动脉粥样硬化的治疗的制作方法

专利名称：：动脉粥样硬化的治疗的制作方法
技术领域：
：本发明涉及动脉粥样硬化、动脉粥样硬化风险疾病(atherosclerosisriskdisease)和动脉粥样硬化后遗症的预防和治疗。动脉粥样硬化性后遗症，如外周动脉闭塞疾病(peripheralarterialocclusiondisease)、冠心病以及中风性脑发作(apoplecticcerebralinsultus)，仍属于美国、欧洲、和亚洲的大部分地区死亡的主要原因。动脉粥样硬化的发展被认为是动脉血管壁的慢性进行性炎症，其特征在于生长因子、细胞因子和细胞相互作用的复杂相互作用。根据“对损伤进行应答”的假设，内皮的“损伤”构成了疾病的最初事件，其导致引起一连串细胞相互作用的内皮机能障碍，最终形成动脉粥样硬化性病变。作为推进这种“损伤”的风险因素，提及了与动脉粥样硬化在统计学上显著关联的外源和内源的影响。例如，提高的和经修饰的LDL、Lp(a)、高动脉压(arterialhypertension)、糖尿病(Diabetesmellitus)禾口高高半胱氨酸血症(hyperhomocysteinaemia)属于这些内皮损伤因素中最重要的因素。由于内皮不构成刚性的屏障，而是构成极为动态的屏障，所以在内皮机能障碍过程中，除了脂蛋白的渗透性增加之外，还发生多种分子变化，这些分子变化对单核细胞、T淋巴细胞和内皮细胞的相互作用具有决定性的影响。通过类型为E、L和P选择蛋白、整联蛋白、ICMA-I、VCAM-I和血小板-内皮-细胞粘附分子-1内皮粘附分子的内皮粘附分子的表达，产生单核细胞和T淋巴细胞在内腔侧的粘附。白细胞在内皮上后续的迁移是通过MCP-1、白介素-8、PDGF,M-CSF和骨桥蛋白介导的。经由所谓的清除受体(scavengerrec印tor)，内膜中存在的巨噬细胞和单核细胞能够吸收透入的LDL颗粒并将它们作为胞质中的胆固醇酯泡保留。以这种方式形成的泡沫细胞主要在血管内膜区内的组中积累并形成在童年已经出现的“脂纹”病变(lesion)。LDL是低密度的脂蛋白并且是通过脂肪分解酶的分解代谢作用从富含甘油三酯的VLDL颗粒形成的。除了它们对中膜的内皮细胞和平滑肌细胞的损害性之外，LDL还对单核细胞具有趋化作用，并且能够借由基因扩增增加内皮细胞的MCSF和MCP-I的表达。与LDL相反，HDL能够通过载脂蛋白E的介导从荷载的巨噬细胞摄取胆固醇酯，在所谓的HDLc复合物的形成下。通过SR-Bl受体的相互作用，这些荷载胆固醇酯的颗粒能够与肝细胞或与肾上腺皮质的细胞结合并递送胆固醇分别用于胆汁酸和类固醇的产生。将这种机制称为逆向胆固醇转运并阐明了HDL的保护性功能。活化的巨噬细胞能够经由HLA-DR呈递抗原并由此活化CD4和CD8淋巴细胞，所述CD4和CD8淋巴细胞继而被刺激分泌细胞因子，如IFN-Y和TNF-α，另外还促成增加炎性反应。在更进一步的疾病阶段中，中膜的平滑肌细胞开始生长进入已经因炎症而发生了变化的内膜区。由此，在这个阶段形成中间病变(intermediarylesion)。从中间病变开始，进行性和并发性的病变将随着时间发展，其在形态学上的特征为坏死核心、细胞碎屑和在内腔侧富含胶原的纤维蛋白性帽(fibrinouscaprichincollagen)。如果细胞数和脂类化合物(lipoids)的部分连续增加，那么会在内皮中产生撕裂，并且会曝露带有血栓特性的表面。由于在这些撕裂处的血小板的粘附和活化，会释放含有细胞因子、生长因子和凝血酶的颗粒。巨噬细胞的蛋白水解酶负责削弱(thin)纤维蛋白性帽，最终其会导致连续凝血作用的血小板(plaqueswithconsecutivethrombosis)的破裂和血管的狭窄以及末端血管的急性缺血。多种风险因素负责动脉粥样硬化病变的形成。高脂蛋白血症、高动脉压和烟碱的滥用在这方面特别重要。一种涉及总胆固醇和LDL胆固醇过度增加的疾病是家族性高胆固醇血症(FH)。其属于最常见的单基因遗传代谢病。中度杂合形式以15000的频率出现，纯合形式为11百万，显然更罕见。家族性高胆固醇血症的原因是19号染色体短臂上LDL受体基因中的突变。这些突变可以是缺失、插入或点突变。家族性高胆固醇血症中脂蛋白的特征性现象(finding)是总胆固醇和LDL胆固醇的增加，大多数情况下甘油三酯和VLDL浓度正常。HDL通常下降。在表型上，存在IIAa-高脂蛋白血症类型。与正常水平相比，在杂合形式中，总胆固醇增加2到3倍，在纯合形式中其增加5到6倍。在临床上家族性高胆固醇血症本身通过早期冠状动脉硬化显现。作为一种规律，在杂合的男性中，冠心病(CHD)的第一症状出现在他们的年龄为三十至四十岁之间，在女性中平均晚10年。50%患病男性在他们50岁之前死于他们的冠状动脉硬化的后果。除了大幅升高的LDL水平，降低的HDL浓度也是动脉粥样硬化的快速发展的原因。动脉粥样硬化性变化也可能在心外血管如主动脉、颈动脉和外周动脉上逐渐显现。对于该疾病的纯合形式，冠状动脉硬化早在儿童期已经逐渐形成。第一次心肌梗死通常在十岁之前发生，并且在大多数情况下患病的人在他们20岁之前死亡。黄瘤的发展是血清胆固醇水平和疾病持续时间的函数。约75%超过20岁的患病杂合个体展现出腱黄瘤。几乎100%的纯合个体具有皮肤和腱黄瘤。脂质沉积也可发生在眼睑上和角膜内(黄色斑(xanthelasmas)；脂性弓(Arcuslipoides))。然而，这些不是高胆固醇血症的特异性病征，因为它们在正常胆固醇水平时也存在。另外，与I7H—起，频繁发生急性关节炎和腱鞘炎(tendosynovitides)。各脂蛋白在大小和密度方面不同，因为它们含有大小不同的脂质和蛋白质部分，即所谓的脱辅基蛋白。密度随着蛋白质部分的增加和脂质部分的降低而增加。由于它们的密度不同，可以通过超速离心将它们分成不同的级分。这是将脂蛋白归类到它们的下列主要群组的基础乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、脂蛋白(a)(Lp(a))。致动脉粥样硬化可能性高的脂蛋白中主要为LDL、Lp(a)和VLDL。LDL的密度约为d=1.006-1.063g/ml。核心由酯化的胆固醇分子形成。这种高疏水性核心被磷脂外膜、非酯化胆固醇和一个单独的ApoBlOO分子包围。另外，脱辅基蛋白E存在于LDL颗粒的表面。LDL的功能在于将胆固醇转运至外周组织(由脱辅基蛋白B-100介导)，在那里胆固醇经由LDL受体被摄取进入细胞。在广泛的流行病学研究中，能够证明血清胆固醇水平和冠心病发生之间的正关联性。高于160mg/dl的LDL胆固醇水平构成高心血管风险。除了LDL胆固醇水平，保护血管的HDL胆固醇的水平在评估心血管疾病的风险概况时也发挥重要作用。低于35mg/dl的水平与提高的风险有关。VLDL是具有低密度(d=0.94-1.006g/ml)和高甘油三酯份额的脂蛋白。大体上，VLDL含有脱辅基蛋白C和小部分的脱辅基蛋白B-100和Ε。与乳糜微粒不同，VLDL不是由食物脂质组成的，而是在肝脏中自内源形成的甘油三酯合成并分泌到循环中的。对于乳糜微粒，甘油三酯通过脱辅基蛋白C-II激活的脂蛋白-脂肪酶水解，并将游离脂肪酸供应给肌肉和脂肪组织。将剩余的富含胆固醇的VLDL残余物称为中密度脂蛋白，原因是它们的密度较高。脂蛋白(a)(Lp(a))具有1.05-1.12g/ml的密度并且在其组成上类似于LDL。除了脱辅基蛋白B-100，其蛋白质部分由脱辅基蛋白(a)组成，脱辅基蛋白(a)是Lp(a)的特征。迄今为止，对于Lp(a)的生理学和功能知之甚少。由于脱辅基脂蛋白(a)分子与纤溶酶原具有高序列同源性，所以设想Lp(a)即促进动脉粥样斑块上血栓的形成又具有致动脉粥样硬化效果。Lp(a)与脱辅基蛋白B—起存在于动脉粥样硬化损伤中。回顾性研究已经显示了增加的Lp(a)和CHD之间的关联。同样，许多前瞻性研究的后续分析已经显示Lp(a)是CHD发生的独立风险因素。15-35mg/dl的水平被认为是正常的。迄今为止，能够通过饮食或通过药物来影响Lp(a)。因此，将治疗手段限制在减少进一步的风险因素。具体而言，LDL胆固醇的减少似乎使Lp(a)的心血管风险降低。另外，在动脉粥样硬化的发病机理中，凝固因子也有可观的病理学重要性。流行病学的发现提示了血浆中血纤维蛋白原浓度和冠心病(并且主要是心肌梗死)的发展之间的关联。在此背景下，提高的血纤维蛋白原水平(>300mg/dl)证明是心血管疾病的独立指示物和风险因素。而高浓度的组织纤溶酶原激活物抑制剂tPA-I也与CHD的发生有关。高甘油三酯血症和冠状血管风险之间的关系在各种情况下不同，其依赖于血脂升高的原因。尽管存在对是否将甘油三酯认作独立风险因素的讨论，但是毋庸置疑的是它们在冠心病的发病机理中起重要作用。在展现出高LDL胆固醇和高甘油三酯水平的患者中所述疾病的发病率最高。胆固醇酯转移蛋白(CETP)是稳定的血浆糖蛋白，其负责将中性脂质和磷脂在脂蛋白之间转移并且其下调HDL的血浆浓度。已经提出对CETP脂质转移活性的抑制是用于增加HDL血浆水平的治疗方法。有多种理由提示血浆中CETP活性的降低应该导致HDL水平的增加。由此，CETP通过将胆固醇酯从HDL转移至LDL和VLDL来降低HDL浓度。在使用兔和仓鼠的动物实验中，使用抗CETP单克隆抗体、反义寡核苷酸或CETP抑制剂对CETP的瞬时抑制导致了HDL水平的增加。使用反义寡核苷酸的持续CETP抑制使HDL水平增加，并由此导致动脉粥样硬化的兔动物模型中动脉粥样硬化损伤的减少。文献中记载了几种CETP抑制剂，其中的一些处于临床试验中(例如Anacetrapib(KrishnaR.,Lancet370(9603)(2007)1907-14)禾口Torcetrapib(Sikorski，J.A.，J.Med.Chem.49(1)(2006)1-22))。在US5，512，548和WO93/011782中，描述了能够抑制CETP(其催化胆固醇酯从HDL向VLDL和LDL的转移)的多肽及其类似物，并因此若向患者施用则具有抗动脉粥样硬化活性。根据这些文献，这样的CETP多肽抑制剂源自多种来源的载脂蛋白C-I，其中特别是已经将直到氨基酸36的N-末端片段鉴定为CETP抑制剂。在US5，880，095A中，也公开了CETP结合肽，其能够抑制个体中CETP的活性。所述CETP抑制性蛋白包含猪载脂蛋白C-III的N末端片段。在US2006/0276400和WO96/034888中公开了源自CETP并包含T细胞和/或B细胞表位的肽。这些肽能够在体内诱导CETP特异性抗体的形成。在US2004/0087481和US6，410,022B1中，公开了由于诱导CETP特异性免疫应答而能够用于治疗和预防心血管疾病如动脉粥样硬化的肽。这些肽包含不是源自CETP的T辅助细胞表位，和至少一个来自CETP并且可以是直接源自CETP的B细胞表位。有利的是T辅助细胞表位源自破伤风类毒素并且与至少一个CETP的B细胞表位共价连接。通过使用对于生物体是外源的T辅助细胞表位，有可能在个体体内诱导抗体，所述抗体针对由至少一个CETP-B细胞表位组成的肽部分。在MaoD等(Vaccine24(2006):4942_4950)中，描述了包含编码CETP的B细胞表位的核酸分子的质粒作为疫苗的用途。