五元杂环化合物的制作方法

专利名称：：五元杂环化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有类视黄醇作用的五元杂环化合物。
背景技术：
：视黄酸(维生素A酸)是维生素A的活性代谢产物，其具有使处于发生过程中的未成熟细胞向具有特异功能的成熟细胞分化的作用、以及细胞的增殖促进作用和生命维持作用等极其重要的生理作用。将视黄酸和具有视黄酸样生物活性的化合物统称为“类视黄醇，，。已经明确机体内被视为类视黄醇的全反式视黄酸抑制动物细胞的增殖、分化或细胞死亡等。已知迄今为止合成的各种维生素A衍生物、例如日本特开昭61-22047号公报和日本特开昭61-76440号公报记载的苯甲酸衍生物、以及JournalofMedicinalChemistry,31(11),2182,1988中记载的化合物等也具有同样的生理作用。并且，Adv.DrugRes.，24，81，1993和J.Med.Chem.，48，5875，2005中例示了各种的合成类视黄醇。例如，研究表明4-[(5，6，7，8_四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸(Am80)也发挥与视黄酸类似(但不同)的生理活性(CellStructureFunct.，16，113，1991；Biochem.Biophys.Res.Com.，166，1300，1990)。此外，研究显示含杂环的羧酸衍生物(日本特开平9-71566号公报)等各种的化合物具有视黄酸样活性。关于类视黄醇，有人将其作为用于治疗或预防皮肤病、自身免疫疾病、脂质或糖质的代谢性疾病、脑神经疾病、恶性肿瘤的药物进行了多方面的临床前和临床研究。例如，发现类视黄醇对治疗或预防上皮组织角化症、风湿病、延迟型过敏反应、多发性硬化症、自身免疫疾病、骨病、白血病或某种癌症或脑神经疾病、脊髓损伤、动脉硬化、血管狭窄或再狭窄、血管新生的调控等循环系统疾病、糖尿病和脂质代谢异常有用。如上所述，类视黄醇的特征在于具有多种生物活性、药理活性和治疗对象疾病。但由于该多样性，从作用和作用部位的选择性、吸收排泄等体内动态、副作用的观点考虑，还未必能说类视黄醇作为令人满意的药物已实际应用。因此，人们在寻求具有局部作用的类视黄醇或具有适合于治疗对象的代谢、吸收、排泄和分布的类视黄醇。例如，对于内脏疾病，优选对皮肤作用少的类视黄醇；而对于皮肤，人们寻求具有适合作为外用剂的性质的类视黄醇。此外，对于慢性疾病，优选作用持续性的类视黄醇化合物；对于各种癌症，优选对癌细胞等分裂细胞和非分裂细胞以不同的最佳浓度发挥作用的类视黄醇；对脑神经疾病，优选血脑屏障的通透性高、在脑神经中的分布优异的类视黄醇。因此，人们希望开发副作用更少的类视黄醇作为药物。需要说明的是，从化合物的角度考虑，作为与本发明化合物具有类似结构的化合物，有人报道了Med.Chem.Res.,8,291,1998中记载的叔丁基取代呋喃羧酸衍生物和叔丁基取代噻吩羧酸衍生物(第294页的化合物16a和化合物16d)，这些化合物对人急性前骨髓细胞性白血病细胞株HL-60只显示出微弱的分化诱导作用，作为类视黄醇的作用极其微弱。非专利文献1:Med.Chem.Res.,8,291,1998
发明内容发明所要解决的课题本发明的课题在于提供具有类视黄醇作用、可用作药物有效成分的新型化合物。解决课题的方法本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现下述通式所示的化合物具有期望的类视黄醇作用。本发明基于上述发现而完成。S卩，通过本发明，提供下述通式(I)所示的化合物、其盐或其酯[化学式1]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(丨)[式中，R1和R2分别独立表示C3_1Q烷基(该烷基可具有取代基)；X表示-S-、-0-或-NH-；Y表示C或N；R3表示氢原子或C1,烷基(该烷基可具有取代基)；Z表示-CO-N(R5)-(R5表示氢原子或CV6烷基)或-C(R6)=C(R7)-CO-NH-(R6和R7分别独立表示氢原子或Cp6烷基)；Ar表示芳基二基或杂芳基二基(该芳基二基或杂芳基二基可具有取代基)；R4表示-C00H、-OCH2-COOH,-CH2-COOH或-CH2-CH2-COOH]。根据上述发明的优选方式，提供上述通式(I)所示的化合物、其盐或其酯，其中，R1禾口R2为异丙基，X为-S-、-0-或-NH-，Y为C，R3为氢原子或C1^烷基，Z为-C0_NH-、-CH=CH-CO-NH-或-C(CH3)=CH-CO-NH-,Ar为亚苯基、吡啶二基或噻吩二基(这些基团可被1个或2个相同或不同的卤原子、羟基、烷氧基或烷基取代)，R4为-C00H、-0CH2-C00H、-CH2_C00H或-CH2-CH2-COOHt5从另一角度考虑，通过本发明提供药物，该药物含有上述通式(I)所示的化合物、生理学上可接受的其盐或其酯。该药物可以用作类视黄醇作用剂。根据本发明，还提供上述通式(I)所示的化合物、生理学上可接受的其盐或其酯在制备上述药物中的应用、以及通过给予类视黄醇可以预防和/或治疗的疾病的预防和/或治疗方法，该方法包括下述步骤对包括人在内的哺乳类动物给予有效量的上述通式(I)所示的化合物、生理学上可接受的其盐或其酯。具体实施例方式在本说明书中，作为烷基，可以是直链状、支链状、环状或包含它们的组合的烷基中的任一种。具有烷基部分的其他取代基(烷氧基等)的烷基部分亦同。当烷基具有取代基时，对取代基种类、取代位置和取代基个数没有特别限定。取代基的例子有例如卤原子(氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)、羟基、烷氧基、氨基、氧代基等，但并不限于这些。