睑板腺分泌异常，是技术公认的，是指 当给药患者一种化合物相对于未给药的患者，能减少医学状态的 病症和/或症状的发病频率或延緩发病。
术语"治疗"是技术公认的术语，是指治愈以及改善至少一 种4壬<可状况或疾病的症状。
1、药物组合物
本发明描述了新型的局部的药物组合物，包4舌 一 种活性剂的 有效量，包括^f旦不局限于一种抗感染药剂， 一种抗炎药， 一种二 乙基溴乙酰胺药剂， 一种激素药剂，或<壬4可它的组合，和一种非 水成分(例如， 一种药学可4妄受的无水载体)并具有粘度范围为 大约50 cps到大约1000 cps，更^尤选的大约50 cps到大约500 cps，非常可耳又地大约50 cps到大约200 cps，最可耳又的为大约60 cps到大约120 cps ，对治疗和防止睑斧反Ai分泌异常是有用的。活 性剂可能以联合的形式或单独的形式存在。本发明制剂的有效量 可以用来使睑拓J泉分泌正常化，/人而治疗与此相关的疾病(例如， 干眼症)。睑板〗泉分泌异常的体征和症状包括^旦不局限于增加的 睑板腺分泌粘度，不透度，色基，以及腺分泌的间隔时间(休复 期)的增力。。有关睑板腺分泌异常的相关疾病的体征和症状包括 i^旦不局限于干眼症，眼睛发红，眼睑边纟彖痒和/或发炎和浮肿，异 物感，和睫毛退掉.当滴入眼睛时这样的药剂是一种舒适的眼用制 剂，并具有一是高的效力和活性剂的增加的持续作用时间(例如， 抗感染药物)，这些活性剂不与在此描述的非水成分组合。这些制剂的高效力归于，尤其是它们中的成分的综合协同效 应。活性剂能够改善治疗，减轻，防止，预防，或通itf吏睑纟反A泉
分泌正常化来减少干眼症的体征和症状{例如，减少睑;^反腺分泌 粘度，增加分泌物透明度到 一 种无色状态和减少患者A艮分泌的时 间间隔(休复期)。无水的化合物的粘度范围为大约50cps到大 约1000 cps，可耳又的为大约50 cps到大约500 cps，寿交可耳又的为 大约50 cps到大约200 cps,更可耳又的为大约60 cps到大约120 cps,并通过增强泪薄力莫(通过增加泪薄膜的分裂时间(TFBUT) 和/或眼睛防卫指数(OPI ))提供视角面保护，敏锐的保护睑 板腺口 ，和通过延长活性剂在睑板腺口的停留时间来增加活性剂 的治疗效能，同时具有才及小的可见离解(例如，才莫糊)，眼睛发 炎，或眼睑结块。因而，本发明的化合物在应用于患者的眼险， 眼睫毛，或眼睑边纟彖时，是舒适的，也可以用于纟爰减急性或长期 的异常的睑板腺分泌，和特别适于间歇性的和长期的使用。
在某些具体实施方案中，化合物可以通过归化睑板腺功能治 疗或预防睑净反&良分泌异常，(即，减少睑才反"泉分泌物粘度，增加 分泌物透明度到一种无色的状态和减少力泉分泌的间歇时间( <木复
期))。
在某些具体实施方案中，化合物可以通过归化睑^反腺功能治 疗或预防睑板腺分泌异常，(即，减少睑板腺分泌物粘度，增加 分泌物透明度到一种无色的状态和减少腺分泌的间歇时间(休复 期))。
抗炎症药可能是类固醇或非甾族的抗炎药。仿效的类固醇包 括，但不被限制在，氩化可的+>,氲化泼尼+〉，地塞米松，和氟 甲脱氧泼尼木>龙。仿效的非-类固醇的抗炎症药包4舌；^旦不限制 在，酮啗^酸氨基丁三醇(Acularl )(在美国专利号为4,454,151 描述的眼用有岁支的另外一种化合物，该化合物的相关部分通过i仑i正在此并入本文，该专利在1984年6月12号，在沃特伯里发4亍)，消炎痛，氟Jf关苯丙酸钠，奈帕芬胺，溴芬酸，舒洛芬和双氯芬酸(Voltaren)(在美国专利号为4，960，799描述的眼用有效的另外一种^b合物，该化合物的相关部分通过i仑i正在此并入本文，该专利在1990年10月2号，在纳吉发行)包括它的酯和药学可接受的盐。
可仿效的抗感染药物包括，但是不一皮限制在，莫匹罗星；惩戒性的抗感染药物药剂包括，但是不被限制在，莫匹罗星；抗厌氧性的抗感染药物，例如氯霉素和氯林肯霉素，抗真菌的抗菌素的抗感染药物，例如两性霉素B,克霉唑，氟康唑和酮康唑；大环内脂类4元菌素4元感染药物，例如azi - thromycin考口红霉素；杂P -内酰胺抗菌素抗感染药物，例如p塞肝单酰胺菌素和亚胺i咅南；青霉素抗菌素抗感染药物，例如乙氧萘青霉素，新青霉素，青霉素G，和苯氧甲基青霉素；2-羟基喹啉抗菌素抗感染药物，例如环丙沙星和-i若氟沙星；四环素抗菌素抗感染药物，例如细力霉素，二曱胺四环素，和四环素；和:阮原虫药^t感染药物，例如阿托伐醌和氨苯石风。
可仿效的抗炎症药/抗感染药物的组合包括，但是不被限制在，上面描述的4壬<可抗炎药和抗感染药物的组合。其^也可仿效的市场上可买到的的组合叫Tobradex( 1毫克地塞米爭>和3毫克才乇普霉素每克)，Zylet(眼用悬液，0.5%的氯替泼诺和0.3%的托普霉素)和Pred G (庆大霉素石危酸盐，相当于0.3%庆大霉素；醋酸氢化泼尼+〉(超细悬液)1.0%)。