在WO2006/029982中，描述了将用于制造药物的CETP模拟表位，所述药物用于治疗或预防动脉粥样硬化。最近，已经提出了有关CETP的疫苗方法。由此，例如，已经用含有负责胆固醇-酯转移的那种CETP肽作为抗原的疫苗处理过兔。免疫的兔具有降低的CETP活性和改变的脂蛋白水平，其中HDL值升高且LDL值降低。此外，处理过的动脉粥样硬化模型试验动物还显示出与对照动物相比减少的动脉粥样硬化损伤。公布了II期临床研究的结果，该研究是由美国生物技术公司Avant使用疫苗CETi-I进行的(BioCenturyExtraForWednesday,2003年10月22日)。在此II期研究中，正如之前的I期研究一样，其证明了非常好安全概况且没有任何有问题的副作用，允许得到这样的结论，即预期基本上没有来自抗CETP接种方法的副作用。然而，关于效力，Avant疫苗是令人失望的，因为它没有产生显著优于通过安慰剂处理获得的HDL水平的提高的HDL水平。CETi-I疫苗的问题是它使用内源抗原。人免疫系统相对于内源结构是耐受的，因为对于大多数内源分子，除了CETP之外，没有形成自身抗体是致命的。因此，CETi-I疫苗的目的是破坏内源耐受性，显然它尚未达到足够的程度。如此，本发明的目的是提供用于抗CETP疫苗的抗原，所述抗原经选择从而使免疫系统将它们认作外来的并因此不需要破坏自体耐受。这些抗原可以用于预防和/或治疗动脉粥样硬化、动脉粥样硬化风险疾病和动脉粥样硬化后遗症。因此本发明涉及如下化合物用于生产药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗动脉粥样硬化、动脉粥样硬化风险疾病和动脉粥样硬化后遗症，所述化合物包含氨基酸序列(Z1)nX1X2X3X4(Z2)m,其中Z1是除C之外的氨基酸残基，X1是选自由D、A、R、E、S、N、T和G组成的组的氨基酸残基，X2是选自由F、A、W、R、S、L、Q、V和M组成的组的氨基酸残基，X3是选自由L、A、S、W、E、R、I和H组成的组的氨基酸残基，X4是选自由Q、A、H、D、K、R、S和E组成的组的氨基酸残基，Z2是除C之外的氨基酸残基，η是0-10的整数，优选0-9，m是0-3的整数，其不是，或不包含，胆固醇酯转运蛋白(CETP)的4-16聚多肽片段或CETP表位，所述化合物对天然CETP糖蛋白特异性抗体具有结合能力，或包含选自下组的氨基酸序列SYHATFL、TMAFPLN、HYHGAFL、EHHDIFL、TGLSVFL、WMPSLFY,SMPffffFF,TMPLLFW、DTffPGLE,SMPPIFY、MPLffffffD,SMPNLFY、RMPPIFY,NPFEVFL、TLPNWFW,SMPLTFY,SPHPHFL、NFMSIGL,SQFLASL、WSffPGLN,IAffPGLD,SKFMDTL、SMPMVFY、YEWVGLM、KGFLDHL,HQSDDKMPWWFF,YVffQDPSFTTFF,YVffQDPSFTTFF,LPQTHPLHLLED、GPVSIYADTDFL、DSNDTLTLAAFL、NGSPALSHMLFL、TDYDPMWWFFGY,IFPLDSQffQTFff,NESMPDLFYQPS、DWGDKYFSSFWN,VSAYNNV和WPLHLWQ。本发明提供用于这些目的的CETP模拟表位。这些模拟表位能够诱导抗体，所述抗体能够抑制CETP酶活性。根据本发明的CETP模拟表位优选是其氨基酸序列与CETP的或CETP片段的氨基酸序列不同的抗原性多肽。在这个方面，本发明的模拟表位可以包含一种或多种非天然氨基酸(即不出自20种“经典”氨基酸)或它们可以完全由这样的非天然氨基酸组成。另外，本发明的诱导抗CETP抗体的抗原可以由D-氨基酸或L-氨基酸或DL-氨基酸的组合组成，并且任选地它们可以通过进一步的修饰、闭合成环或衍生化而改变。合适的抗CETP抗体诱导抗原可以自可商购的肽文库提供。优选地，这些肽的长度为至少4个氨基酸残基，特别是至少7个氨基酸残基，并有优选的长度可以长达16个，优选长达14或20个氨基酸(例如5-16个氨基酸残基)。然而，根据本发明，更长的肽也可以非常好地用作抗CETP抗体诱导抗原。此外，本发明的模拟表位也可以是多肽的部分，并因此在它们的N末端和/或C末端包含至少一个另外的氨基酸残基。本发明的模拟表位能够结合抗体，所述抗体可以通过向哺乳动物施用与KLH或其它载体偶联的C-FGFPEHLLVDFLQSLS(CETP蛋白的16个C-末端氨基酸)来获得。一旦向哺乳动物施用，所述模拟表位能够诱导相应的免疫应答，从而在所述哺乳动物中产生针对CETP的抗体。本发明的CETP模拟表位(即抗CETP抗体诱导抗原)能够通过多种方法鉴定和制备，包括噬菌体文库或肽文库。例如，它们能够依靠组合化学或依靠用于最多变结构的高通量筛选技术(Display:ALaboratoryManualbyCarIosF.Barbas(编辑)，等；WillatsWGPhagedisplay-practicalitiesandprospects.PlantMol.Biol.2002；50(6):837_54)来产生和鉴定。另外，根据本发明也可以采用基于核酸(“适配体”)的抗CETP抗体诱导抗原，并且这些也可以用最多变(寡核苷酸)文库找到(例如具有2-180个核酸残基)(例如Burgstaller等，Curr.Opin.DrugDiscov.Dev.5(5)(2002),690-700；FamuIok等，Acc.Chem.Res.33(2000)，591-599；Mayer等，PNAS98(2001)，4961-4965，等)。在基于核酸的抗CETP抗体诱导抗原中，核酸主链可以由例如天然磷酸二酯化合物提供，或者也可以由硫代磷酸酯或组合或化学变型(例如如PNA)提供，其中作为碱基，根据本发明主要可以采用U、T、A、C、G、H*mC。根据本发明可以使用的核苷酸的2'-残基优选为H、0H、F、Cl、NH2、0-甲基、0-乙基、0-丙基或0-丁基，其中所述核酸也可以不同地修饰，即例如用保护基团修饰，如它们通常在寡核苷酸合成中所采用的。由此，基于适配体的抗CETP抗体诱导抗原也是本发明范围内优选的抗CETP抗体诱导抗原。根据本发明，术语“模拟表位”指具有如下构象的分子，所述构象与所述分子是其模拟物的表位具有等同的拓扑学。所述模拟表位结合与期望的抗原免疫特异性结合的抗体的相同的抗原结合区。所述模拟表位将引发宿主中的免疫应答，所述宿主对该模拟表位是其模拟物的抗原是反应性的。所述模拟表位也可以在体外抑制测定法(例如ELISA抑制测定法)中发挥该模拟表位是其模拟物的表位的竞争者的功能，所述测定法涉及所述表位和结合所述表位的抗体。然而，在体外抑制测定法中，本发明的模拟表位可以不必要防止其所模拟的表位的结合或与其所模拟的表位的结合竞争，尽管其在向哺乳动物施用时能够诱导特异性免疫应答。如用于本文，术语“表位”指由特定抗体分子识别的抗原的免疫原性区。概括而言，抗原会具有一个或多个表位，每个表位能够结合识别特定表位的抗体。本发明中记载的氨基酸残基的缩写遵循IUPAC的建议<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>本发明的模拟表位能够或者作为分离的肽或者作为另一肽或多肽的一部分通过本领域熟知的化学合成方法合成产生。或者，所述肽模拟表位能够在产生该肽模拟表位的微生物中产生，然后将所述肽模拟表位分离并且若需要则进一步纯化。所述肽模拟表位能够在微生物诸如细菌、酵母或真菌中，在真核细胞诸如哺乳动物细胞或昆虫细胞中，或在重组病毒载体诸如腺病毒、痘病毒、疱疹病毒、Simliki森林病毒、杆状病毒、噬菌体、辛德比斯病毒(sindbisvirus)或仙台病毒中产生。用于产生肽模拟表位的合适细菌包括大肠杆菌、枯草芽孢杆菌(B.subtilis)或任何其他能够表达肽诸如所述肽模拟表位的细菌。用于表达肽模拟表位的合适酵母类型包括酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomycespombe)、假丝酵母(Candida)、巴其jf德毕赤酵母(Pichiapastoris)或任何其他能够表达肽的酵母。相应的方法是本领域熟知的。用于分离和纯化重组产生的肽的方法也是本领域熟知的并且包括例如凝胶过滤、亲和层析、离子交换层析等。为了促进肽模拟表位的分离，可以制备融合多肽，其中将所述肽模拟表位翻译融合(共价连接)至异源多肽，该异源多肽使得能够进行亲和层析。典型的异源多肽是His标记(例如His6；6个组氨酸残基)、GST标记(谷胱甘肽S转移酶)等。融合蛋白不仅促进对模拟表位的纯化，还能防止模拟表位多肽在纯化过程中被降解。如果希望在纯化之后去除异源多肽，那么所述融合多肽可以在肽模拟表位和所述异源多肽的接合处包含切割位点。切割位点由酶所切割的氨基酸序列组成，所述酶对于该位点的所述氨基酸序列是特异性的(例如蛋白酶)。也可以在本发明的模拟表位的N末端和/或C末端处或附近对其进行修饰，从而在所述位置将半胱氨酸残基结合在那里。在一个优选的实施方案中，使用置于末端(位于肽的N末端和C末端)的半胱氨酸残基经由二硫键将肽环化。本发明的模拟表位可以用在多种测定法和试剂盒中，特别是在免疫测定法和试剂盒中。因此，特别优选的是所述模拟表位可以是另一肽或多肽(特别是在免疫测定法中作为报道分子使用的酶)的部分。这种报道酶包括例如碱性磷酸酶或辣根过氧化物酶。术语“动脉粥样硬化后遗症”或“动脉粥样硬化的后遗症”是指是动脉粥样硬化的后果的疾病。这些疾病包括外周动脉闭塞性疾病(peripheralarterialocclusivedisease)、冠心病禾口脑中风发作(apoplecticcerebralinsultus)等(参见例如SteinbergD.J.LipidRes.(2005)46179-190；SteinbergD等J.LipidRes(2006)471339-1351)。根据本发明的另一优选实施方案，X1是D且X4是Q或H，优选Q。这样的分子优选在其N末端包含具有序列XaXbXcXdXeXf的另外的氨基酸残基，其中\是？、￥、1~或K，Xb是除C之外的氨基酸残基，Xc是H，Xd是Y、L、H、V、Τ、I或F，Xe是Y、I、P、L、Q、S、R、T、F或A并且Xf是A、W、V、Q、L、S、I、R或Τ。根据本发明的一个优选实施方案，η是7，8或9，Z1是除C之外的氨基酸残基或选自由F、G、F、Α、P、W、Y、S、G、D、L、Ε、K、Τ、P、I和M组成的组，优选选自由F、G、F、Α、P、Y、Τ、S、G、K和D组成的组，并且Z2选自由S、L、Α、W、L、N、Τ、I、Y和H组成的组。根据本发明的一个进一步优选的实施方案，X1选自由D、A、R、E和L组成的组，X2选自由F、Α、W、Q和R组成的组，X3选自由L、A和S组成的组，并且X4选自由Q、A和H组成的组。根据本发明的一个优选实施方案，X1是D，X2选自由F、Q和W组成的组，X3是L或S并且X4是Q或H。根据本发明的一个优选实施方案，所述化合物包含氨基酸序列FX8(F)OPX9HX10X1J12DX2X3X4X5X6X7,其中X8选自由G、A、F、Y和K组成的组，X9选自由E、Y、A、Q、K和S组成的组，X1。