作为R1和R2所表示的C3,烷基，优选直链状或支链状的烷基；进一步优选R1和R2均为支链状的C3_6烷基；特别优选R1和R2均为异丙基。X表示-S-、-0-或-NH-，Y表示C或N，但在X为_S_、_0_或-NH-的情况下，优选Y为C。作为X，优选-ο-。R3表示氢原子或C1,烷基，但优选为氢原子或Cp6烷基，进一步优选为氢原子或支链Cp6烷基，最优选为氢原子。优选X为-0-、Y为C，此时进一步优选R3为氢原子。作为Z，优选为-CO-NH-或-C(R6)=CH-CO-NH-(R6表示氢原子或C^6烷基)，进一步优选为-CO-NH-。作为构成Ar所表示的芳基二基的芳环，可以是单环性芳环，也可以是缩合芳环，可以使用614元芳环。更具体而言，例如有苯环或萘环等，但作为芳环，优选苯环。对芳基二基的结合位置没有特别限定，可以在能够结合的任意位置进行结合。例如，当为亚苯基时，可以是1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基中的任一个。对构成Ar所表示的杂芳基二基的杂芳环中所含的杂原子种类和个数没有特别限定，但优选含有选自氮原子、氧原子和硫原子的1个或2个以上杂原子作为环构成原子的杂芳环。含有2个以上杂原子时，它们可以相同也可以不同。杂芳环可以是单环性杂芳环，也可以是缩合杂芳环。更具体而言，例如有吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、三嗪环、喹啉环、异喹啉环、喹唑啉环、酞嗪环、喹噁啉环、萘啶环、噌啉环、噻吩环、呋喃环、吡咯环、咪唑环、吡唑环、三唑环、四唑环、噁唑环、噻唑环、苯并噻唑环、苯并呋喃环、吲哚环、吲唑环、苯并咪唑环、苯并三唑环、苯并噁唑环、嘌呤环等，但并不限于这些。其中优选吡啶环。对杂芳基二基的结合位置没有特别限定，可以在能够结合的任意位置结合。例如，当为吡啶二基时，可以是2，3-吡啶二基、2，4-吡啶二基、2，5-吡啶二基、2，6-吡啶二基中的任一个。Ar所表示的芳基二基或杂芳基二基可具有取代基。取代基的例子有例如烷基、卤原子(氟原子或氯原子等)、羟基、烷氧基等，但并不限于这些。例如还有单氟亚苯基、二氟亚苯基、单氯亚苯基、甲氧基亚苯基、羟基亚苯基、单氟吡啶二基、单氯吡啶二基等，但并不限于这些。R4表示-C00H、-OCH2-COOH,-CH2-COOH或-CH2-CH2-COOH,但优选为-C00H。通式(I)所示的本发明化合物有时以酸加成盐或碱加成盐等盐的形式存在，但在本发明范围内还包含任一种盐。酸加成盐的例子有盐酸盐或氢溴酸盐等无机酸盐；或对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐或酒石酸盐等有机酸盐。作为碱加成盐，例如可以使用钠盐、钾盐、镁盐或钙盐等金属盐；铵盐、或三乙胺盐或乙醇胺盐等有机胺盐等。此外，还可以以甘氨酸盐等氨基酸盐的形式存在。作为通式(I)所示的本发明化合物的酯，优选生理学上可接受的酯。优选的酯残基的具体例子有例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苄基、乙酰氧基甲基、1-(乙酰氧基)乙基、丙酰氧基甲基、1-(丙酰氧基)乙基、丁酰氧基甲基、1-(丁酰氧基)乙基、异丁酰氧基甲基、1-(异丁酰氧基)乙基、戊酰氧基甲基、1-(戊酰氧基)乙基、异戊酰氧基甲基、1-(异戊酰氧基)乙基、新戊酰氧基甲基、1-(新戊酰氧基)乙基、甲氧基羰基氧基甲基、1-(甲氧基羰基氧基)乙基、乙氧基羰基氧基甲基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、丙氧基羰基氧基甲基、1-(丙氧基羰基氧基)乙基、异丙氧基羰基氧基甲基、1-(异丙氧基羰基氧基)乙基、丁氧基羰基氧基甲基、1-(丁氧基羰基氧基)乙基、异丁氧基羰基氧基甲基、1-(异丁氧基羰基氧基)乙基、叔丁氧基羰基氧基甲基、1-(叔丁氧基羰基氧基)乙基、环戊烷羰基氧基甲基、1-(环戊烷羰基氧基)乙基、环己烷羰基氧基甲基、1-(环己烷羰基氧基)乙基、环戊氧基羰基氧基甲基、1-(环戊氧基羰基氧基)乙基、环己氧基羰基氧基甲基、1-(环己氧基羰基氧基)乙基、苯甲酰氧基甲基、1-(苯甲酰氧基)乙基、苯氧基羰基氧基甲基、1-(苯氧基羰基氧基)乙基、(5-甲基-2-氧代基-1，3-二氧杂环戊烯(*y>>)-4_基)甲基或2-三甲基甲硅烷基乙基等，但并不限于这些。根据取代基的种类，本发明化合物有时会具有1个或2个以上不对称碳，基于这些不对称碳的任意光学异构体、光学异构体的任意混合物、外消旋体、基于2个以上不对称碳的非对映异构体、非对映异构体的任意混合物等均包含在本发明的范围内。并且，游离化合物或盐的形态的化合物的任意水合物或溶剂合物也包含在本发明的范围内。在本说明书的实施例中，具体说明上述通式(I)所包含的上述优选化合物的制备方法。因此，在这些制备方法中适当选择所使用的起始原料、反应试剂和反应条件等，根据需要对这些制备方法进行适当的修饰或改变，从而可以制备本发明范围内所包含的所有化合物。但本发明化合物的制备方法并不限于在实施例中具体说明的方法。通式(I)所示化合物或其盐具有类视黄醇样的生理活性(代表性的例子有细胞分化作用、细胞增殖促进作用和生命维持作用等)。因此，含有通式(I)所示化合物或生理学上可接受的其盐作为有效成分的药物可以作为类视黄醇作用剂。含有上述有效成分的本发明的药物具有例如细胞分化作用、细胞增殖促进作用和生命维持作用等，可用于预防和/或治疗维生素A缺乏症、上皮组织角化症、干癣、变应性疾病、风湿病等免疫系统疾病、骨病、糖尿病、白血病或癌症。此外，含有通式(I)所示化合物的酯作为有效成分的药物可以用作含有通式(I)所示化合物的前体药物的药物。