可仿,文的;敫素药剂包纟舌，〗旦是不局限于，由特异细l包或组织
活性。胺-衍生激素是氨基酸酪氨酸和色氨酸的衍生物。实例包括，但不纟皮限制于，儿茶酚胺和甲状腺素。肽类激素包括氨基酸系类。小的肽类激素的实例包括，但是不被限制在TRH和加压素。蛋白类激素的实例，包括而不限制于，胰岛素和生长激素。更多复合蛋白质激素含有碳水化合物侧链，叫做糖蛋白激素。促黄体生成激素，促卵泡激素和促甲状腺激素是可仿效的糖蛋白激素。脂质和-畴脂-书f生的激素由脂质生成，例如亚油酸和花生四烯酸和^#脂。主要一类为甾体激素，由胆固醇和类花生酸类物质衍生而来。甾体激素的实例包括，而不限制于，睾丸激素和皮质醇。固醇激素包括，-f旦不^皮限制于，钙三醇。类花生酸类物质的实例包括广泛研究的前列腺素。
可仿岁文的神经元的药剂包4舌， <旦是不净皮限制在，4中经递质和神经肽。在此使用的"神经递质"是指由神经元的轴突释放，结合于相邻神经元的树突的特异位点，因此触发神经冲动。 一种神经递质可能是，例如， 一种小分子， 一种肽， 一种氨基酸， 一种激素， 一种蛋白， 一种维生素，或一种自由基。在此4吏用的术语"神经肽"是指一种肽并能够指引突触作用(即，为神经递质的肽)和/或在突触传递上发挥间接效应。神经肽可能由神经元释放或由非神经元细月包释^:,同时也可能为激素。
示范的神经递质包括，而不被限制于，乙酰胆碱，腺苦三磷酸，甘氨酸，谷氨酸，多巴胺，降肾上腺素，肾上腺素，章鱼胺，5-羟色胺(5-羟基色胺)，(3-丙氨酸，组胺，y-氨基丁酸(gaba)，氨基乙磺酸，天冬氨酸和氧化氮。因此，神经递质可能是小分子，肽，氨基酸，激素，蛋白质，维生素或自由基。在其他的具体实施方案中，化合物包含至少一种神经肽。除了上面列出的经典的神经递质，由神经系统生成和释》文的作为神经递质或影响突触传递的肽分子的目录不断增加。这些神经递质在此才支术领域中以"神经4足分泌物质"而纟皮熟知。示范性的一申经"太包4舌，而不,皮限制于，丘脑下部激素例如催产素(9氨基酸残基，"a.a.r.")和加压
15素(9a.a.r );下丘脑的释放和抑制的激素例如促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)) ( 41a.a.r.)，生长激素释》丈激素(GHRH ) (44 a.a.r.)，促黄体素释》文激素(LHRH) (10 a.a.r.)，生长激素释放抑制激素生长激素释》文抑制激素(14a.a.r.加几种形式)和促甲状^^素释》文激素(TRH) (3 a.a.r.);速激肽例如神经激肽a (物质(lOa.a.r.)，神经激肽b(lO a.a.r.),神经肽K ( 36 a.a.r.)和P物质(l 1 a.a.r );阿片样肽例如b-内啡肽(30 a.a.r.),强啡肽(17 a.a.r.及其他形式)和met -和leu画脑啡月太(5 a.a.r.);NPY和相关的肽例如神经肽酪氨酸(NPY) (36 a.a.r .),月夷多肽(36a.a.r )和肽酪氨酸-酪氨酸(PYY ) ( 36 a.a.r.);VIP -胰高血糖素家族成员例如糖原类肽-1 ( GLP-1) (29 a.a.r.),缩氨酸纟且氨酸异亮氨酸(PHI) (27a.a.r.)，垂体腺香酸环化酶活化缩氨酸(PACAP ) ( 27或38 a.a.r.)和肠血管活性(VIP) (28 a.a.r.);以及例如脑促尿钠排泄的缩氨酸(32 a.a.r.),降血《丐素基因相关缩氨酸(CGRP ) ( a-和b-形式)(37 a.a.r.),缩胆嚢肽(CCK) ( 8 a.a.r.及其他形式，甘丙肽
(29或30 a.a.r.)，月夷岛淀砵分冲羊的多月太(IAPP )或支《连淀寿分(37a.a.r),黑色素集中激素(MCH) (19 a.a.r.),黑色素皮质激素
(ACTH， a-MSH和其他)，神经肽FF ( F8Fa) (8a.a.r)，神经降压素(13a.a.r.),甲状旁月泉激素关耳关蛋白(34或37a.a.r.),刺豚鼠基因关联蛋白(AGRP) U31a.a.r.)，古柯碱和安非他明调节的转录产物(CART) /缩氨酸，内吗啡肽-1和-2 (两者都为4a.a.r.), 5-幾色氨(4a.a.r .),增食名夂肽/降食名欠肽(29或39a.a.r.),痛壽文肽"瓜啡肽FQ( 17a.a.r.),痛稳素(17a.a.r.)，催乳激素释i丈缩氨酸(20或 31a.a.r.)， 分泌神经素(33a.a.r.)和尿皮质素
(40a.a.r.;与促肾上腺皮质激素释放激素有45%的同源性)。