选自由H、V、L、F和I组成的组，X11选自由L、W、S、I、F和Y组成的组，X12是V、T、F或1，X5是S或Y，X6是L、A或I，X7是S、N或T，并且ο是或1。本发明的化合物优选包含氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7，其中X1选自由D、S、N、T和G组成的组、X2是F，X3是L，X4选自由Q、D、K、R、S和E组成的组，X5是S或T，X6是L并且X7是除C之外的氨基酸残基，优选选自由S、Τ、A、M、F和W组成的组。根据本发明的一个优选实施方案，所述氨基酸序列选自下组SSLELFL、SFLDTLT,NFLKTLS,DFLRTLT,AFLDTLV,TFLSSLA,GFLDSLM、SPHPHFL、SNFLKTL、TGFLATL、SDFLRAL,SANPRDFLETLF、RMFPESFLDTLff,TIYDSFLDSLAS、KPYLLKDFLEAL、AMGPYDALDLFL、TWNPIESFLESL、QYQTPLTFLEAL、RHISPATFLEAL、HTDSFLSTFYGD、ADSTFTSFLQTL、GPVSIYADTDFL、DSNDTLTLAAFL、TPTHYYADFSQL、LPGHLIffDSLHY,LPQTHPLHLLED、IPYHHLVDQLHH、YPYHVQVDVLQN、IPSHHLQDSLQL、EYAHHTSLDLRQ、EPLHFRSDRIQA、ATPSHLIIDRAQ、APKHLYADMSQA、FKPAHVSIDWLQ、MPAHLSRDLRQS、NPKHYSIDRHQA、SPQHLTTDRAQA、TPFHFAQDSffQff,TPTHYYADFSQLLS、TPTHYYADFSQSLS、GTPTHYYADFSQLL、GTPTHYYADFSQSL、FGTPTHYYADFSQSLS、FGFPTHYYADFSQSLS、LPGHLIffDSLHY,LPGHLIWDSLHYL、LPGHLIffDSLHYLS,LPGHLIWDSLHSL、LPGHLIffDSLHSLS,GLPGHLIffDSLHYL,GLPGHLIffDSLHSL,FGLPGHLIffDSLHSLS,FGFPGHLIffDSLHSLS,LPQTHPLHLLED、IPYHHLVDQLHH、IPYHHLVDQLHLS、IPYHHLVDQLHSLS、FGIPYHHLVDQLHHLS、FGFPYHHLVDQLHSLS、YPYHVQVDVLQN、YPYHVQVDVLQNLS、TPYHVQVDVLQSLS、FGYPYHVQVDVLQNLS、FGFPYHVQVDVLQSLS、IPSHHLQDSLQL、IPSHHLQDSLQLLS、IPSHHLQDSLQSLS、GIPSHHLQDSLQLL、FGIPSHHLQDSLQLLS、FGFPSHHLQDSLQSLS、EYAHHTSLDLRQ、EPLHFRSDRIQA、EPLHFRSDRIQALS、EPLHFRSDRIQSLS、GEPLHFRSDRIQAL、FGEPLHFRSDRIQALS、FGFPLHFRSDRIQSLS、APKHLYADMSQA、APKHLYADMSQALS、APKHLYADMSQSLS、GAPKHLYADMSQAL、FGFPKHLYADMSQSLS、MPAHLSRDLRQS、MPAHLSRDLRQSL、MPAHLSRDLRQSLS、GMPAHLSRDLRQSL、FGFPAHLSRDLRQSLS、NPKHYSIDRHQA,TPFHFAQDSffQff,TPFHFAQDSffQffLS,TPFHFAQDSffQSLS,GTPFHFAQDSffQffL,FGFPFHFAQDSffQSLS,ACSFAYLYRC、ACFMGDKffVC,ACVLYPKAIC、ACYMGQQFVC、ACLTAYLHffC,ACTLFPVAYC、ACWLFPYAHC、ACKSINMWLC、ACQTINRWLC、FGFPEHLLVDFLQSLS、FGFPEHLLVDFLQSLS、FPEHLLVDFLQSL、AGFPEHLLVDFLQSLS、FAFPEHLLVDFLQSLS、FGAPEHLLVDFLQSLS、FGFAEHLLVDFLQSLS、FGFPAHLLVDFLQSLS、FGFPEALLVDFLQSLS、FGFPEHALVDFLQSLS、FGFPEHLAVDFLQSLS、FGFPEHLLADFLQSLS、FGFPEHLLVAFLQSLS、FGFPEHLLVDALQSLS、FGFPEHLLVDFAQSLS、FGFPEHLLVDFLASLS、FGFPEHLLVDFLQALS、FGFPEHLLVDFLQSAS、FGFPEHLLVDFLQSLA、FAFPAHLLVDFLQALA、AAFPAHLLADFLQALA、SPQHLTTDRAQA、SPQHLTTDRAQALS、SPQHLTTDRAQSLS、GSPQHLTTDRAQAL、FGFPQHLTTDRAQSLS,FGFPQHLTTDWAQSLS、FGFPQHLTTDRLQSLS、FGFPQHLTTDffLQSLS,ATPSHLIIDRAQ、ATPSHLIIDRAQSLS、FGFPSHLIIDRAQSLS、FGFPSHLIIDWAQSLS,FGFPSHLIIDWLQSLS、FGFPSHLIIDWSQSLS、FATPSHLIIDWLQSLS、FKPAHVSIDWLQ、FKPAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQSLS、AGFPAHVSIDWLQSLS、FAFPAHVSIDWLQSLS、FGAPAHVSIDWLQSLS、FGFAAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSADWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQALS、FGFPAHVSIDffLQSLA,FAFPAHVSIDWLQALA、FGFAAHVSIDWLQSLS、FGFFAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIRWLQSLS、FGFPAHVSIEWLQSLS、FGFPAHVSIDWLNSLS、FGFPAHVSIDWLHSLS、AGFPAHVSIDWLQSLS、PGFPAHVSIDWLQSLS、WGFPAHVSIDWLQSLS,FAFPAHVSIDWLQSLS、FSFPAHVSIDWLQSLS、FYFPAHVSIDWLQSLS、FDFPAHVSIDWLQSLS、FGAPAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQLLS、FGFPAHVSIDWLQWLS,FGFPAHVSIDWLQNLS、FGFPAHVSIDWLQTLS、FGFPAHVSIDWLQYLS、FGFPAHVSIDWLQSIS、FGFPAHVSIDWLQSLT、FGFPAHVSIDffLQSLY,FAFPAHVSIDffLQALA,FGFPAHVSIDRAQSLS、FGFPTHVSIDWLQSLS,FGFPFHVSIDWLQSLS、FGFPAHISIDWLQSLS、FGFPAHIIIDWLQSLS,FGFPAHLTTDWLQSLS、FGFPAHVFIDWLQSLS、FGFPAHVYIDWLQSLS、FGFPAHVSLDWLQSLS、FGFPAHVSADffLQSLS,TPTHYYADFSQSLS、FGFPAHVSIDWSQSLS、FGFPAHVSIDFSQSLS、FGFPSHIIIDWLQSLS、FGFPSHLIIEWLQSLS,AAFPAHLLADAAQALA、AAFPAHAAADFLQALA、AAFAAHLLADFLQAAA、AAAPAHLLVDAAQAAA、FAFPAHVFIDffLQSLS；FGFPAHVFIDWLQALS、FGFPAHVFIDWLQSLA、GFPAHVFIDWLQSLS、FPAHVFIDffLQSLS,PAHVFIDWLQSLS、FAFPAHVFIDffLQALA,FGFPEHLFVDFLQSLS、FGFPAHVHIDffLQSLS,FGFPAHVPIDWLQSLS、FGFPSHLFIDffAQSLS,PGFPAHVFIDWLQLIT、PAHVYIDWLQSLS、FGFPAHVYIDffLQ,FGFPAHVFIDWLQ、DFGFPSHLIIDffLQSLS,DFGFPAHVFIDWLQSLN、PSHLIIDWLQ、PAHVFIDWLQ、DFGFPAHVTIDWLQSLN、DFGFPAHVLIDWLQSLN、FGFPAHVYIDffLQSLS,FGFPAHVFIDffLQSLN和FGFPAHVFIDWLQSLA。特别优选的按照本发明使用的模拟表位是SANPRDFLETLF、RMFPESFLDTLff,SFLDTLT,NFLKTLS,DFLRTLT,TFLSSLA,GFLDSLM、FGFPYHVQVDVLQSLS、FGFPSHLIIDRAQSLS,FKPAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQSLS、FGFPQHLTTDRAQSLS、FGFPTHYYADFSQSLS、FGFPGHLIWDSLHSLS、FGFPYHHLVDQLHSLS、FGFPSHHLQDSLQSLS、FGFPLHFRSDRIQSLS、FGFPKHLYADMSQSLS、FGFPAHLSRDLRQSLS和FGFPFHFAQDSWQSLS。特别优选的按照本发明使用的模拟表位是FGFPSHLIIDffLQSLS,FGFPAHVFIDffLQSLS和FGFPAHVYIDWLQSLS。进一步优选模拟表位是FGFPAHVWIDWLQSLS,FGFPAHVFIDffLQSLN,FGFPAHFSIDWLQSLS,FGFPAHVSFDffLQSLS,FGFPEHVFIDWLQSLS,DFGFPAHVFIDWLQSLS,DFGFPSHLIIDffLQSLS,DFGFPAHVYIDffLQSLS,FGFPQHLFTDffLQSLS和FGFPKHLLVDFLQSLS。根据本发明的一个优选实施方案，将所述化合物与可药用的载体偶联，所述可药用的载体优选KLH(匙孔血蓝蛋白(KeyholeLimpetHemocyanin))、破伤风类毒素、清蛋白结合蛋白、牛血清清蛋白、Dendrimer(树状分子)(MAP；Biο1.Chem.358581)、肽接头(或侧翼区)以及Singh等，Nat.Biotech.17(1999)，1075-1081(特别是该文献表1中的那些)和0'Hagan等，NatureReviews,DrugDiscovery2(9)(2003)，727-735(特别是其中描述的内源免疫加强化合物和递送系统)中描述的佐剂物质，或它们的混合物。在本文语境中，缀合化学(例如经由异基双功能化合物如GMBS，当然还有其他化合物如"BioconjugateTechniques”，GregT.Hermanson中所述)可以选自本领域技术人员已知的反应。另外，疫苗组合物可以用佐剂配制，优选溶解性差的铝组合物，特别是氢氧化铝。