本发明的药物含有上述通式(I)所示化合物、生理学上可接受的其盐或其酯中的1种或2种以上作为有效成分。作为本发明的药物，可以将上述物质本身进行给药，但优选以按照该领域技术人员所周知的方法能够制造的口服用或胃肠外用药物组合物的形式进行给药。作为适于口服给药的药物用组合物，例如有片剂、胶囊剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、溶液剂和糖浆剂等；作为适于胃肠外给药的药物组合物，例如有注射剂、点滴剂、栓剂、吸入齐U、滴眼剂、滴鼻剂、软膏剂、霜剂、贴剂、经皮吸收剂或经粘膜吸收剂等。作为用于制备上述药物组合物的制剂用添加剂，例如有赋形剂、崩解剂或崩解辅助剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂、色素、稀释剂、基质、溶剂或助溶剂、等渗剂、PH调节剂、稳定化剂、喷射剂和胶粘剂等，该领域技术人员可以根据药物组合物的形态适当选择上述添加齐U，可以将2种以上组合使用。上述药物组合物中可以进一步混合1种或2种以上其他的类视黄醇等有效成分。实施例以下，通过实施例进一步具体说明本发明，但本发明的范围并不限于下述实施例的范围。在下述实施例中，Me表示甲基，Et表示乙基，Ac表示乙酰基，AcOEt表示乙酸乙酯。实施例1:4，5-二异丙基呋喃-2-甲酸[化学式2]O.人丨■Li0H■\\V^COOMeA|Cl3,CS2vYVaXOOH在室温下向21.4g(0.17mol)呋喃_2_甲酸甲酯和40.Og(0.300mol)无水氯化铝的400ml二硫化碳悬浮液中缓慢添加5.Oml(54.7mmol)2-氯丙烷，剧烈搅拌15分钟。再用2小时以上滴加34.Oml(0.372mol)2-氯丙烷，之后在室温下搅拌3天。将反应混合物注入冰水中，之后通过硅藻土以过滤不溶物。滤液用氯仿进行萃取，之后将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。进行常规处理，之后将残余物蒸馏，得到为淡黄色油状物的4，5-二异丙基呋喃-2-甲酸甲酯(17.12g,48%)。Bp:80-91°C/0.8mmHg1H-匪R(CDCl3)δ:1·16(6Η,d,J=7Ηζ)，1.28(6Η,d,J=7Hz)，2·83(1Η,s印，J=7Ηζ)，3.07(1Η,s印，J=7Ηζ)，3.85(3Η,s)，7.07(1H,s)向6.43g(30.6mmol)上述化合物的24ml甲醇-1，2-二甲氧基乙烷-水(321)溶液中添加1.93g(46.Ommol)氢氧化锂一水合物，在室温下搅拌5小时。冰冷后，加入23ml(2N,46mmol)的盐酸水，用乙酸乙酯萃取。进行常规处理，之后用己烷进行重结晶，由此得到为无色棱晶的标记化合物(5.45g，91%，总收率44%(44%overall)).Mp:105-106°C1H-匪R(CDCl3)δ:1·18(6Η,d,J=7Hz)，1.30(6H,d,J=7Hz)，2·85(1Η,s印，J=7Ηζ)，3.10(1Η,s印，J=7Hz),7.21(1H,s),10.31(1Η,brs,C00H)实施例2:4-[(4，5-二异丙基呋喃-2-羰基)氨基]苯甲酸(1)[化学式3]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>向50mg(0.255mmol)4，5-二异丙基呋喃-2-甲酸和71mg(0.385mmol)氰尿酰氯的3ml丙酮溶液中添加142μl(1.021mmOl)三乙胺，在室温下搅拌3.5小时。添加77mg(0.510mmol)4-氨基苯甲酸甲酯，再搅拌14小时。馏去反应溶剂，之后将残余物溶于Iml吡啶中，加入lmg(8.20μπιΟ1)4-二甲基氨基吡啶，在室温下搅拌4小时。馏去吡啶，之后将反应混合物溶于10%甲醇-氯仿中，添加l.Og硅胶，干固。残余物用硅胶层析[己烷-乙酸乙酯(61)]进行纯化，得到为无色棱晶的4-[(4，5_二异丙基呋喃-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯(75mg，89%)。Mp198-200°C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z)329(M+,21)，314(6)，298(2)，179(100),91(9),77(6)，43(12)，41(10)IR(KBr)CnT1:1694，1663，15961H-WR(CDCl3)δ:1·18(6Η,d,J=7Hz)，1·31(6H，d,J=7Hz)，2·84(1H，s印，J=7Hz)，3.12(1H,s印，J=7Hz),3.91(3H,s)，7.16(1H,s)，7.74(2H,A2B2，J=8.5Hz)，8.04(2H,A2B2，J=8.5Hz)，ca.8.06(1H,brs,C0NH)将60mg(0.182謹ol)上述甲酯溶于3ml甲醇-1，2-二甲氧基乙烷-水(321)中，添加12mg(0.286mmol)氢氧化锂一水合物，搅拌下加热回流1小时。冰冷后，加入286μKlN,286μmol)的盐酸水，用乙酸乙酯萃取。将残余物重结晶，得到为无色棱晶的标记化合物(l，55mg，96%，总收率85%)。