目艮用药物制剂代表性地包含一种有效量，例如，大约0.001%到大约10% wt / vol,可耳又的大约为0.001%到大约5%， 4交可耳又的为大约0.01%到大约3%,更可:f又的为大约0.01%到大约1%的活性剂成分{例如， 一种抗感染药物和/或一种抗炎症药)，并适于短期或长期用于使睑板腺分泌正常化。活性成分的量将随具体的制剂和疾病状态变化而变化。例如，当活性成分为一种抗感染药物和/或抗炎症药，例如， 一种四环素书f生物，有效量的范围为大约
0.001%到大约5%,较可耳又的为大约0.01%到大约3%，更可取的为大约0.01%到大约1%。
更优选的，制剂中活性剂的有效量应该足够治疗或预防异常的睑拓J^分泌。在一些具体实施方案中，活性剂通过正常化,睑4反腺分泌(例如，减少睑板腺分泌物粘度，增加分泌物透明度到无色状态)和减少&i间分泌时间(d木复期))，可以治疗或预防异常睑纟反"泉分泌。
如上所述的本发明的药物组合物可能另外包含其他活性成分，包4舌<旦不限于，和血管收缩剂，抗变应性的药剂，麻药，镇痛药，干眼症药剂(例如促分泌剂，黏膜，多聚体，脂质，抗氧化剂)，等等，或与其他药物组合物联合使用(同时地或顺序地)，该药物组合物包含其他活性成分，包括 f旦不限于，和血管收缩剂，抗变应性的药剂，麻药，镇痛药，干眼症药剂(例如，1足分泌齐'J ，黏膜，多聚体，脂质，抗氧化剂)，等等。该药物组合物的活性剂可能是以药学可接受的盐的形式存在。
更优选的，才艮据本发明的药物组合物可能以溶液，悬液及其他剂型局部给药眼睑，眼睫毛和眼睑边缘，以便将药物制剂传递到睑板腺口 。为了减轻制剂带来的痛苦以及使病人能容易地将化合物给药到眼睑，眼睫毛和眼睑边缘，通常液体(含水或无水)液剂更可耳又。给药可能通过一种涂药器，例如病人指针，Wek -Cel, Q-tip，或其他能将制剂给药到眼睑，目艮睫毛或眼睑边缘的装置，以便将制剂传递到睑板腺口。然而，化合物也可能是软膏剂，混悬液，粘性的或半粘性的凝月交剂，或其他的固体或半固体化合物类型。
任何各种载体都可能被用于本发明的制剂。在 一 种最有实施方案中，载体可以是一种无 K的载体(例4口，油，或混合油))并具有 一定的粘度范围，该载体通过增强抗蒸发性的泪薄膜脂质
层(4交明显的增加泪薄力莫分裂时间(TFBUT)和/或眼睛防卫指数(OPI)),睑板腺口的敏锐保护，来提供对视角面的保护，和通过延长活性剂在睑板腺口的停留时间来增加活性剂化合物的治疗效能，并同时具有才及小的可见的离解(例如，才莫糊)，眼睛发炎，或眼睑结块。更优选的，无水的载体的粘度范围为大约50 cps至ij大纟勺1000 cps，净交可取白勺为大^/ 50 cps至ij大纟勺500 cps,更可取的为大约50cps到大约200cps，最可取的为大约60 cps到
大约120cpS。在某些具体实施方案中，无7jC的载体包^:一种油，例如，蓖麻油，桐文榄油，花生油，昆士兰果油，核桃油，杏仁油，南瓜泮予油，棉花子油，芝麻油，玉米油，豆油，绔梨油，冲宗浙司油，浙卩子油，向日葵油，红花油，亚麻沖予油，葡萄津予油，菜籽油， <氐粘度石圭油，轻质矿物油，或它的任一组合。
在某些具体实施方案中，一种泪膜耳又〗戈物用作药物载体。在
技术领域中，熟知的各种泪膜取代物包括，但是不被限制在单
肢的多元醇，例如，甘油，丙二醇，和乙二醇；聚合多元醇例如聚乙二醇；纤维素酯，其羟基丙基曱基纤维素，羧基甲基纤维素钠和羟基丙纟克基纤维素；右》走#唐酐例如右^走并唐酐70;水〉容性蛋白例如白明月交；多聚体，例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯:烷酮，和聚丈希p比酉同；卡》皮姆(carbomers ) , 4列々口卡;;皮姆(carbomer ) 934P，卡波姆(carbomer ) 941, 卡波姆(carbomer ) 940和卡波姆(carbomer ) 974P;禾口齿法艮伞']^口HP - guar。 "i午多这才羊的泪月莫耳又4戈物市场上可买到的，其中包括，但是不被限制在纤维素酯例如Bion泪月莫，Celluvisc Genteal , OccuCoat , Refresh , teargen , Tears Naturale , Tears Naturale II , Tears Naturale Free ， 和 TheraTears ;和聚乙烯醇例长口Akwa Tears , HypoTears , Moisture Eyes , Murine Lubricating , Systane Lubricant Eye Drops , 和 Visine Tears 。泪力莫耳又^物可能同时由石蜡组成，例如市场上可 买到的Lacri -1^^6@药膏。其他市场上可买到的用作泪膜耳又4<物 的库欠膏剂包4舌Lubrifresh PM ， Moisture Eyes PM⑧和Refresh PM 。 在某些具体实施方案中，泪膜取代物包含羟基丙基曱基纤维素。 在某些具体实施方案中，泪膜取代物是Gentea产润滑剂滴眼剂。 GenTeal ( CibaVision - Novartis )是一种消毒的润滑剂眼睛滴剂， 包含羟丙基曱基纤维素3毫克/克和通过高硼酸钠保存。在其 他具体实施方案中，泪膜取代物包含羧曱基纤维素钠例如，不限 制于，包含羧甲基纤维素钠的泪膜取代物是Refresh Tears 。 Refresh 丁63^@是一种润滑剂制剂类似于正常泪膜，包含一种，适 度的无每丈4匕P方腐剂，牙急定的oxychloro复合4勿(Purite ),当4吏用时， 它们最纟冬变成天然的泪力莫的组分。