当然，也可以使用如MF59磷酸铝、磷酸钙、细胞因子(例如，IL-2、IL-12、GM-CSF)、皂苷(例如，QS21)、MDP衍生物、CpG寡聚物(oIigo)、LPS、MPL、聚膦腈(polyphosphazenes)、乳剂(例如，弗氏、SAF)、脂质体、病毒体、免疫刺激复合物(iscoms)Xochleates,PLG微粒、泊洛沙姆颗粒(poloxamerparticles)、病毒样颗粒、不耐热肠毒素(LT)、霍乱毒素(CT)、突变毒素(例如，LTK63和LTR72)、微粒和/或聚合脂质体等佐剂。本发明的化合物优选经由接头与载体或佐剂结合，所述接头选自NHS-聚(氧化乙烯)(PEO)(例如NHS-PEO4-马来酰亚胺)。包含本化合物(模拟表位)和可药用载体的疫苗可以通过任何合适的应用模式(例如i.d.、i.v.、i.p.、i.m.、鼻内、口服、皮下等)和任何合适的递送装置施用(0'Hagan等，NatureReviews,DrugDiscovery2(9)，(2003)，727-735)。本发明的化合物优选配制用于静脉内、皮下、皮内或肌内施用(参见例如“HandbookofPharmaceuticalManufacturingFormulations",SarfarazNiazi,CRCPressInc,2004)o通常，疫苗以0.Ing-lOmg，优选lOng-lmg，特别是lOOng-lOOμg，或者，可选地，例如IOOfmol-IOμmol，优选地lOpmol-1μmol，特别是IOOpmo1-lOOnmol的量含有根据本发明的化合物。通常，疫苗还可以含有辅助物质，例如缓冲液、稳定剂等。本发明的另一个方面涉及由至少一个选自下组的氨基酸序列组成的肽SYHATFL、TMAFPLN,HYHGAFL、EHHDIFL、SSLELFL、TGLSVFL、WMPSLFY、SMPffffFF,TMPLLFW、DTffPGLE,SMPPIFY、MPLffffffD,SMPNLFY、RMPPIFY,NPFEVFL,TLPNWFff,SMPLTFY、SFLDTLT、NFLKTLS、DFLRTLT、AFLDTLV、TFLSSLA、GFLDSLM、SPHPHFL、NFMSIGL、SQFLASL、SNFLKTL、TGFLATL、WSffPGLN,IAWPGLD、SKFMDTL、SDFLRAL、SMPMVFY、YEffVGLM,KGFLDHL、SANPRDFLETLF、RMFPESFLDTLff,TIYDSFLDSLAS、HQSDDKMPffffFF,KPYLLKDFLEAL、AMGPYDALDLFL、TWNPIESFLESL、YVWQDPSFTTFF、QYQTPLTFLEAL、RHISPATFLEAL、HTDSFLSTFYGD、YVWQDPSFTTFF、ADSTFTSFLQTL、GPVSIYADTDFL、DSNDTLTLAAFL、NGSPALSHMLFL、TDYDPMWVFFGY、IFPLDSQffQTFff,NESMPDLFYQPS、DWGDKYFSSFWN,VSAYNNV、WPLHLffQ,TPTHYYADFSQL、LPGHLIffDSLHY,LPQTHPLHLLED、IPYHHLVDQLHH、YPYHVQVDVLQN、IPSHHLQDSLQL、EYAHHTSLDLRQ、EPLHFRSDRIQA、ATPSHLIIDRAQ、APKHLYADMSQA、FKPAHVSIDWLQ、MPAHLSRDLRQS、NPKHYSIDRHQA、SPQHLTTDRAQA、TPFHFAQDSffQff,TPTHYYADFSQLLS、TPTHYYADFSQSLS、GTPTHYYADFSQLL、GTPTHYYADFSQSL、FGTPTHYYADFSQSLS、FGFPTHYYADFSQSLS、LPGHLIffDSLHY,LPGHLIWDSLHYL、LPGHLIffDSLHYLS,LPGHLIffDSLHSL,LPGHLIffDSLHSLS,GLPGHLITOSLHYL、GLPGHLIWDSLHSL、FGLPGHLIffDSLHSLS,FGFPGHLIffDSLHSLS,LPQTHPLHLLED、IPYHHLVDQLHH、IPYHHLVDQLHLS、IPYHHLVDQLHSLS、FGIPYHHLVDQLHHLS、FGFPYHHLVDQLHSLS、YPYHVQVDVLQN、YPYHVQVDVLQNLS、YPYHVQVDVLQSLS、FGYPYHVQVDVLQNLS、FGFPYHVQVDVLQSLS、IPSHHLQDSLQL、IPSHHLQDSLQLLS、IPSHHLQDSLQSLS、GIPSHHLQDSLQLL、FGIPSHHLQDSLQLLS、FGFPSHHLQDSLQSLS、EYAHHTSLDLRQ、EPLHFRSDRIQA、EPLHFRSDRIQALS、EPLHFRSDRIQSLS、GEPLHFRSDRIQAL、FGEPLHFRSDRIQALS、FGFPLHFRSDRIQSLS、APKHLYADMSQA、APKHLYADMSQALS、APKHLYADMSQSLS、GAPKHLYADMSQAL、FGFPKHLYADMSQSLS、MPAHLSRDLRQS、MPAHLSRDLRQSL、MPAHLSRDLRQSLS、GMPAHLSRDLRQSL、FGFPAHLSRDLRQSLS、NPKHYSIDRHQA、TPFHFAQDSffQff,TPFHFAQDSffQffLS,TPFHFAQDSffQSLS,GTPFHFAQDSffQffL,FGFPFHFAQDSffQSLS,ACSFAYLYRC、ACFMGDKffVC,ACVLYPKAIC、ACYMGQQFVC、ACLTAYLHffC,ACTLFPVAYC、ACWLFPYAHC、ACKSINMWLC、ACQTINRWLC、FGFPEHLLVDFLQSLS、FGFPEHLLVDFLQSLS、FPEHLLVDFLQSL、AGFPEHLLVDFLQSLS、FAFPEHLLVDFLQSLS、FGAPEHLLVDFLQSLS、FGFAEHLLVDFLQSLS、FGFPAHLLVDFLQSLS、FGFPEALLVDFLQSLS、FGFPEHALVDFLQSLS、FGFPEHLAVDFLQSLS、FGFPEHLLADFLQSLS、FGFPEHLLVAFLQSLS、FGFPEHLLVDALQSLS、FGFPEHLLVDFAQSLS、FGFPEHLLVDFLASLS、FGFPEHLLVDFLQALS、FGFPEHLLVDFLQSAS、FGFPEHLLVDFLQSLA、FAFPAHLLVDFLQALA、AAFPAHLLADFLQALA、SPQHLTTDRAQA、SPQHLTTDRAQALS、SPQHLTTDRAQSLS、GSPQHLTTDRAQAL、FGFPQHLTTDRAQSLS、FGFPQHLTTDWAQSLS、FGFPQHLTTDRLQSLS、FGFPQHLTTDffLQSLS,ATPSHLIIDRAQ、ATPSHLIIDRAQSLS、FGFPSHLIIDRAQSLS、FGFPSHLIIDWAQSLS、FGFPSHLIIDWLQSLS,FGFPSHLIIDWSQSLS、FATPSHLIIDWLQSLS、FKPAHVSIDWLQ、FKPAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQSLS、AGFPAHVSIDWLQSLS、FAFPAHVSIDWLQSLS、FGAPAHVSIDWLQSLS、FGFAAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSADWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQALS、FGFPAHVSIDffLQSLA,FAFPAHVSIDWLQALA、FGFAAHVSIDWLQSLS、FGFFAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIRWLQSLS、FGFPAHVSIEWLQSLS、FGFPAHVSIDWLNSLS、FGFPAHVSIDWLHSLS、AGFPAHVSIDWLQSLS、PGFPAHVSIDWLQSLS、WGFPAHVSIDWLQSLS,FAFPAHVSIDWLQSLS、FSFPAHVSIDWLQSLS,FYFPAHVSIDWLQSLS、FDFPAHVSIDWLQSLS、FGAPAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQLLS、FGFPAHVSIDWLQWLS,FGFPAHVSIDWLQNLS、FGFPAHVSIDWLQTLS、FGFPAHVSIDWLQYLS、FGFPAHVSIDWLQSIS、FGFPAHVSIDWLQSLT、FGFPAHVSIDffLQSLY,FAFPAHVSIDffLQALA,FGFPAHVSIDRAQSLS、FGFPTHVSIDWLQSLS,FGFPFHVSIDWLQSLS、FGFPAHISIDWLQSLS、FGFPAHIIIDWLQSLS,FGFPAHLTTDWLQSLS、FGFPAHVFIDWLQSLS、FGFPAHVYIDWLQSLS、FGFPAHVSLDWLQSLS、FGFPAHVSADffLQSLS,TPTHYYADFSQSLS、FGFPAHVWIDWLQSLS、FGFPAHVFIDWLQSLN、FGFPAHFSIDWLQSLS、FGFPAHVSFDWLQSLS、FGFPEHVFIDWLQSLS、DFGFPAHVFIDWLQSLS、DFGFPSHLIIDWLQSLS,DFGFPAHVYIDWLQSLS、FGFPQHFTDffLQSLS,FGFPKHLLVDFLQSLS、FGFPAHVSIDWSQSLS、FGFPAHVSIDFSQSLS、FGFPSHIIIDWLQSLS、FGFPSHLIIEWLQSLS、AAFPAHLLADAAQALA、AAFPAHAAADFLQALA、AAFAAHLLADFLQAAA、AAAPAHLLVDAAQAAA、FAFPAHVFIDffLQSLS；FGFPAHVFIDWLQALS、FGFPAHVFIDffLQSLA,GFPAHVFIDWLQSLS、FPAHVFIDffLQSLS,PAHVFIDffLQSLS,FAFPAHVFIDWLQALA、FGFPEHLFVDFLQSLS、FGFPAHVHIDWLQSLS、FGFPAHVPIDWLQSLS、FGFPSHLFIDWAQSLS、PGFPAHVFIDWLQLIT、PAHVYIDWLQSLS、FGFPAHVYIDWLQ、FGFPAHVFIDWLQ、DFGFPSHLIIDffLQSLS,DFGFPAHVFIDWLQSLN、PSHLIIDWLQ、PAHVFIDWLQ、DFGFPAHVTIDffLQSLN,DFGFPAHVLIDffLQSLN,FGFPAHVYIDWLQSLS、FGFPAHVFIDWLQSLN和FGFPAHVFIDWLQSLA。本发明的肽最终是CETP的模拟表位，并且因此所述模拟表位能够结合与CETP片段C-FGFPEHLLVDFLQSLS(CETP蛋白的16个C-末端氨基酸)结合的抗体。而本发明的另一方面涉及包含至少一种根据本发明的肽的药物配制剂。