Mp120-121°C和177.5—179.5°C(CH2Cl2)MS(m/z)315(M+,23)，300(6)，270(1)，179(100)，108(4),93(5),91(7)，77(6)，65(9),43(11),41(9)IR(KBr)cm-11689,16461H-WR(CDCl3)δ:1·19(6Η,d,J=7Hz)，1.32(6H,d,J=7Hz)，2·85(1Η,s印，J=7Hz)，3.13(1H,s印，J=7Hz)，(7.18(1H,s)，7.78(2H,A2B2，J=8.5Hz)，8.07(1H,brs,C0NH)，8.12(2H,A2B2，J=8.5Hz)·实施例3:4-[(4，5-二异丙基呋喃-2-羰基)甲基氨基]苯甲酸(2)[化学式4]COOH知U二隱^mOk^kCOOMe0Me将60mg(0.182mmol)上述得到的4_[(4，5_二异丙基呋喃_2_羰基)氨基]苯甲酸甲酯和57μl(0.915mmol)碘甲烷的4ml无水四氢呋喃溶液冰冷，向其中添加22mg(0.550mmol)氢化钠的60%矿物油分散液，在氩气氛下搅拌15分钟，再在室温下搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液，进行氯仿萃取。进行常规处理，之后用硅胶层析[氯仿-己烷(41)]进行纯化，得到为无色玻璃状物的4-[(4，5_二异丙基呋喃-2-羰基)甲基氨基]苯甲酸甲酯(60mg，96%)。MS(m/z)343(M+,14)，328(5)，300(8)，273(6)，179(100)，108(9),91(9)，77(12)，43(22)，41(14)IR(净)cnT1:1718，1636，15971H-匪R(CDCl3)δ:0·78(6Η,d,J=7Hz)，1.07(6H,d,J=7Hz)，2.68(1H,s印，J=7Hz)，2.78(1H,s印，J=7Hz)，3.43(3H,s)，3.93(3H,s)，6.80(1H,s)，7.23(2H,A2B2，J=8Hz),8.04(2H,A2B2，J=8Hz)依照实施例2，将58mg(0.169mmol)上述甲酯水解，之后将残余物重结晶，由此得到为无色棱晶的标记化合物(2，52mg，93%，总收率89%)。Mp184-186°C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z)329(M+,14)，314(5)，286(6)，258(4)，179(100)，108(8),93(8),91(9)，77(11),65(14),43(22),41(15)IR(KBr)CnT11708，15791H-WR(CDCl3)δ0.79(6Η,d,J=7Hz)，1.08(6H，d,J=7Hz)，2.68(1H，s印，J=7Hz)，2.79(1H,s印，J=7Hz)，3.46(3H,s)，6.85(1H,s)，7.27(2H,A2B2，J=8.5Hz)，8.12(2H,A2B2，J=8.5Hz).实施例4:4-[(4，5-二异丙基呋喃-2-羰基)氨基]苯氧基乙酸(3)[化学式δ]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>依照实施例2，将60mg(0.306mmol)4，5_二异丙基呋喃-2-甲酸与4-氨基苯氧基乙酸甲酯缩合，用硅胶层析(0.5%甲醇-氯仿)进行纯化，得到为无色针晶的4-[(4，5_二异丙基呋喃-2-羰基)氨基]苯氧基乙酸甲酯(94mg，86%)。Mp104-105°C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z)359(M+,34)，344(3)，179(100)，108(7),93(8),91(9)，59(8)，45(16)，43(14),41(12)IR(KBr)CnT1:1759，1646，16031H-匪R(CDCl3)δ:1·17(6Η,d,J=7Hz)，1.30(6H,d,J=7Hz)，2·83(1Η,s印，J=7Hz)，3.10(1H,s印，J=7Hz)，3.82(3H,s)，4.64(2H,s)，2.04-2.11(1H,m)，6.92(2H,A2B2，J=9Hz),7.11(1H,s)，7.56(2H,A2B2，J=9Hz)，7.84(1H,brs,C0NH)依照实施例2，将63mg(0.175mmol)上述甲酯水解，将残余物重结晶，由此得到为无色针晶的标记化合物(3，59mg，97%，总收率83%)。Mp83-85"C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z):345(M+，27)，330(4)，179(100)，108(13)，43(16)，41(12)IR(KBr)cm-11746，16161H-匪R(CDCl3)δ:1·17(6Η,d,J=7Hz)，1.30(6H,d,J=7Hz)，2·83(1Η,s印，J=7Hz)，3.11(1H，s印，J=7Hz)，4.67(2H，s)，6.93(2H,A2B2,J=9Hz)，7.12(lH，s)，7.57(2H,A2B2，J=9Hz)，7.85(1H,brs,CONH)实施例5:4-[(4，5-二异丙基呋喃_2_羰基)氨基]苯基乙酸(4)[化学式6]i)象尿酰氯，Et3N_,LiOHfJ~\H依照实施例2，将60mg(0.306mmol)4，5_二异丙基呋喃_2_甲酸与4-氨基苯基乙酸乙酯缩合，用硅胶层析[己烷-乙酸乙酯(41)]进行纯化，得到为无色针晶的4-[(4，5_二异丙基呋喃-2-羰基)氨基]苯基乙酸乙酯(94mg，86%)。Mp91.5-92.5°C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z)357(M+，27)，342(5)，284(9)，179(100)，108(8)，77(9)，43(15)，41(11)IR(KBr)CnT11736，1642，1606，15951H-NMR(CDCl3)δ:1·17(6Η,d,J=7Hz)，1·25(3H,t,J=7Hz)，1·31(6H,d,J=7Ηζ)，2·84(1Η,s印，J=7Hz)，3·11(1Η,s印，J=7Hz)，3·59(2Η,s)，4·15(2H，q，J=7Ηζ)，7.12(1Η,s)，7.28(2Η,A2B2，J=8.5Hz)，7.60(2H,A2B2，J=8.5Hz)，7.88(1H,brs,CONH)依照实施例2，将70mg(0.196mmol)上述乙酯水解，将残余物重结晶，由此得到为无色针晶的标记化合物(4，64mg,99%，总收率85%)。