其他的载体可能选l奪性的归入本发明的制剂中。其他载体的 实例包括，例如，水，水的混合物和水-混相溶剂，例如Cl -到 C7 -正醇，才直物油，矿物油或其他的油剂，包含/人0.5到5%无 毒的水溶性聚合物，天然产物，例如白明胶，海藻酸盐，果胶， 胶黄芪，刺梧桐树胶，黄原胶，角叉胶，琼脂和阿拉伯胶属，淀 粉衍生物，例如淀粉醋酸盐和6-羟基噤呤,次黄质，次黄噤呤，以 及其他的合成制品，例如聚乙烯醇，聚乙晞吡咯烷酮，聚乙烯甲 醚，聚环氧乙烷，更优选的交耳关的聚丙歸酸，例如中性的聚^炭乙 烯，或那些多聚体的混合物。载体的浓度代表性地为从1到 100000倍的活性成分的浓度。包括在制剂中的补充成分包纟舌张性 增强剂，防腐剂，增溶剂，无毒的赋形剂，润药，多价螯合剂， pH冲交准药剂，共同-固定'液和粘度构建药剂。为调pH值，较好的调到生理学的pH，緩冲液尤其有用。本 发明液剂的pH应该保持在4.0到8.0范围内，可耳又的为大约4.0 到6.0,较可耳又的为大约6.5到7.8。适当的緩沖液可以是添加的， 例如硼酸，硼酸钠，4宁斗象酸钟，斗宁4象酸，碳酸氢钠，TRIS,和多 样的混合^舞酸盐緩冲液(包括磷酸氢二钠，磷酸二氬钠，和-粦酸 二氢钾的组合物)和它们的混合物。通常，緩冲液^f吏用量为大约 0.05到2.5重量百分凄丈，和更优选的，乂人0.1到1.5百分比。如 果需要，张性可代表性地通过张性提高试剂来校准。这种药剂可 以，例如具有离子的和/或非离子的类型。离子张性增强剂的实例 有石咸金属或土金属卣4匕物，例如，氯4匕4丐，溴化钾，氯化钾，氯 化锂，碘化纳，溴化钠或氯化钠，硫酸钠或硼酸。非离子的张性 增强药剂是，例如，尿素，甘油，山梨糖醇，甘露醇，丙二醇， 或葡萄糖。本发明的水溶液代表性地通过张性药剂校正到正常泪 腺流体的大约渗透压力，相当于0.9%的氯化钠溶液或2.5%的甘 油;容、液。；參克分子;农度为大约225到400 mOsm/kg,更可耳又的 为280到320 mOsm。
在某些具体实施方案中，表面的制剂另外还包含一种防腐 剂。 一种防腐剂可以代表性地/人季铵化合物中选出，例如氯4匕苯 曱烃铵，苯佐氯铵等等。氯化苯甲烃铵更好的描述为N-苯曱基 隱N - ( C8 - Ci8烷基)-N，N-二曱基胺氯化物。不同于季铵盐的防 腐剂的实例是硫代水杨酸的烷基-汞盐，例如，举例来说，乙基 汞石克代水杨酸钠，硝'酸苯汞，苯汞基醋酸盐或苯汞基硼酸酯，高 硼酸钠，亚氯酸钠，》于羟苯曱酸，例如，举例来i兌，只于羟基苯曱 酸曱酯或丙对苯，酒精，例如，举例来说，氯代丁醇，苯曱醇或 苯基乙醇，胍基衍生物，例如，举例来说，双氯苯双胍已烷或己 基酯7又胍，高硼S臾钠，Germal⑧1I或2,4-已二烯S臾。更可耳又的防 腐剂是季4妄化合物，尤其为氯化苯甲烃4妄它的书f生物例如 Polyquad (参照美国专利号4,407,791 )，烷基-汞盐和对羟基苯甲酸酯类。适当的地方，足够量的防腐剂加入眼用化合物中，保 i正在^f吏用期间，药物不一皮细菌或真菌污染。
在另外的具体实施方案中，本发明的表面制剂不包括一种防 腐剂。这种制剂对于^f吏用隐形眼4竟的病人是有用的，或那些〗吏用 几种表面眼用滴剂和/或那些视角面已经损坏的病人(例如干眼症 化合物的增溶剂例如由下面所列组分组成，四丁酚醛，脂肪酸甘 油聚乙二醇酯类，脂肪酸聚乙二醇酯，聚乙二醇，甘油醚， 一种
环糊精(举例来说a-, P-或y-环糊精，例如烷基化，羟)，其 中，限制接触防腐剂的时间，对他们来说是更适宜的。表面制剂 可能另外要求存在一种增溶剂，尤其如果活性或非活性成分趋于 形成混悬液或一种乳剂。适用于上面相关烷基化的，羧烷基化的 或烷基羰基-烷基衍生物，或单或二糖基-a-, (3-或y-环糊精， 单-或二麦芽糖基-oc -, (3 -或y-环糊精或panosyl-环糊精)，聚 山梨酸酯20,聚山梨醇酯80或那些化合物的混合物。尤其可选 的增溶剂的 一个具体实例是一种蓖麻油和环氧乙烷的反应产物， 举例来i兌商业产品CremophorEL⑧或CremophorRH40 。荒府、油和 环氧乙烷的反应产物已经证明是特别好的增溶剂，这种增溶剂能 很好的与眼睛相容。另外一种更可耳又的增溶剂可以是tyloxapol和 环糊精。使用浓度尤其依赖于活性成分的浓度。加入的量要足够 溶化活性成分。举例来说，增溶剂的浓度为0.1到5000倍的活性 成分的浓度。