本发明的肽可以配制在可以向个体施用的药物配制剂中。可以使用这些配制剂例如用于预防和/或治疗动脉粥样硬化、动脉粥样硬化风险疾病和动脉粥样硬化后遗症。所述配制剂中的肽可以自本文公开的肽的集合组合。另外，也可提供包含本发明的肽中的一种或多种并且能够分开或共同向有需要的个体施用的药物配制剂。本发明的肽可以混合成一种单一的药物配制剂或两种或三种的组合。所得配制剂在时间上可以在相同或不同的时刻施用。根据本发明的一个优选实施方案，所述配制剂中存在的肽是与可药用载体偶联的，所述可药用载体优选KLH(匙孔血蓝蛋白)。通过以下附图和实施例进一步阐述本发明，但本发明不限于此。图1显示在用单克隆抗体“Paula”筛选噬菌体展示文库Ph.D.7之后代表性竞争ELISA的结果。图2a和2b显示在用单克隆抗体“Paula”筛选噬菌体展示文库Ph.D.12之后2个典型竞争ELISA的结果。图3a和3b显示在用mAbFrida筛选噬菌体展示文库Ph.D.7之后2个典型竞争ELISA的结果。图4a显示在用单克隆抗体“Frida”筛选噬菌体展示文库Ph.D.12之后代表性竞争ELISA的结果。图4b显示单克隆抗体“Frida”与涂覆有模拟表位-BSA的ELISA板的结合。图5a和5b显示在用单克隆抗体“Frida”筛选噬菌体展示文库Ph.D.12之后代表性竞争ELISA的结果。图6显示在用单克隆抗体“Frida”筛选噬菌体展示文库Ph.D.12之后两种模拟表位的竞争ELISA的结果。图7a至7d显示体内实验的抗体效价(抗小鼠IgG)，其中将以下模拟表位-BSA缀合物注射至小鼠中<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>图8a和8b显示在用单克隆抗体“Frida”筛选噬菌体展示文库Ph.D.7C7之后两个代表性竞争ELISA的结果。图9显示用于检测“Frida”和环状模拟表位的结合的体外ELISA试验。图IOa和IOb显示使用FGFPSHLIIDWLQSLS,FGFPAHVFIDffLQSLS和FGFPAHVYIDffLQSLS的抑制ELISA测定法的结果。图IOa(涂覆1μM肽。检测αIgGl)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>图IOb(涂覆1μM肽。检测αIgGl)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>图11显示通过向小鼠施用的本发明的模拟表位在体内诱导针对CETP的抗体。Balb/c小鼠/30yg肽，2次注射，间隔2周。S3=第3次注射之后2周。明矾为佐剂。由模拟表位的注射诱导的相对于原始表位(P4073)的效价。孔涂覆50μ1的1μMp4073_BSA或1μg/ml活化的KLH。检测αIgG<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>图12a和12b显示通过施用本发明的模拟表位体内诱导CETP特异性抗体。对P4073的效价及其与对所选CETP组(其显示出针对p4073的高效价)的效价的关联gr.4、gr.9、gr.10、gr.14、gr.16-20/gr.1(KLH)，gr.2(原始表位)作为对照。涂覆分别为重组GST-CETP或纯化的兔CETP图12a<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>图12b<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>图13显示通过向小鼠施用的本发明的模拟表位在体内诱导针对CETP的抗体。将每组(各5只Balb/c小鼠)的血清组合，1100稀释并分别在涂覆有重组GST-CETP或兔CETP的ELISA板上测试。使用algG检测结合的抗体。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>图14显示CETP活性测定法，其中将0.6μ1人血清(具有内源CETP活性)与来自分别用KLH/明矾、p4703-KLH/明矾(原始CETP表位)或ρ4361(或ρ4362或ρ4325)模拟表位接种的野生型小鼠(不含CETP活性)的血清混合。能够证明来自用P4361-KLH/明矾接种的小鼠的1.2μ1和0.6μ1血清的加入完全抑制CETP活性，而0.2μ1血清的加入相对于加入来自仅用KLH/明矾-对照或用原始表位(P4073-KLH/明矾)接种的小鼠的血清显著降低了所述活性。图15显示向人血清加入p4325-KLH/明矾显著抑制CETP活性。图16显示向人血清加入p4361-KLH/明矾显著抑制CETP活性。图17显示向人血清加入p4362-KLH/明矾显著抑制CETP活性。图18a显示使用模拟表位的抑制ELISA(涂覆1μM4073肽，检测αIgGl)。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>图18b显示使用模拟表位的抑制ELISA(涂覆1μM4073肽，检测αIgGl)。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>图19a显示肽ELISA，用C-DFGFPAHWIDWLQSLS(p4628_KLH/明矾)免疫，对原始表位的效价。图19b显示肽ELISA，用C-FGFPAHVFIDWLQSLN(p4474_KLH/明矾)免疫，对原始表位的效价。图19c显示肽ELISA，用C-FGFPAHVFIDWLQSLN(p4474_KLH/明矾)免疫，对原始表位的效价。图19d显示抗蛋白ELISA。为小鼠注射3次30μg指定的与KLH偶联的模拟表位，用明矾作为佐剂。汇集来自各组(包含5只小鼠)的血清，1100稀释并在涂覆有纯化的兔CETP的ELISA板上测试。图19e显示抗蛋白ELISA，其中为小鼠注射3次30μg指定的与KLH偶联的模拟表位，用明矾作为佐剂。将小鼠血清(来自单只小鼠)1100稀释并在涂覆有纯化的兔CETP的ELISA板上测试。实施例在高密度脂蛋白(HDL)中胆固醇的血浆浓度和冠心病(CHD)的发生之间存在强烈的反比关系。因此，当HDL降低时CHD的风险较高。尽管33%患有CHD的患者具有低HDL血浆水平，但是目前没有有效的用于增加HDL血浆浓度的治疗。饮食和适度运动不是有效的，抑制素仅实现HDL较低的5-7%的增加，而烟酸有副作用且顺应性概况(complianceprofile)限制其使用。已经提出将抑制CETP活性作为增加血浆HDL水平的治疗方法。CETP是促进中性脂质和磷脂在脂蛋白之间转移并调节血浆HDL浓度的血浆糖蛋白。预期对CETP活性的抑制因多种原因增加血浆HDL浓度。CETP通过将胆固醇酯从HDL转移到VLDL和LDL来降低HDL浓度在兔和仓鼠中通过单克隆抗体、小分子(Sikorski,J.A.，J.Med.Chem.49(1)(2006)1-22)或反义寡核苷酸对CETP的瞬时抑制引起HDL增加。在动脉粥样硬化的兔模型中，使用反义核苷酸的持续CETP抑制增加了血浆HDL并减少了动脉粥样硬化损伤。CETP转基因小鼠和大鼠显示出降低的血浆HDL。CETP活性降低的人具有升高的血浆HDL。最近，已经提出了疫苗方法。用含有对于中性脂质转移功能关键的CETP区的人CETP衍生肽接种兔。接种的兔具有降低的CETP活性和改变的具有更低LDL和更高HDL浓度的脂蛋白谱。另外，显示了CETP接种的兔与对照动物相比具有较小的动脉粥样硬化损伤。以上讨论的抗CETP疫苗方法的问题是疫苗配制剂包含自身肽并因此必须破坏对自身抗原的天然耐受。本发明描述了能够用于接种的CETP模拟表位。所述模拟表位会诱导针对CETP的抗体的产生。所述CETP模拟表位没有自身序列并因此无需破坏耐受。由此，大大促进了抗CETP抗体应答的诱导。用单克隆抗体(mAb)和(可商购的)肽文库鉴定了所述模拟表位。使用了中和CETP活性的抗CETP单克隆抗体。这种mAb检测到在CETP的C末端26个氨基酸内的序列对于中性脂质转移活性是必须的。实施例1.用于筛选噬菌体文库的单克隆抗体的产生A.)源自“融合物F”的2种抗体使用与KLH偶联的原始CETP表位C-FGFPEHLLVDFLQSLS(CETP蛋白的16个C末端氨基酸)并以明矾为佐剂接种Balb/c小鼠。纯化了2个杂交瘤克隆(均为IgGl)并用于筛选F5AF9G4("Paula")和F6F11D1(“Felix”)。这2种单克隆抗体在ELISA中识别注射的表位以及CETP蛋白。他们也能在Western印迹中使用以检测CETP蛋白(在细菌中表达的重组蛋白以及从兔血清分离的蛋白质)。两种抗体均不抑制CETP酶活性(用RoarCETP活性测定试剂盒测试，参见，例如US5，585，235；US5，618，683；US5，770，355)。B.)源自“融合物I”的2种抗体使用与KLH偶联的原始CETP表位C-FGFPEHLLVDFLQSLS(CETP蛋白的16个C末端氨基酸)并以明矾为佐剂接种Balb/c小鼠。纯化了2个杂交瘤克隆(均为IgGl)并用于筛选I2G6H5(“Frida”)和I2G6H7(“James”)。这2种单克隆抗体在ELISA中识别注射的表位以及CETP蛋白。他们也能在Western印迹中使用以检测CETP蛋白(在细菌中表达的重组蛋白以及从兔血清分离的蛋白质)。与源自“融合物F”的抗体(参见A)相反，抗体“Frida”和“James”均抑制CETP酶活性(用RoarCETP活性测定试剂盒测试)。实施例2噬菌体展示，体外抑制ELISA和体内测试模拟表位在此实施例中使用的噬菌体文库为Ph.D.7:NewEnglandBioLabsE8102L(线性7聚体文库)Ph.D.C7C:NewEnglandBioLabsE8121L(7聚体文库，环化肽)Ph.D.12:NewEnglandBioLabsE8111L(线性12聚体文库)按照制造商的规程(ymineb.com)进行噬菌体展示。在2或3轮连续淘选之后，挑选单个噬菌体克隆并将噬菌体上清液施加到涂覆有用于所述淘选过程的抗体的ELISA板上。测序在此ELISA中为阳性的噬菌体克隆(对靶物的强信号，但是对非特异性对照无信号)。从DNA序列推导了肽序列。合成这些肽并在抑制ELISA中表征。1.体外抑制测定法(ELISA)将源自噬菌体展示的不同量的肽(2和20yg，如各图中所指示的)与用于筛选过程的单克隆抗体一起温育。将减小抗体与涂覆在ELISA板上的原始CETP表位(CETP蛋白的C末端16个氨基酸)后续结合的肽视为抑制性的(结果见图19a-19c等)。2.樽拟表位的体内测试将抑制性以及一些非抑制性肽与KLH偶联并与适当的佐剂(用于小鼠的氢氧化铝和Gerbu100，及用于兔的氢氧化铝或CFA/IFA)—起注射至小鼠中(野生型或CETP转基因小鼠，皮下注射至胁内或真皮内注射如耳中)或兔中(皮下注射至胁内)。测定了对注射的肽以及对原始CETP表位的效价。此外，对于选择的血清还测量了对CETP蛋白的免疫应答(结果参见图7a_7d和图19a_19e)。3.结果3.1.使用2种源自“融合物F”的抗体"Paula3.1.1.