Mp:154-156°C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z):329(M+，23)，314(7)，179(100)，77(10)，43(15)，41(11)IR(KBr)cm-1:1718,16431H-WR(CDCl3)δ:1·17(6H,d,J=7Hz)，1·31(6H，d,J=7Hz)，2·84(1H，s印，J=7Ηζ)，3·11(1Η,s印，J=7Hz),3.64(2Η,s)，7·13(1Η,s)，7·28(2Η,A2B2，J=8.5Hz)，7.62(2Η,A2B2，J=8.5Hz)，7.88(1Η,brs,CONH)实施例6:3-[(4，5-二异丙基呋喃-2-羰基)氨基]苯甲酸(5)[化学式7]i)氣展酰氯，Et3N_LiOHκΛΧ苯甲酸6醋^“nPoaTnV^VcoohY^C00Hiii)吡啶,4-DMAP‘50U依照实施例2，将60mg(0.306mmol)4，5_二异丙基呋喃-2-甲酸与3-氨基苯甲酸乙酯缩合，用硅胶层析[己烷-乙酸乙酯(72)]进行纯化，得到为无色针晶的3-[(4，5_二异丙基呋喃-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯(93mg，89%)。Mp144-145°C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z)343(M+,37)，328(4)，298(5)，179(100)，91(11)，43(18)，41(12)IR(KBr)CnT1:1717，1648，16061H-NMR(CDCl3)δ1.18(6Η,d,J=7Hz)，1.32(6H,d,J=7Hz)，1.41(3H,t,J=7Hz)，2.85(1H,s印，J=7Hz)，3.12(1H,s印，J=7Hz)，4.40(2H,q,J=7Hz)，7.15(1H,s)，7.45(1H,dd，J=8，7.5Hz)，7.81(1H,ddd,J=7.5，1.5，1Hz)，7.99(1H,brs,CONH)，8.06(1H,dd，J=2.5，1.5Hz)，8.12(1H,ddd,J=8,2.5,1Hz)依照实施例2，将61mg(0.178mmol)上述乙酯水解，将残余物重结晶，由此得到为无色棱晶的标记化合物(5，52mg，93%，总收率83%)。Mp243.5-245°C(MeOH-CH2Cl2)MS(m/z)315(M+,28)，300(7)，179(100),91(9),77(8)，65(13)，43(16)，41(13)IR(KBr)CnT1:1701，1630，16081H-匪R(CDCl3)δ1.19(6Η,d,J=7Hz)，1.33(6H,d,J=7Hz)，2.85(1H,s印，J=7Hz)，3.13(1H,s印，J=7Hz)，7.17(1H,s)，7.49(1H,dd,J=8,7.5Hz)，7.87(1H,ddd,J=7.5，1.5，IHz),8.01(1H,brs,C0NH)，8.11(1H,dd,J=2，1.5Hz),8.21(1H,ddd,J=8,2,1Hz).实施例7:3-[4-[(4，5-二异丙基呋喃-2-羰基)氨基]苯基]丙酸(6)[化学式8]Jk‘)氣尿酰氯,B3N_LiOH\\\XXCOOHΜ-丨4-m笨基两酸甲醋“~“Τ^γXXI0C00HHi)吡啶，4-DMAP°6^^"COOH依照实施例2，将90mg(0.459mmol)4，5-二异丙基呋喃-2-甲酸与3_[4_氨基苯基]丙酸甲酯缩合，用硅胶层析[苯-乙酸乙酯(141)]进行纯化，得到为无色针晶的3-[4-[(4，5_二异丙基呋喃-2-羰基)氨基]苯基]丙酸甲酯(138mg,84%)0Mp93-94°C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z):357(M+，30)，284(7)，179(100)，118(7)，108(7),91(9)，77(7)，43(11)，41(8)IR(KBr)CnT11731，16421H-NMR(CDCl3)δ:1·17(6Η,d,J=7Hz)，1.31(6H,d,J=7Hz)，2·63(2Η,t,J=7.5Hz)，2.84(lH,sep,J=7Hz)，2.94(2H，t，J=7.5Hz)，3.ll(lH，s印，J=7Hz)，3.67(3H,s)，7.11(1H,s)，7.19(2H，A2B2，J=8.5Hz)，7.56(2H，A2B2，J=8.5Hz)，7.85(1H,brs，NH)依照实施例2，将90mg(0.252mmol)上述甲酯水解，将残余物重结晶，由此得到为无色棱晶的标记化合物(6，84mg,97%，总收率81%)。Mp139-141°C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z)343(M+,24)，328(5)，284(4)，179(100),91(10)，77(10)，43(11)，41(9)IR(KBr)CnT11724，16351H-NMR(CDCl3)δ1.17(6Η,d,J=7Hz)，1.31(6H,d,J=7Hz)，2.68(2H,t,J=7.5Hz)，2.83(1H,s印，J=7Hz)，2.95(2H,t,J=7.5Hz)，3.10(1H,s印，J=7Hz)，7.12(1H,s)，7.20(2H,A2B2，J=8.5Hz)，7.56(2H,A2B2，J=8.5Hz)，7.88(1H,brs,NH).