制剂可能进一步包含无毒的赋形剂，例如，举例来说，乳化 剂，润湿剂或填料，例如，举例来i兑，聚乙二醇，或聚乙二醇1000, 1500, 4000, 6000禾口 10000。力口入的贝武形齐'J的种类禾口H量与净争 别的必要条^f牛相一f丈和通常范围为大约0.0001到大约90°/"安重 量计算。其他的化合物可以加入本发明的制剂来调整(例如，增 加)载体的粘度。粘度增强药剂的实例包括，但是不被限制在多糖，例如透明质S交和它的盐，硫酸软骨素和它的盐，右旋糖酐，
纤维素家族的多样的多聚体；乙烯基聚合物；和丙烯酸聚合物。 在具体实施方案中，制剂可以是软膏剂，用于制备本发明的眼用 软膏剂的更可耳又的库欠膏基质可能是已经#1应用于4专统的眼用药 膏的基质。尤其，基质可能是液体石蜡，白凡士林，精炼羊毛脂， 凝胶化碳氢化合物，聚乙二醇，亲水性软膏基质，白色软膏基质， 吸收性的软膏基质，聚乙二醇(商品名)软膏基质，单软膏基质， 等等。
目艮用的软膏剂可以进一 步包含传统赋形剂而不是软膏基质， 赋形剂的含量在一定范围而不影响预期功能和所包含的盐酸万 古霉素的稳定性。这种赋形剂的实例包括防腐药例如 parahydroxybenzoate,氯代丁醇，氯化苯甲烃铵等等；表面活性 剂例如聚山梨酸酯80， polyoxyl 40石更脂酸盐，聚氧4b乙烯氲化 蓖麻油等等；稳定剂例如依地酸钠，柠檬酸，和它的盐；酒精例 如甘油，羊毛脂醇，鲸错醇等等；酯例如豆蔻酸异丙酯，乙基亚 油酸等等；和油剂例如橄榄油和中间链脂肪酸的三酸甘油酯。
2.包装
本发明的制剂可能是作为单剂量产品或多剂量产品包装。单 剂量产品是在打开包装前是消毒的和包装中的所有化合物是一 次性用于病人的一只或者两只眼睛。在打开包装后，4吏用抗菌的 防腐剂以便保持化合物的无菌，通常是不必要的。制剂如果是一 种软膏剂，可能采耳又适于软膏剂的包装，正如在该领i或熟练的人 所知。
多剂量产品在打开包装前也是消毒的。然而，因为在容器中 的所有化合物一皮用完前，盛力文化合物的容器可能净皮多次的打开。 这样多剂量产品需要有充分的抗菌活性，以保证化合物不会因为重复开放和操作容器而使化合物遭到纟鼓生物的污染。为使化合物 不遭到污染，所需抗菌活性的水平，为熟悉该领域的人员所熟知，
在官方出片反物中有指定，例如美国药典("USP")及其他食品和
药物管理局的出x反物和在其他的国家的通信出版物。对抗4效生物 污染 <呆存眼用药剂的少见范的详细i兌明和评 <介特定制剂的防腐效 力在那些出x反物中都有i兌明。在美国，防腐剂岁丈力标准通常以
"USP PET"为必要的条件。(简称"PET"代表"防腐效率试 验，，。)
使用单剂量包装方案能消除在化合物中添加抗菌剂的需要， 从医学观点来看，不添加抗菌剂具有重要的优势，因为使用的用 于保存眼用化合物的传统的抗;微生物剂(例如，氯化苯甲烃铵) 可能引起眼睛发炎，尤其那些患有干眼症或有眼睛发炎症状的病 人。然而，现行的单剂量包装方案，例如小体积的塑料小瓶包装， 这是通过通常所说的"型，装满和封条"过程制作，这样对生产者 和消费者同样存在几项缺点。单剂量包装方案的最大缺点是要消 耗大量的包装原料，这些都是浪费和昂贵的，而且对消费者来说 也是不便的。同时，对消费者来i兑也存在危险，因为消费者在给 药一滴或两滴后，不会像指示的那样丢弃单剂量包装瓶，而是保 存打开的包装瓶和剩下的药物以继续4吏用。这种不适当的4吏用单 剂量产品将造成樣i生物污染的危险和相关的眼睛感染，如果滴入 眼睛的药物已经,皮污染。
当本发明的制剂为较可取的"随时可使用的水溶液时，替换 物制剂在本发明范畴是可以应用的。因而，例如，活性成分，表 面活性剂，盐，螯合剂，或眼用溶液的其他的组分，或它的混合 物，可以是冻干的或相反的为干粉或药片可以随时溶解(例如， 在除去离子，或蒸馏)水中。因为液剂的自我保存性能，不需要 无菌水。目艮用软膏可以由如下制成如果必要的话，防腐药，表面活性剂，稳、定剂，酒^青，酯或油剂与寿欠膏基质混合，例如液体 石蜡或白凡士林，将它们放入研钵或混合机里，将l欠膏剂形成混 合物。^接着4参入盐酸万古霉素，合成混合物混合直到形成均一和 混合的眼用软膏剂。制备好的软膏剂装入瓶中或管中，而得到包 含本发明盐酸万古霉素的眼用4欠膏剂。
3 j吏用方法
技术领域：
本发明描述了治疗或防止患者异常睑4反腺分泌的方法，其中 包括使用如上所述的新型制剂。例如，治疗和防止异常睑纟反l^分 泌的方法可能包含对需要的患者眼睑，眼睫毛或眼睑边纟彖给药包 含有效量活性剂的的药物，其中，活性剂包括但是不局限于一种 抗感染药物，抗炎症药，神经激素药剂，或它的^f壬-f可组合，和一 种无水的组分(例如一种药学可4妻受的无水的载体)该无水组分