噬菌体展示文库Ph.D.73.1.1.1.使用单克隆抗体‘‘Paula”的筛选在此筛选中鉴定了17个序列P2._8SYHATFLP2._9TMAFPLNP2._11HYHGAFLP2._12EHHDIFLP2._15SSLELFLP2._16TGLSVFLP3._2WMPSLFYP3._6，14，28SMPWWFFP3._9TMPLLFWP3._13DTWPGLEP3._16SMPPIFYP3._17MPLWWWDP3._18SMPNLFYP3._19RMPPIFYP3._21NPFEVFLP3._25TLPNWFWP3._26SMPLTFY代表性竞争ELISA的结果示于图1。3.1.1.2.使用单克隆抗体‘‘Felix”的筛选在体外竞争实验中鉴定了6个抑制单克隆抗体‘F2--9CSFLDTLTF3-6CNFLKTLSF3-18CDFLRTLTF3-23CAFLDTLVF3-34CTFLSSLAF3-38CGFLDSLM在体外竞争实§金中鉴定了另外12个不抑制单克隆抗体的结合的序列F2-2+5SPHPHFLF2-6NFMSIGLF2-16/F3-30SQFLASLF2-29SNFLKTLF3-l-_TGFLATLF3-ll-_WSWPGLNF3-17-IAWPGLDF3-32-SKFMDTLF3-41-SDFLRALF3-44-_SMPMVFYF3-49-YEWVGLMF3-64-KGFLDHL将所有在体外抑制单克隆抗体“Felix”的结合的模拟表位与KLH偶联并分别皮下(至胁内；s.c.)或真皮内(i.d.)注射至野生型小鼠(没有CETP蛋白的小鼠)、CETP-tg小鼠或兔，并诱导了对注射的肽和测试的所有佐剂(明矾和CFA(完全弗氏佐剂)；Gerbu)的免疫应答。对于以上列出的全部体外抑制性模拟表位，能够在小鼠和兔中检测对原始CETP表位起反应的抗体。对于6种模拟表位(参见下文和表1)中的5种，与纯化的人CETP和重组表达的人CETP反应的抗体能够在来自兔血清的ELISA中检测到F2-9CSFLDTLTF3-6CNFLKTLSF3-18CDFLRTLTF3-34CTFLSSLAF3-38CGFLDSLM在第1周、第3周和第7周用每只小鼠30yg肽-KLH进行胁内皮下注射。在第1周、第3周和第6周用没只小鼠10yg肽-KLH进行耳中的真皮内注射。在第3次注射之后2周取血清。含明矾(始终为每只小鼠lmg)的疫苗配制剂多至250yl，注射入一侧的胁。明矾配制剂以每只小鼠lml(每侧胁500iU)在作为缓冲液的lxPBS中。含Gerbu佐剂100(GerbuCat.Nr.#3100；始终为每只小鼠50u1佐剂)的疫苗配制剂:200iil，将100ill注射入每侧的胁，包含lxHEPES作为缓冲液。表1效价测定的结果<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>P12-19SANPRDFLETLFP12-21RMFPESFLDTLffP12-37TIYDSFLDSLAS非抑制性的肽为P12-5/44/46/49HQSDDKMPffffFFP12-9KPYLLKDFLEALP12-24/43-_AMGPYDALDLFLP12-25TffNPIESFLESLP12-28+42YVffQDPSFTTFFP12-30QYQTPLTFLEALP12-35-RHISPATFLEALP12-39-HTDSFLSTFYGDP12-42-YVffQDPSFTTFFP12-45-ADSTFTSFLQTLP12-50-_GPVSIYADTDFLP12-51-DSNDTLTLAAFLP12-52-_NGSPALSHMLFLP12-53-TDYDPMWVFFGYP12-56-IFPLDSQffQTFffP12-58-NESMPDLFYQPSP12-61-DffGDKYFSSFffN2个典型竞争ELISA的结果示于图2A和2b。将全部3种模拟表位与KLH偶联并分别注射入野生型小鼠(没有CETP蛋白的小鼠)、CETP-tg小鼠或兔，并诱导了对注射的肽和测试的所有佐剂(明矾和CFA；Gerbu)的免疫应答。模拟表位P12-19；C-SANPRDFLETLF和P12-21；C-RMFPESFLDTLff在wt小鼠中和兔中诱导了对原始CETP表位的免疫应答。与之相反，模拟表位P12-37C-TIYDSFLDSLAS没有诱导对原始表位的抗体响应。3.2使用源自“融合物I”的2种抗体“Frida”和“James”的筛选3.2.1.噬菌体展示文库Ph.P.73.2.1.1.使用单克隆抗体“Frida”和“James”的筛选在这些筛选中鉴定了两种不同的肽序列，测序的12个克隆中的11个具有相同的序列。这些肽在体外竞争实验中不是抑制性的。Fr7-2-2Fr7-2B-65Fr7-3-7Fr7-3-13Fr7-3-26Fr7-3-32Ja7-2-22Ja7-3-28Ja7-3-41Ja7-3-52Ja7-3-56VSAYNNVJa7-3-89WPLHLffQ使用mAb“Frida”的2个代表性的竞争ELISA的结果示于图3A和3b。用mAb“James”看到了同样的图式。3.2.2.噬菌体展示文库Ph.P.123.2.2.1.使用单克隆抗体“Frida”的筛选Fr12/2/6TPTHYYADFSQLFr12/2/11LPGHLIffDSLHYFrl2/2/27LPQTHPLHLLEDFr12/3/1Frl2/3/19Fr12/3/88IPYHHLVDQLHHFrl2/3/26Fr12/3/65YPYHVQVDVLQNFr12/3/68IPSHHLQDSLQLFr12/3/12EYAHHTSLDLRQFrl2/3/83EPLHFRSDRIQAFr12/3/55ATPSHLIIDRAQFr12/3/63APKHLYADMSQAFrl2/3/84FKPAHVSIDffLQFr12/3/47MPAHLSRDLRQSFrl2/3/80NPKHYSIDRHQAFr12/3/40SPQHLTTDRAQAFr12/3/35TPFHFAQDSffQff在此删选中鉴定的15种氨基酸序列中无一在体外竞争实验中是抑制性的。然而，对于许多所述模拟表位，序列分析揭示了与原始蛋白质序列的高同源性。另一方面，对于一些肽，能够显示单克隆抗体“Frida”与涂覆有模拟表位-BSA的ELISA板的结合(参见图4a和4b)。这些表明单克隆抗体与固定的模拟表位的结合不是必然允许预测体外竞争ELISA中的抑制。使用原始序列FGFPEHLLVDFLQSLS(CETP蛋白的16个C末端AA)的变型的体外抑制实验显示从N末端去除超过2个氨基酸或从C末端去除超过1个氨基酸消除抑制(对于单克隆抗体“Frida”和“James”。“Paula”和“Felix”识别原始序列的不同部分)。此外，同时从N末端去除2个氨基酸并从C末端去除1个氨基酸也导致在体外没有任何抑制性的肽。C-FGFPEHLLVDFLQSLS“原始”sequence(肽derivedfromCETP)/inhibitinginvitroC-GFPEHLLVDFLQSLS序列N_l/体外抑制性C-FPEHLLVDFLQSLS序列N_2/体外抑制性C-PEHLLVDFLQSLS序列N_3/evtl.体外轻微抑制性C-FGFPEHLLVDFLQSL序列C-1/体外抑制性C-FGFPEHLLVDFLQS序列C-2/体外非抑制性C-FPEHLLVDFLQSL序列N-2和C-1/体外非抑制性！“原始”FGFPEHLLVDFLQSLSFr12/2/6TPTHYYADFSQLFrl2/2/llLPGHLIffDSLHYFrl2/2/27LPQTHPLHLLEDFr12/3/1IPYHHLVDQLHHFrl2/3/19IPYHHLVDQLHHFr12/3/88IPYHHLVDQLHHFr12/3/26YPYHVQVDVLQNFr12/3/65YPYHVQVDVLQNFr12/3/68IPSHHLQDSLQLFr12/3/12EYAHHTSLDLRQFrl2/3/83EPLHFRSDRIQAFr12/3/55ATPSHLIIDRAQFr12/3/63APKHLYADMSQAFrl2/3/84FKPAHVSIDffLQFr12/3/47MPAHLSRDLRQSFrl2/3/80NPKHYSIDRHQAFr12/3/40SPQHLTTDRAQAFr12/3/35TPFHFAQDSffQff因此，使用原始CETP序列作为末班，将在此噬菌体展示方法中获得的序列在N末端和/或C末端进行延伸以检查用更长的肽是否有可能进行体外抑制。3.2.2.2.模拟表位FridaPh.D.12及其变型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->WFGFPSHLIIDWAQSLSFrl2/3/55ext2RA->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抑制ELISA的代表性实例示于图5A和5b。延长的肽Frl2/3/84ext2和Frl2/3/55ext3显示了显著的抑制C-FGFPSHLIIDRAQSLSFr12/3/55ext3C-FGFPAHVSIDffLQSLSFrl2/3/84ext2三种另外的肽在此测定法中也是抑制性的C-FGFPYHVQVDVLQSLSFrl2/3/26/65ext4C-FKPAHVSIDffLQSLSFrl2/3/84extlC-FGFPQHLTTDRAQSLSFr12/3/40ext4在比较原始表位和源自噬菌体展示筛选的全部模拟表位的分析之后，创建了额外的2种肽。对于模拟表位Frl2/3/55ext3C-FGFPSHLIIDRAQSLS(在ELISA中为抑制性的，见上文)，在抑制ELISA中测试了氨基酸交换强抑制性C-FGFPAHVSIDffLQSLSFrl2/3/84ext2轻微抑制性C-FGFPSHLIIDRAQSLSFr12/3/55ext3具有改变的序列的肽(抑制性，参见图6):C-FGFPSHLIIDffAQSLSFrl2/3/55ext2W代替RC-FGFPSHLIIDffLQSLSFrl2/3/55ext2WL代替RA通过以下范例设定已经表征了进一步优选的模拟表位<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>为雌性Balb/c小鼠(每组五只小鼠)用30μg与KLH偶联的肽进行皮下免疫。对照组施用KLH或C-FGFPEHLLVDFLQSLS。使用明矾作为佐剂。施用的肽全部能够结合“Frida”并诱导对CETP的免疫反应，尽管这些肽中的一些在体外不抑制CETP与“Frida”结合(在体外抑制测定法中)。在以两周间隔进行两次接种之后，使用汇集的血清进行了测定抗体效价的体外ELISA测定法(S2；参见图7a-7d)。将ELISA板的孔用KLH(阳性对照)、模拟表位-BSA缀合物、C-FGFPEHLLVDFLQSLS和无关的肽-BSA缀合物(阴性对照)涂覆。使用抗小鼠IgG进行了检测。3.2.3.噬菌体展示f库Ph.P.7C73.2.3.1.