实施例8:5_[(4，5-二异丙基呋喃-2-羰基)氨基]吡啶_2_甲酸(7)[化学式9])氰尿酰氯，Et3N_^LiOHHV^COOH叩孓錄吡咬-2-甲酸甲醋““VvYYlIiii)吡啶’4-DMAP、入COOH依照实施例2，将86mg(0.439mmol)4，5_二异丙基呋喃_2_甲酸与5_氨基吡啶-2-甲酸甲酯缩合，用硅胶层析(3%甲醇-氯仿)进行纯化，得到为无色棱晶的5-[(4，5_二异丙基呋喃-2-羰基)氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(lllmg，77%)。Mp186.5-187.5°C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z)330(M+，21)，179(100)，108(5),93(6),91(6)，77(6)，65(6)IR(KBr)cm-11720,16661H-WR(CDCl3)δ:1·19(6Η,d,J=7Hz)，1.33(6H,d,J=7Hz)，2·86(1Η,s印，J=7Hz)，3.14(1H,s印，J=7Hz),4.01(3H,s)，7.20(1H,s)，8.07(1H,brs，NH)，8.17(1H,d,J=8.5Hz)，8.52(1H,dd，J=8.5，3Hz)，8.75(1H,d,J=3Hz)依照实施例2，将46mg(0.139mmol)上述甲酯水解，将残余物重结晶，由此得到为无色棱晶的标记化合物(7，42mg,95%，总收率73%)。Mp106-107.5°C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z):316(M+，15)，179(100)，121(5)，108(6)，93(8)，91(8)，77(8)，65(7)，43(16),41(16)IR(KBr)cm-116541H-匪R(CDCl3)δ1.19(6Η,d,J=7Hz)，1.33(6H,d,J=7Hz)，2.86(1H,s印，J=7Hz)，3.15(1H,s印，J=7Hz)，7.23(1H,s)，8.12(1H,brs，NH)，8.23(1H,d,J=8.5Hz)，8.39(1H,dd，J=8.5，2.5Hz)，8.88(1H,d,J=2.5Hz)·实施例9:6-[(4，5-二异丙基呋喃-2-羰基)氨基]吡啶_3_甲酸(8)[化学式10]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>向作为原料的92mg(0.469mmol)4，5-二异丙基呋喃_2_甲酸的3ml苯溶液中添加137μl(1.88mm0l)亚硫酰氯和1滴二甲基甲酰胺，搅拌下加热回流1小时。减压下馏去溶剂，之后再次加入3ml苯，馏去、干燥。将残余物溶于3ml吡啶中，添加143mg(0.941mmol)2-氨基吡啶_3_甲酸甲酯和2mg(16.4μmol)4-二甲基氨基吡啶，在室温下搅拌24小时。馏去吡啶，之后加入饱和氯化氨水，用乙酸乙酯萃取。进行常规处理，之后用硅胶层析(0.5%甲醇-氯仿、之后20%甲醇-氯仿)进行纯化，收集IOOmg为无色棱晶的6-[(4，5-二异丙基呋喃-2-羰基)氨基]吡啶-3-甲酸甲酯(65%)，并从高极性部分依次回收63mg2-氨基吡啶-3-甲酸甲酯和21mg原料(23%)。Mp89.5-90"C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z)330(M+,49)，287(55)，259(42)，192(100)，179(58)，121(36)，69(61)，43(49)，41(61)IR(KBr)CnT1:1730，1713，16721H-WR(CDCl3)δ:1·19(6Η,d,J=7Hz)，1·31(6H，d,J=7Hz)，2·85(1H，s印，J=7Hz)，3.12(1H,s印，J=7Hz)，3.94(3H,s)，7.22(1H,s)，8.32(1H,dd，J=8.5，2.5Hz)，8.43(1H,d,J=8.5Hz)，8.85(1H,brs，NH)，8.94(1H,d,J=2.5Hz)依照实施例2，将52mg(0.158mmol)上述甲酯水解，将残余物重结晶，由此得到为无色棱晶的标记化合物(8，45mg,90%，总收率59%)。Mp278-279"C(MeOH-CH2Cl2)MS(m/z)316(M+,45)，301(11)，273(60)，245(42)，178(100),91(24)，77(24)，65(22)，43(55)，41(39)IR(KBr)cm-116841H-WR(DMSO-Cl6)δ1.14(6Η,d,J=7Hz)，1.25(6H,d,J=7Hz)，2.87(1H,s印，J=7Hz)，3.14(1H,sep,J=7Hz)，7.58(1H,s)，8.25(1H,dd，J=8.5，1Hz)，8.29(1H,dd,J=8.5,2.5Hz)，8.87(1H,dd，J=2.5，1Hz)，10.75(1H,brs，NH)，13.17(1H,brs,C00H)·实施例10:5-[(4，5-二异丙基呋喃_2_羰基)氨基]噻吩_2_甲酸(9)[化学式11]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>依照实施例2，将42mg(0.214mmol)4,5-二异丙基呋喃_2_甲酸与50mg(0.318mmol)5-氨基噻吩-2-甲酸甲酯缩合，用硅胶层析(2%甲醇-氯仿)进行纯化，得到为淡黄色棱晶的5-[(4，5-二异丙基呋喃-2-羰基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯(39mg，54%)。