具有粘度范围为大约50cps到1000 cps,可耳又的为大约50cps到 500 cps，更可耳又的为大约50 cps到200 cps,最可耳又的为大约60 cps到120 cps。活性剂可能以4关合或单独的形式乡会药。在以耳关合 形式主会药的具体实施方案中，它们可以同时或顺序主合药。更优选 的，无水的组分是油，例如，蓖麻油，核M览油，花生油，昆士兰 果油，核冲兆油，杏仁油，南瓜籽油，棉花子油，芝麻油，玉米油， 豆油，鱼f梨油，对宗榈油，初卩子油，向日葵油，红花油，亚麻冲予油， 葡萄籽油，菜籽油，低粘度硅油，轻质矿物油，或它的任一组合。 例如，无水的组分是荒麻油和/或扭t榄油，它们可以是4关合的或单 独的。这种纟会药方式可以减少至少 一种患者异常睑一反力泉分泌的病 征和可以正常化患者睑板腺分泌。
包含在已给制剂中的活性剂的有效量和正常化睑板腺分泌 的制剂的效力，可能通过一种或多种下列方法评定狭缝灯测定， 荧光素染色法，泪薄膜石皮裂时间，和评i"介睑拓J泉分泌物的性质(通 过评〗介一种或多种分泌物的粘度，分泌物色基，^泉对齐，血管分布类型，血管红肿，角化过度，后眼睑边纟彖，睫毛，粘爿莫皮肤连 接，腺周围红肿，腺几何形状和腺高度)。
在制剂中的活性剂(S )的有效量将依赖于药物的吸收，失效， 和排泄率，以及制剂中活性剂(s)的供《合速率。应当注意月良药
量值可能同时随需要减轻的疾病状态的严重程度而变化。对于任 何特别的患者，具体的给药方案要根据个人需要和实施和监督代 表性地，剂量将由在此领域熟练的人根据自己的经-睑而确定。
本发明 <壬<可药物的剂量都将随病人的症状，年龄及其^也身体 特性，纟寺治疗或预防的疾病的轻重程度，对舒适度要求的程度， 给药途径，和添加物的形式而变化。任何本发明的制剂可能以单 一剂量或分剂量给药。本发明制剂的剂量，对于在此领域熟悉的 人可以容易地决定或按照在此叙述的。
有效剂量或数量和制剂给药时间的可能影响，对于本发明的 特别制剂，这些都需要确定。这可以通过在此描述的例行实验而 完成。可以乡会药制剂，然后通过测定一个或多个与药物岁文力相关 的指标值以及病人的舒适度来评价任何制剂的效力和治疗或防
止疾病的方法，正如在此描述的，通过比4支这些治疗后的指标值 和治疗前的这些指标值，或比较治疗后的这些指标值和使用不同 制剂后同样的指标值。
治疗给定患者最有效的特定制剂的精确给药时间和数量，将 依赖于特别药物的活性，药物动力学，和生物利用度，病人的生 理情况(包括年龄，性别，疾病类型和阶段，综合的身体状况， 对给定力良药量和给药方法的反应)，给药途径，等等。在此介绍 的最佳化治疗的指导原则，例如，确定给药的最佳时间和/或凄t量， 这将超出常规实验，而由监查病人和调整服药量和/或时间组成。 几种活性剂耳关合^f吏用而形成的本发明的药物，可以减少对4壬<可单一纟且分的需求剂量，因为不同组分岁丈力的开始反应和持续时间可 能是相互补充的，在这才羊的联合治疗中，不同的活'l"生剂可以一起 或分別地供^合，和同时或在一天内的不同时间供纟会。
4.试剂盒
在另外的具体实施方案中，本发明提供的试剂盒包含包装和 /或存储器和/或在此描述的制剂的使用，以及在此描述的实践方 法。因此，例如，试剂盒中可以包含一个或多个容器包含一个或 多个眼用溶液，库欠膏剂混悬液或制剂，药片，或本发明的月交嚢剂。 试剂盒要有利于运输，使用和贮存等方面而设计。
试剂盒可选择性的包括指导性的材料，包括说明书(即，操 作方法)，说明使用在这里提供的药剂的方法。试剂盒可选4奪性 的包括 一 种表面涂药器以方便给药在此提供的药剂。指导性的材 料代表性的包括书写的或印刷的材料，然而它们也不局限于此。 本发明也考虑能够存储-说明书和与终端用户沟通的4壬何々某介。这 些媒介包括，但不限制于电子存储媒体(例如，磁盘，磁带，盒 式磁带机，集成电路芯片)，光媒体(例如CDROM)，等等。 这些媒体也可能包括提供这些指导材料的网站。
所有在此冲是到的出片反物和专利通过引"i正，在此全部并入本 文，；就如，单个出片反物或专利逐一;也和一个一个单《虫i也明确i也通 过引i正并入本文。如果存在矛盾的话，以本申请，包4舌这里的定 义为准。
实施例
现在对本发明估支总体描述，通过参考下列实例将会更好地理施方案，而不是将本发明局限在任zf可方面。
实施例1: Tobradex 的安全'性和-文力。
々I定抗感染药物/抗炎药治疗的局部耳关合将减少与异常睑 *反^>分泌相关的症状，例如，患有睑炎的患者。