使用单克隆抗体“Frida”和“James，，的筛选Fr2-1ACSFAYLYRCFr2-5Fr2-6Fr2-18Fr2-19Fr2-28Ja2-5Ja2-20Ja2-23Ja2-24Ja2-30ACFMGDKffVCFr2-7Fr2-9ACVLYPKAICFr2-llJa2-19ACYMGQQFVCFr2-16ACLTAYLHWCFr2-20ACTLFPVAYCFr2-25ACffLFPYAHCFr2-26ACKSINMWLCFr2-27ACQTINRffLC由于这些模拟表位-肽它们的环状性质，它们的合成比线性肽的合成更为复杂。选择9个环状序列中的7个用于在抑制ELISA中的体外分析(参见图8a和8b)。这些序列中无一抑制用于噬菌体展示筛选的单克隆抗体与原始CETP表位的结合。此外，当将这些肽与BSA偶联并涂覆到ELISA板上时，它们未由所述单克隆抗体检出(参见图9)。这与使用源自Ph.D.7或Ph.D.12文库的模拟表位的数据相反，在所述数据中当将这些肽与BSA偶联并涂覆到ELISA板上时所述单克隆抗体与大多数鉴定的模拟表位结合。实施例3=CETP活性测定使用可商购并在例如US5，585，235、US5，618，683和US5，770，355中描述的测定法(例如ROARCETP活性测定法)来进行CETP活性测定。按照制造商的建议进行所述测定。权利要求化合物用于产生用于预防和/或治疗动脉粥样硬化、动脉粥样硬化风险疾病和动脉粥样硬化后遗症的用途，所述化合物包含氨基酸序列(Z1)nX1X2X3X4(Z2)m，其中Z1是除C之外的氨基酸残基，X1是选自由D、A、R、E、S、N、T和G组成的组的氨基酸残基，X2是选自由F、A、W、R、S、L、Q、V和M组成的组的氨基酸残基，X3是选自由L、A、S、W、E、R、I和H组成的组的氨基酸残基，X4是选自由Q、A、H、D、K、R、S和E组成的组的氨基酸残基，Z2是除C之外的氨基酸残基，n是0-10的整数，m是0-3的整数，所述化合物不是或不包含胆固醇酯转运蛋白(CETP)的4-到16-聚体多肽片段或CETP-表位，所述化合物具有结合对天然CETP糖蛋白是特异性的抗体的能力，或包含选自下组的氨基酸序列SYHATFL，TMAFPLN，HYHGAFL，EHHDIFL，TGLSVFL，WMPSLFY，SMP-WWFF，TMPLLFW，DTWPGLE，SMPPIFY，MPLWWWD，SMPNLFY，RMPPIFY，NPFEVFL，TLPNWFW，SMPLTFY，SPHPHFL，NFMSIGL，SQFLASL，WSWPGLN，IAWPGLD，SKFMDTL，SMPMVFY，YEWVGLM，KGFLDHL，HQSDDKMPWWFF，YVWQDPSFTTFF，YVWQDPSFTTFF，LPQTHPLHLLED，GPVSIYADTDFL，DSNDTLT-LAAFL，NGSPALSHMLFL，TDYDPMWVFFGY，IFPLDSQWQTFW，NESMPDLFYQPS，DWGDKYFSSFWN，VSAYNNV和WPLHLWQ。2.根据权利要求1的用途，其特征在于所述化合物是包含5-16个氨基酸残基的多肽。3.根据权利要求1或2的用途，其特征在于n是7、8或9，Zi是除C之外的氨基酸残基或选自由F、G、A、W、Y、S、G、D、L、E、K、T、P、I、V和M组成的组，优选选自由F、G、A、P、Y、T、S、G、K和D组成的组，并且Z2选自由S、L、A、W、N、T、I、Y和H组成的组。4.根据权利要求3的用途，其特征在于&选自由D、A、R、E和L组成的组，X2选自由F、A、W、Q和R组成的组，X3选自由L、A和S组成的组，并且X4选自由Q、A和H组成的组。5.根据权利要求4的用途，其特征在于&是D，X2选自由F、Q和W组成的组，X3是L或S并且X4是Q或H.6.根据权利要求5的用途，其特征在于所述化合物包含氨基酸序列FX8(F)oPX9HX10X11X12DX2X3X4X5X6X7,其中x8选自由G、A、F、Y和K组成的组，X9选自由E、Y、A、Q、K和S组成的组，X10选自由H、V、L、F和I组成的组，选自由L、W、S、I、F和Y组成的组，父12是乂、1\或I，X5是S或Y，X6是L、A或I，父7是3^或1\并且o是0或1。7.根据权利要求1或2的用途，其特征在于所述化合物包含氨基酸序列X1X2X3X4X5X6X7，其中XI选自由D、S、N、T和G组成的组，X2是F，X3是L，X4选自由Q、D、K、R、S和E组成的组，X5是S或T，X6是L并且X7是除C之外的氨基酸残基，优选选自由S、T、A、M、F和W组成的组。8.根据权利要求1-7中任一项的用途，其特征在于所述氨基酸序列选自下组SSLELFL,SFLDTLT,NFLKTLS,DFLRTLT,AFLDTLV,TFLSSLA，GFLDSLM,SPHPHFL,SNFLKTL,TGFLATL,SDFLRAL,SANPRDFLETLF,RMFPESFLDTLff,TIYDSFLDSLAS,KPYLLKDFLEAL,AMGPYDALDLFL,TWNPIESFLESL,QYQTPLT-FLEAL,RHISPATFLEAL,HTDSFLSTFYGD，ADSTFTSFLQTL,GPVSIYADTDFL,DSNDTLTLAAFL,TPTHYYADFSQL,LPGHLIWDSLHY,LPQTHPLHLLED,IPYH-HLVDQLHH,YPYHVQVDVLQN,IPSHHLQDSLQL,EYAHHTSLDLRQ,EPLHFRSDRIQA,ATPSHLIIDRAQ,APKHLYADMSQA,FKPAHVSIDWLQ,MPAHLSRDLRQS，NPKHYSIDRHQA,SPQHLTTDRAQA,TPFHFAQDSWQW,TPTHYYADFSQLLS,TPTHYY-ADFSQSLS,GTPTHYYADFSQLL,GTPTHYYADFSQSL,FGTPTHYYADFSQSLS，FG-FPTHYYADFSQSLS，LPGHLIWDSLHY,LPGHLIWDSLHYL,LPGHLIWDSLHYLS,LPGHLIWDSLHSL,LPGHLIWDSLHSLS,GLPGHLIWDSLHYL,GLPGHLIWDSLHSL,FGLPGHLIWDSLHSLS,FGFPGHLIWDSLHSLS,LPQTHPLHLLED,IPYHHLVDQLHH,IPYHHLVDQLHLS,IPYHHLVDQLHSLS,FGIPYHHLVDQLHHLS,FGFPYHHLVDQLHSLS,YPYHVQVDVLQN,YPYHVQVDVLQNLS,YPYHVQVDVLQSLS,FGYPYHVQVDVLQNLS,FGFPYHVQVDVLQSLS,IPSHHLQDSLQL,IPSHHLQDSLQLLS,IPSHHLQDSLQSLS,GIPSHHLQDSLQLL,FGIPSHHLQDSLQLLS,FGFPSHHLQDSLQSLS,EYAHHTSLDLRQ,EPLHFRSDRIQA,EPLHFRSDRIQALS,EPLHFRSDRIQSLS,GEPLHFRSDRIQAL,FGEPLHFRSDRIQALS，FGFPLHFRSDRIQSLS，APKHLYADMSQA,APKHLYADMSQALS,APKHLYADMSQSLS,GAPKHLYADMSQAL,FGFPKHLYADMSQSLS,MPAHLSRDLRQS,MPAHLSRDLRQSL,MPAHLSRDLRQSLS,GMPAHLSRDLRQSL,FGFPAHLSRDLRQSLS,NPKHYSIDRHQA,TPFHFAQDSWQW,TPFHFAQDSWQWLS,TPFHFAQDSWQSLS,GTPFH-FAQDSWQWL,FGFPFHFAQDSWQSLS,ACSFAYLYRC,ACFMGDKWVC,ACVLYPKAIC,ACYMGQQFVC,ACLTAYLHWC,ACTLFPVAYC,ACWLFPYAHC,ACKSINMWLC,ACQT-INRWLC,FGFPEHLLVDFLQSLS,FGFPEHLLVDFLQSLS,FPEHLLVDFLQSL,AG-FPEHLLVDFLQSLS,FAFPEHLLVDFLQSLS,FGAPEHLLVDFLQSLS,FGFAEHLLVDFLQSLS,FGFPAHLLVDFLQSLS,FGFPEALLVDFLQSLS,FGFPEHALVD-FLQSLS,FGFPEHLAVDFLQSLS,FGFPEHLLADFLQSLS,FGFPEHLLVAFLQSLS,FG-FPEHLLVDALQSLS,FGFPEHLLVDFAQSLS,FGFPEHLLVDFLASLS,FGFPEHLLVDFLQALS,FGFPEHLLVDFLQSAS,FGFPEHLLVDFLQSLA,FAFPAHLLVD-FLQALA,AAFPAHLLADFLQALA,SPQHLTTDRAQA,SPQHLTTDRAQALS,SPQHLTTDRAQSLS,GSPQHLTTDRAQAL,FGFPQHLTTDRAQSLS,FG-FPQHLTTDWAQSLS,FGFPQHLTTDRLQSLS，FGFPQHLTTDWLQSLS,ATPSHLIIDRAQ,ATPSHLIIDRAQSLS,FGFPSHLIIDRAQSLS,FGFPSHLIIDWAQSLS,FGFPSHLIID-ffLQSLS,FGFPSHLIIDWSQSLS,FATPSHLIIDWLQSLS,FKPAHVSIDWLQ,FK-PAHVSIDWLQSLS,FGFPAHVSIDWLQSLS,AGFPAHVSIDWLQSLS,FAFPAHVSID-ffLQSLS,FGAPAHVSIDWLQSLS,FGFAAHVSIDWLQSLS,FGFPAHVSADWLQSLS,FG-FPAHVSIDWLQALS,FGFPAHVSIDWLQSLA,FAFPAHVSIDWLQALA,FGFAAHVSIDWLQSLS,FGFFAHVSIDWLQSLS,FGFPAHVSIRWLQSLS,FG-FPAHVSIEWLQSLS,FGFPAHVSIDWLNSLS,FGFPAHVSIDWLHSLS,AGFPAHVSID-ffLQSLS,PGFPAHVSIDWLQSLS,WGFPAHVSIDWLQSLS,FAFPAHVSIDWLQSLS,FSFPAHVSIDWLQSLS,FYFPAHVSIDWLQSLS,FDFPAHVSIDWLQSLS,FGAPAHVSID-ffLQSLS,FGFPAHVSIDWLQLLS,FGFPAHVSIDWLQWLS,FGFPAHVSIDWLQNLS,FG-FPAHVSIDWLQTLS,FGFPAHVSIDWLQYLS,FGFPAHVSIDWLQSIS,FGFPAHVSIDWLQSLT,FGFPAHVSIDWLQSLY,FAFPAHVSIDWLQALA,FG-FPAHVSIDRAQSLS,FGFPTHVSIDWLQSLS,FGFPFHVSIDWLQSLS,FGFPAHISID-ffLQSLS,FGFPAHIIIDWLQSLS,FGFPAHLTTDWLQSLS,FGFPAHVFIDWLQSLS,FGFPAHVYIDWLQSLS,FGFPAHVSLDWLQSLS,FGFPAHVSADWLQSLS,TPTHYYADF-SQSLS，FGFPAHVffIDWLQSLS,FGFPAHVFIDWLQSLN,FGFPAHFSIDWLQSLS,FG-FPAHVSFDWLQSLS,FGFPEHVFIDWLQSLS,DFGFPAHVFIDWLQSLS,DFGFPSHLIIDWLQSLS,DFGFPAHVYIDWLQSLS,FGFPQHLFTDWLQSLS,FGFP-KHLLVDFLQSLS,FGFPAHVSIDWSQSLS,FGFPAHVSIDFSQSLS,FGFPSHIIID-ffLQSLS,FGFPSHLIIEWLQSLS,AAFPAHLLADAAQALA,AAFPAHAAADFLQALA,AAFAAHLLADFLQAAA,AAAPAHLLVDAAQAAA,FAFPAHVFIDWLQSLS；FGFPAHVFID-ffLQALS,FGFPAHVFIDWLQSLA,GFPAHVFIDWLQSLS,FPAHVFIDWLQSLS,PAHVFIDffLQSLS,FAFPAHVFIDWLQALA,FGFPEHLFVDFLQSLS,FGFPAHVHID-ffLQSLS,FGFPAHVPIDWLQSLS,FGFPSHLFIDWAQSLS,PGFPAHVFIDWLQLIT,PAHVYIDWLQSLS，FGFPAHVYIDWLQ,FGFPAHVFIDWLQ,DFGFPSHLIIDWLQSLS,DFGFPAHVFIDWLQSLN,PSHLIIDWLQ,PAHVFIDWLQ,DFGFPAHVTIDWLQSLN,DFG-FPAHVLIDWLQSLN,FGFPAHVYIDWLQSLS,FGFPAHVFIDWLQSLN和FGFPAHVFID-WLQSLA.9.