Mp:175-177°C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z):335(M+，13)，179(100)，108(5)，96(6)，43(8)，41(6)IR(KBr)cm-11696,16371H-WR(CDCl3)δ:1·18(6Η,d,J=7Hz)，1.31(6H,d,J=7Hz)，2·84(1Η,s印，J=7Hz)，3.12(1H,s印，J=7Hz)，3.78(3H,s)，6.74(1H,d,J=4Hz)，7.20(1H,s)，7.66(1H,d,J=4Hz),8.65(1H,brs,NH)依照实施例2，将27mg(0.081mmol)上述甲酯水解，将残余物重结晶，由此得到为无色针晶的标记化合物(9，24mg,93%，总收率50%)。Mp227-228.5°C(CH2Cl2)MS(m/z)321(M+,10)，277(3)，179(100)，108(5)，96(7)，43(9)，41(9)IR(KBr)cm-116571H-NMR(CDCl3)δ:1·18(6Η,d,J=7Hz)，1.32(6H,d,J=7Hz)，2·85(1Η,s印，J=7Hz)，3.13(1H,s印，J=7Hz)，6.77(1H,d,J=4Hz)，7.22(1H,s)，7.72(1H,d,J=4Hz)，8.67(1H,brs，NH).实施例11:4，5-二异丙基呋喃醛[化学式12]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>在氩气氛下将1.44g(6.86mmol)4，5-二异丙基呋喃-2-甲酸甲酯的30ml二氯甲烷溶液冷却至_78°C，用2分钟滴加15.5ml(14.4mmol)氢化二异丁基铝的0.93M己烷溶液。再搅拌1小时，之后将反应液注入氯化铵水溶液-冰浴中，剧烈搅拌。加入硅藻土，减压过滤，将滤液进行氯仿萃取。进行常规处理，之后用硅胶层析[己烷-乙酸乙酯(91)]进行纯化，得到为无色油状物的4，5-二异丙基呋喃-2-甲醇(1.175g,94%)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.13(6Η，d，J=7Hz)，1.23(6Η，d，J=7Hz)，1.74(1Η，brs,OH)，2.79(1H,s印，J=7Hz)，3.00(1H,s印，J=7Hz)，4.52(2H,brs)，6.14(1H,s)将158mg(0.868mmol)上述醇的8ml二氯甲烷溶液冰冷，向其中添加12mg(76.9μmol)2，2，6，6，-四甲基哌啶氧自由基和363mg(l.13mmol)碘苯二乙酸，搅拌15分钟。在室温下进一步搅拌3.5小时，之后加入饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。进行常规处理，之后用硅胶层析[己烷-乙酸乙酯(8:1)]进行纯化，得到为无色油状物的标记化合物(110mg，70%，总收率66%)。1H-匪R(CDCl3)δ1.19(6Η,d,J=7Hz)，1.30(6H,d,J=7Hz)，2.86(1H,s印，J=7Hz)，3.12(1H,s印，J=7Hz)，7.13(1H,s)，9.49(1H,s)实施例12:4_[(二乙氧基磷酰基)乙酰氨基]苯甲酸甲酯[化学式13]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>向冰冷的1.05g(5.36mmol)磷乙酸二乙酯的IOml二氯甲烷溶液中依次添加1.44g(7.50mmol)1_乙基_3_(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐、0.89g(5.89mmol)4-氨基苯甲酸甲酯和33mg(0.270mmol)4-二甲基氨基吡啶，在氩气氛下搅拌30分钟，再于室温下搅拌2小时。加入氯化铵水溶液，用氯仿萃取。进行常规处理，之后用硅胶层析[苯-乙酸乙酯(11)]进行纯化，得到为无色棱晶的标记化合物(1.655g，94%)。Mp-J2.5-73°C(Et2O-己烷)MS(m/z):329(M+，28)，298(5)，179(9)，151(100)，125(39)，123(18)，120(35)，97(22).IR(KBr)CnT11715，1694，16821H-NMR(CDCl3)δ1.39(6Η,t,J=7Hz)，3.11(2H,d,J=21.5Hz)，3.88(3H，s)，4.21(2H,q,J=7Hz)，4.23(2H,q,J=7Hz)，7.53(2H,A2B2，J=8.5Hz)，7.83(2H,A2B2，J=8.5Hz),9.70(1H,brs,NH)实施例13:4-[[3-(4，5_二异丙基-2-呋喃基)丙烯酰基]氨基]苯甲酸(10)[化学式14]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>将165mg(0.501mmol)4-[(二乙氧基磷酰基)乙酰氨基]苯甲酸甲酯的3ml无水四氢呋喃溶液在冰浴中冷却，在氩气氛下添加20mg(0.50mmol)氢化钠的60%矿物油分散液，搅拌5分钟。滴加60mg(0.33mmol)4,5-二异丙基呋喃醛的2ml无水四氢呋喃溶液，再于0°C下搅拌50分钟。加入饱和氯化氨水，用氯仿萃取。进行常规处理，之后用硅胶层析(2%甲醇-氯仿)进行纯化，得到为无色饴状物的4-[[3-(4，5_二异丙基-2-呋喃基)丙烯酰基]氨基]苯甲酸甲酯(115mg，97%)。