随才几双盲，安慰剂对照，研究Tobradex⑧的安全性和效力。 Tobradex 为 一 种抗感染药物/抗炎药联合治疗，对患有睑炎的 患者的实施如下。就诊1,眼睑边缘健康。所有合格的受试者的 睑^J^和下眼睑，摄影，编号和分纟及，4乍为;t尤itl。患者4妄受28 天的两个治疗BID中的一个。在就i貪2(14天)和就it 3 (28天)， 患者都经历了同样的眼睑边缘和睑板腺测定，如在就诊1中所实 施的。
合格的受试者随机接受Tobradex软膏剂(1毫克地塞米松和 3毫克4乇普霉素每克)或Refresh PM l欠膏剂(安慰剂)双向BID 28天。所有受试者采用1.5厘米带的乡会药方法，对眼睑边缘给药， 同时含有指针尖端。治疗的效力主要通过评定三个就诊组中，每 个患者的眼睑血管红肺和眼睛不适，其次通过;平估目艮睑血管分 布，分泌物性质，口几4可形状，周围爿泉红肺，角化过度，泪薄月莫 分裂时间(TFBUT)，泪薄膜分裂类型(TFBUP),角膜和结膜 的着色，对线，典型性的后眼睑边缘，睫毛，粘膜皮肤连接，结 膜的红肿和角膜和眼睑壽丈感度。尤其特别地，每一就i貪组的研究 程序如下
就诊1 (0天)知情同意，人口资料，医学的/给药方法 记录，目艮睛不适，症状测定，尿妊娠试—验(如可适用)，闪烁速 率，视敏度，狭缝灯活组织显微镜检查，结膜的红肿，泪液面高 度，目艮睑边缘测定，险板腺测定，TFBUT,荧光素染色法，目艮睑边缘应激值，角膜灵敏度，目艮内压，详述的眼底检查，随机化合
格的受试者接受给药方法BID的研究，指示/分配药物和日志。
就it 2 ( 14天)医学的/药物历史更新，目艮睛不适，症 状测定，闪烁速率，视敏度，狭缝灯活组织显微镜4企查，结膜的 红月中，泪液面高度，目艮睑边纟彖测定，睑一反&艮测定，tfbut,荧光素 染色法，眼睑边缘应激值，角膜应激值，目艮内压，集中/分配研 究药物和日志。
就i貪3 (28天)医学的/药物历史更新，汇总研究给药方 法，目艮睛不适，症状测定，尿妊娠试-验(如果可适用)，闪烁速 率，视敏度，狭缝灯活组织显微镜检查，结膜红肿，泪液面高度， 眼睑边缘测定，TFBUT,荧光素染色法，眼睑边缘应激值，角膜 应激值，目艮内压，详述眼底4企查和退出研究的受试者。反向的结 果(同时得出和观察到的)将在整个研究中被监察和即时地评述 和记录。
实施例2 :经由非水溶液对睑板力泉给药丽丝胺绿
以下研究描述了 ，十眼睑的睑寿反爿泉纟合药活性剂的无水制剂的 理想粘度的鉴定法。丽丝胺绿可用作载体的标示物。包括二甲胺 四环素在内的三种无水制剂具有大范围的油浓度和粘度
低粘度/低浓度油的制备。
二曱胺四环素(2.5毫克/毫升；0.25%)非水溶液是由25 毫克的二曱胺四环素氢氯化物溶解在10毫升的浊乳液中，制备 而来的水包油乳^匕液。乳剂由1.0%轻质矿物油和4.5%矿物油和 两种表面活性剂组成。这种制剂的粘度大约为5- 10厘泊(cps)。
中粘度/高油浓度的制备。
28二曱胺四环素(2.5毫克/毫升；0.25%)非水:容液是由25 毫克的二甲胺四环素氢氯化物溶解在10毫升低粘度油混合物 (Art of Shaving Pre - Shave Oil)中，弗'J备而来的〉'由制剂。这种 制剂的粘度大约为80 - 100 cps。
高粘度/高油浓度的制备。
这种混合油由蓖麻油，橄榄油，和醌化的油组成。乳剂由1.0% 轻质矿物油和4.5%矿物油和两种表面活性剂组成。这种制剂的 粘度大约为5- 10厘泊(cps) 。 二曱胺四环素(2.5毫克/毫升； 0.25%)非水〉容液是由25毫克的二甲胺四环素氢氯化物溶解在 10毫升的4欠膏基质(GenTeal PM4欠膏剂，Novartis目艮药)中， 制备而来的无水含油制剂。库欠膏基质由15%矿物油和85%白凡 士4木组成。这种制剂的粘度大约为〉10,000 cps。
基线眼睛检验由眼科医师根据识别患者的右(OD )和左(OS ) 眼睑的睑板腺数目而进行检测。
一共4企测4位男性受试者。
如上所述的低，中，高粘度的无水二曱胺四环素制剂与2% 的丽丝胺绿混合。将一滴低，中，高粘度的制剂分别滴入每位受 试者的右眼(OD)， 一滴低，中，高粘度的制剂分別滴入每位 受试者的左眼(OS)。制剂滴在眼睑边缘以更好的给药到睑板腺C 。
在纟合药无7JC)容剂后，立即(0) ， 1, 2, 5, 10, 20禾口 30分 钟后，让受试者对模糊(存在或不存在)和每只眼睛中药剂的舒 适度，进行主观地分级。舒适度的标度为0到10(0代表最舒适， IO代表最不舒适)。另外，在给药无水制剂后，5, 10, 20，和30 分钟后，统计和记录每位受试者右眼睑和左眼睑中用丽丝胺绿标 记的睑板腺的数目。结果展示于图表l-3，和下面的总结。图表l,在30分钟的时间段中，使用中粘度油/二曱胺四环素制剂(80-100 cps ), 由丽丝胺纟录冲示"i己6勺，悉险4反^7良6勺百分t匕是最高的。