根据权利要求1-8中任一项的用途，其特征在于所述化合物与药学可接受的载体偶联，优选与KLH(匙孔血蓝蛋白)偶联。10.根据权利要求1-9中任一项的用途，其特征在于将所述化合物配制用于静脉内、皮下或肌内施用。11.根据权利要求1-10中任一项的用途，其特征在于将所述化合物与佐剂一起配制，优选与氢氧化铝一起配制。12.根据权利要求1-11中任一项的用途，其特征在于以0.Ing-lOmg，优选lOng-lmg，特别是lOOng-lOug的量含有所述化合物。13.由至少一种选自下组的氨基酸组成的肽SYHATFL,TMAFPLN,HYHGAFL,EHH-DIFL,SSLELFL,TGLSVFL,WMPSLFY,SMPWWFF,TMPLLFff,DTWPGLE,SMPPIFY,MPLffffffD,SMPNLFY,RMPPIFY,NPFEVFL,TLPNWFW,SMPLTFY,SFLDTLT,NFLKTLS,DFLRTLT,AFLDTLV,TFLSSLA,GFLDSLM,SPHPHFL,NFMSIGL,SQFLASL,SNFLKTL,TGFLATL,WSWPGLN,IAWPGLD,SKFMDTL,SD-FLRAL,SMPMVFY,YEWVGLM,KGFLDHL,SANPRDFLETLF,RMFPESFLDTLff,TIYDSFLDSLAS,HQSDDKMPWWFF,KPYLLKDFLEAL,AMGPYDALDLFL,TWNPIES-FLESL,YVWQDPSFTTFF,QYQTPLTFLEAL,RHISPATFLEAL,HTDSFLSTFYGD，YVWQDPSFTTFF,ADSTFTSFLQTL,GPVSIYADTDFL,DSNDTLTLAAFL,NGSPALSHM-LFL,TDYDPMWVFFGY,IFPLDSQWQTFW,NESMPDLFYQPS，DWGDKYFSSFWN,VSAYNNV,WPLHLWQ,TPTHYYADFSQL,LPGHLIWDSLHY,LPQTHPLHLLED,IPYH-HLVDQLHH,YPYHVQVDVLQN,IPSHHLQDSLQL,EYAHHTSLDLRQ,EPLHFRSDRIQA,ATPSHLIIDRAQ,APKHLYADMSQA,FKPAHVSIDWLQ,MPAHLSRDLRQS，NPKHYSIDRHQA,SPQHLTTDRAQA,TPFHFAQDSWQW,TPTHYYADFSQLLS,TPTHYY-ADFSQSLS,GTPTHYYADFSQLL,GTPTHYYADFSQSL,FGTPTHYYADFSQSLS,FG-FPTHYYADFSQSLS，LPGHLIWDSLHY,LPGHLIWDSLHYL,LPGHLIWDSLHYLS,LPGHLIWDSLHSL,LPGHLIWDSLHSLS,GLPGHLIWDSLHYL,GLPGHLIWDSLHSL,FGLPGHLIWDSLHSLS,FGFPGHLIWDSLHSLS,LPQTHPLHLLED,IPYHHLVDQLHH,IPYHHLVDQLHLS,IPYHHLVDQLHSLS,FGIPYHHLVDQLHHLS,FGFPYHHLVDQLHSLS,YPYHVQVDVLQN,YPYHVQVDVLQNLS,YPYHVQVDVLQSLS,FGYPYHVQVDVLQNLS,FGFPYHVQVDVLQSLS,IPSHHLQDSLQL,IPSHHLQDSLQLLS,IPSHHLQDSLQSLS,GIPSHHLQDSLQLL,FGIPSHHLQDSLQLLS,FGFPSHHLQDSLQSLS,EYAHHTSLDLRQ,EPLHFRSDRIQA,EPLHFRSDRIQALS,EPLHFRSDRIQSLS,GEPLHFRSDRIQAL,FGEPLHFRSDRIQALS,FGFPLHFRSDRIQSLS,APKHLYADMSQA,APKHLYADMSQALS，APKHLYADMSQSLS,GAPKHLYADMSQAL,FGFPKHLYADMSQSLS,MPAHLSRDLRQS,MPAHLSRDLRQSL,MPAHLSRDLRQSLS,GMPAHLSRDLRQSL,FGFPAHLSRDLRQSLS,NPKHYSIDRHQA,TPFHFAQDSWQW,TPFHFAQDSWQWLS,TPFHFAQDSWQSLS,GTPFH-FAQDSWQWL,FGFPFHFAQDSWQSLS,ACSFAYLYRC,ACFMGDKWVC,ACVLYPKAIC,ACYMGQQFVC,ACLTAYLHWC,ACTLFPVAYC,ACWLFPYAHC,ACKSINMWLC,ACQT-INRWLC,FGFPEHLLVDFLQSLS,FGFPEHLLVDFLQSLS,FPEHLLVDFLQSL,AG-FPEHLLVDFLQSLS,FAFPEHLLVDFLQSLS,FGAPEHLLVDFLQSLS,FGFAEHLLVDFLQSLS,FGFPAHLLVDFLQSLS,FGFPEALLVDFLQSLS,FGFPEHALVD-FLQSLS,FGFPEHLAVDFLQSLS,FGFPEHLLADFLQSLS,FGFPEHLLVAFLQSLS,FG-FPEHLLVDALQSLS,FGFPEHLLVDFAQSLS,FGFPEHLLVDFLASLS,FGFPEHLLVDFLQALS,FGFPEHLLVDFLQSAS,FGFPEHLLVDFLQSLA,FAFPAHLLVD-FLQALA,AAFPAHLLADFLQALA,SPQHLTTDRAQA,SPQHLTTDRAQALS,SPQHLTTDRAQSLS,GSPQHLTTDRAQAL,FGFPQHLTTDRAQSLS,FG-FPQHLTTDWAQSLS,FGFPQHLTTDRLQSLS，FGFPQHLTTDWLQSLS,ATPSHLIIDRAQ,ATPSHLIIDRAQSLS,FGFPSHLIIDRAQSLS,FGFPSHLIIDWAQSLS,FGFPSHLIID-ffLQSLS,FGFPSHLIIDWSQSLS,FATPSHLIIDWLQSLS,FKPAHVSIDWLQ,FK-PAHVSIDWLQSLS,FGFPAHVSIDWLQSLS,AGFPAHVSIDWLQSLS,FAFPAHVSIDWLQSLS,FGAPAHVSIDWLQSLS,FGFAAHVSIDWLQSLS,FGFPAHVSAD-ffLQSLS,FGFPAHVSIDWLQALS,FGFPAHVSIDWLQSLA,FAFPAHVSIDWLQALA,FG-FAAHVSIDWLQSLS,FGFFAHVSIDWLQSLS,FGFPAHVSIRWLQSLS,FGFPAHVSIEWLQSLS,FGFPAHVSIDWLNSLS,FGFPAHVSIDWLHSLS,AGFPAHVSID-ffLQSLS,PGFPAHVSIDWLQSLS,WGFPAHVSIDWLQSLS,FAFPAHVSIDWLQSLS,FS-FPAHVSIDWLQSLS,FYFPAHVSIDWLQSLS,FDFPAHVSIDWLQSLS,FGAPAHVSIDWLQSLS,FGFPAHVSIDWLQLLS,FGFPAHVSIDWLQWLS,FGFPAHVSID-ffLQNLS,FGFPAHVSIDWLQTLS,FGFPAHVSIDWLQYLS,FGFPAHVSIDWLQSIS,FG-FPAHVSIDWLQSLT,FGFPAHVSIDWLQSLY,FAFPAHVSIDWLQALA,FGFPAHVSIDRAQSLS,FGFPTHVSIDWLQSLS,FGFPFHVSIDWLQSLS,FGFPAHISID-ffLQSLS,FGFPAHIIIDWLQSLS,FGFPAHLTTDWLQSLS,FGFPAHVFIDWLQSLS,FG-FPAHVYIDWLQSLS,FGFPAHVSLDWLQSLS,FGFPAHVSADWLQSLS,TPTHYYADFSQSLS,FGFPAHVSIDWSQSLS,FGFPAHVSIDFSQSLS,FGFPSHIIID-ffLQSLS,FGFPSHLIIEWLQSLS,AAFPAHLLADAAQALA,AAFPAHAAADFLQALA,AA-FAAHLLADFLQAAA,AAAPAHLLVDAAQAAA,FAFPAHVFIDWLQSLS；FGFPAHVFIDWLQALS,FGFPAHVFIDWLQSLA,GFPAHVFIDWLQSLS,FPAHVFID-ffLQSLS,PAHVFIDWLQSLS,FAFPAHVFIDWLQALA,FGFPEHLFVDFLQSLS,FG-FPAHVHIDWLQSLS,FGFPAHVPIDWLQSLS,FGFPSHLFIDWAQSLS,PGFPAHVFIDWLQLIT,PAHVYIDWLQSLS,FGFPAHVYIDWLQ,FGFPAHVFIDWLQ,DFGFPSHLIIDWLQSLS,DFGFPAHVFIDWLQSLN,PSHLIIDWLQ,PAHVFIDWLQ,DFG-FPAHVTIDWLQSLN,DFGFPAHVLIDWLQSLN,FGFPAHVYIDWLQSLS,FGFPAHVFID-WLQSLN和FGFPAHVFIDWLQSLA.14.包含至少一种根据权利要求13的肽的药物配制剂。15.根据权利要求14的配制剂，其特征在于所述肽与可药用的载体偶联，优选与KLH(匙孔血蓝蛋白)偶联。全文摘要本发明涉及化合物用于生产药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗动脉粥样硬化、动脉粥样硬化风险疾病和动脉粥样硬化后遗症。文档编号A61P9/10GK101835483SQ200880111306公开日2010年9月15日申请日期2008年8月8日优先权日2007年8月10日发明者佩特拉·吕尔斯,巴巴拉·威特曼,弗兰克·马特纳,沃尔特·施米特,西尔维亚·布伦纳申请人:阿费里斯股份公司