图表2,在30分钟的时间l殳中，中粘度油/二甲胺四环素制剂(80-100 cps),是最舒适的滴剂。在30分钟的时间段中，高粘性油/二甲胺四环素制剂(>10，000 cps)的平均滴剂舒适度是最低的。
图表3, 在30分钟的时间段中，中和低粘度油/二曱胺四环素制剂(80-100 cps和5-10 cps;分別)具有最小平均才莫糊度。在30分4f的时间内，中和j氐粘度油/二曱胺四环素制剂具有相同的模糊百分比。因为中粘度和低粘度制剂具有相同的模糊百分比，因此，在表3中，未列出低粘度/二甲胺四环素制剂的图线。在30分钟的时间内，高粘性油/二曱胺四环素制剂(即，>10,000cps)的平均模糊度是最高的。
总起来说，中粘度油/二曱胺四环素制剂是最有效的对睑板腺纟会药的载体，它在30分钟的时间内，是最舒适的，以及引起最小的模糊度(虽然跟低粘度油相当)。如在此初步研究中所展示的，当用来对睑板腺给药时，并不是所有的油剂能产生同样的效果。中粘度油(即，80 - 100 cps)比低粘度油(即，5-10cps)或高粘性油(即，>10,000 cps)是更有效的载体)。
同等物
对此领域熟悉的人员，能够^U义通过常^见实-验而识别，或确定在此描述的本发明的具体实施方案中的许多等同物。当本发明的具体实施方案已经论述，则上述的书明书是说明性的而非限制性的。通过查阅本说明书，在此领域熟悉的人员，能轻易地看出本发明的许多变化。本发明的全范围内容可以通过查阅岸又利要求书而确定，连同它们的全范围同等物，和i兌明书，以及这些变化。这些同等物包含在下列的权利要求书中。
参考文献
所有在此^是到的出片反物和专利通过引i正，在此全部并入本文，就如，单个出X反物或专利逐一i也和一个一个单独i也指出，在
此通过引i正并入本文。以防冲突，本申"i青包括—壬^可定义，^!夸浮皮管理。Sullivan, D.A.及其他(2000 ) Invest. Ophthalmol. Vis. ScL 41(12) :3732 - 3742。
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3权利要求
1.局部眼科使用的药物组合物，该组合物包括下列的结合(a)一种或者一种以上的活性试剂，选自由抗感染药物，抗炎症药，神经类药剂，激素药剂，及其结合物所组成的组中；和(b)粘度范围为大约60-120厘泊的非水成分。
2. 根据权利要求1所述的组合物，其中，非水成分是是一种油， 选自由蓖麻油，橄才览油，花生油，昆士兰果油，核4兆油，杏 仁油，南瓜冲予油，棉花子油，芝麻油，玉米油豆油，鲟梨油， 棕榈油，椰子油，向日葵油，红花油，亚麻籽油，葡萄籽油， 菜津予油，^氐粘度-圭油轻质^户物油，或其结合所组成的《且中。
3. 根据权利要求1所述的组合物，其中，所述一种或一种以上 活性试剂是至少 一种抗感染药剂。
4. ;f又利要求书3中的组合物，其中，抗感染药剂是四环素抗菌 素或它的书f生物。
5. 4又利要求书4中的组合物，其中四环素抗菌素是二曱胺四环素。
6. —种非水局部眼用制剂，包括一种油和二甲胺四环素，所述 油选自由蓖麻油，扭t榄油，及其组合物所组成的组中。
7. 治疗干眼症的方法，包括对所需患者给药能够使患者睑板腺 分泌正常化的有效量的药物组合物，该组合物包括下列的结 合(a )—种或者一种以上的活性试剂，选自由抗感染药物， 抗炎症药，神经类药剂，激素药剂，及其结合物所组成的组 中；和(b)具有粘度范围为60 - 120厘泊的一种非水成分。
8. 4吏睑一反&泉分泌正常化的方法，包括:对需要的患者纟合药有效量 的药物《且合物,人而减少睑斧反&良分泌物粘度，增加分泌物透明 度到 一种无色状态和减少患者腺分泌间的间隔时间(^木复 期)，所述药物组合物包括(a )—种或者一种以上的活性试剂，选自由抗感染药物， 抗炎症药，神经类药剂，激素药剂，及其结合物所组成的组中；和(b)具有粘度范围为60 - 120厘泊的一种非水成分。
9. ^是高活性药剂只寸患者睑+反^，口治疗功,文的方法，包4舌(a)将活性试剂配制在粘度范围为大约60 - 120厘泊的 非水溶液中；(b) 4吏用涂药器对患者的眼睑，眼睫毛或眼 睑边纟彖给药。
10. 一寻活性试剂4专递到患者睑才反月泉口的方法包4舌(a)将活性试剂配制在粘度范围为大约60 - 120厘泊的 非水;容液中；(b) 4吏用涂药器对患者的眼睑，眼睫毛或眼 睑边纟彖给药。
全文摘要
本发明提供了使睑板腺分泌正常化的无水化合物，和它的使用方法。本发明还进一步提供了治疗和/或预防干眼症的体征和/或症状的化合物和方法。
文档编号A61K9/00GK101668511SQ200880013504
公开日2010年3月10日 申请日期2008年2月28日 优先权日2007年2月28日
发明者A·夏皮罗, G·W·欧斯勒三世, G·明诺, M·B·艾贝尔森, M·J·查平 申请人:阿西克斯医疗公司