MS(m/z):355(M+，13)，205(100)，91(14)，43(20)，41(10)IR(CHCl3)CnT11708，1680，16211H-NMR(CDCl3)δ1.15(6Η,d,J=7Hz)，1.26(6H,d,J=7Hz)，2.80(1H,sep，J=7Hz)，3.05(1H,s印，J=7Hz)，3.90(3H,s)，6.35(1H,d,J=15Hz)，6.48(1H,s)，7.45(1H,d,J=15Hz)，7.66(1H,brs，NH)，7.71(2H,A2B2，J=8.5Hz)，8.01(2H,A2B2，J=8.5Hz)依照实施例2，将上述得到的llmg(0.313mmol)甲酯水解，将残余物重结晶，由此得到为无色针晶的标记化合物(10，9.5mg，90%，总收率87%)。Mp:131-133°C(CH2Cl2)MS(m/z)341(M+，13)，205(100)，147(6),91(16)，65(13)，43(20)，41(13)IR(KBr)CnT11683，1617，15901H-匪R(CDCl3)δ1.16(6Η,d,J=7Hz)，1.28(6H,d,J=7Hz)，2.81(1H,s印，J=7Hz)，3.07(1H,s印，J=7Hz)，6.23(1H,d,J=15Hz)，6.52(1H,s)，7.46(1H,d,J=15Hz)，7.72(2H,A2B2，J=8.5Hz)，8.08(2H,A2B2，J=8.5Hz)实施例142-乙酰基-4，5-二异丙基呋喃[化学式15]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>将196mg(1.OOmmo1)4，5_二异丙基呋喃_2_甲酸的6ml二乙醚溶液冷却至_18°C，滴加2.5ml(3mmol)甲基锂的1.2MEt2O溶液，搅拌45分钟。加入饱和氯化氨水，用二乙醚萃取。进行常规处理，之后用硅胶层析[己烷-乙酸乙酯(71)]进行纯化，得到为无色油状物的标记化合物(162mg，84%)。IR(净)cnT1:16681H-WR(CDCl3)δ:1.17(6H，d,J=7Hz)，1.29(6H，d,J=7Hz)，2.42(3H，s)，2.84(1H,s印，J=7Hz)，3.09(1H,s印，J=7Hz)，7.08(1H,s)实施例15:4_[[3-(4，5-二异丙基-2-呋喃基)巴豆酰基]氨基]苯甲酸(11)[化学式ie]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>进行与实施例13相同的操作，将271mg(0.823mmol)4_[(二乙氧基磷酰基)乙酰氨基]苯甲酸甲酯的4ml无水四氢呋喃溶液在冰浴中冷却，在氩气氛下添加33mg(0.825mmol)氢化钠的60%矿物油分散液，搅拌10分钟。滴加40mg(0.206mmol)2-乙酰基-4，5-二异丙基呋喃的2ml无水四氢呋喃溶液，在室温下搅拌1小时，之后在加热回流下再搅拌18小时。加入饱和氯化氨水，用乙酸乙酯萃取。进行常规处理，之后用硅胶层析[己烷-乙酸乙酯(91)]进行纯化，得到15mg回收原料(38%)和40mg含标记化合物的粗产物。后者进一步用硅胶层析[苯-乙酸乙酯(491)]进行纯化，得到为无色针晶的4-[[3-(4，5-二异丙基-2-呋喃基)巴豆酰基]氨基]苯甲酸甲酯(23mg，30%)。Mp167-169(CH2Cl2-己烷)MS(m/z):369(M+，11)，354(1)，338(1)，310(1)，219(100)，120(5)，109(5)，105(4)，91(8)，43(16).IR(KBr)CnT11715，1653，16141H-WR(CDCl3)δ:1·16(6Η,d,J=7Hz)，1·26(6H,d,J=7Hz)，2·51(3Η,d,J=1Hz),2.81(1H,s印，J=7Hz)，3.04(1H,s印，J=7Hz)，3.90(3H,s)，6.33-6.36(1H,m)，6.54(1H,s)，7.69(2H,A2B2，J=8.5Hz),7.71(1H,brs，NH)，8.OO(2H,A2B2，J=8.5Hz)依照实施例2，将35mg(94.9μπι01)上述甲酯水解，将残余物重结晶，由此得到为无色针晶的标记化合物(11，3111^，92%，总收率28%)。Mp232.5-235°C(CH2Cl2)MS(m/z)355(M+,15)，340(2)，219(100)，109(5),91(6)，65(5)，43(15)IR(KBr)CnT11681，16521H-WR(CDCl3)δ:1·17(6Η,d,J=7Hz)，1·29(6H,d,J=7Hz)，2·51(3Η,d,J=0.5Hz)，2.82(1H,s印，J=7Hz)，3.06(1H,s印，J=7Hz)，6.30(1H,brs)，6.56(1H,s)，7.43(1H,brs)，7.71(2H,A2B2，J=9Hz)，8.08(2H,A2B2，J=9Hz).实施例16聚异丙基吡咯-2-甲酸[化学式Π]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>依照实施例1，使25.OOg(0.200mol)吡咯_2_甲酸甲酯和54.8ml(0.60mol)2_氯丙烷在59.9g(0.450mol)无水氯化铝共存下、在300ml二硫化碳中反应38小时，之后用硅胶层析[苯-己烷(11)]进行纯化，按照极性从低到高的顺序得到3.075g3，4，5_三异丙基吡咯-2-甲酸甲酯(6%)、7.448g3，5_二异丙基吡咯-2-甲酸甲酯(18%)U.733g4，5-二异丙基吡咯-2-甲酸甲酯(4%)。4，5-二异丙基吡咯-2-甲酸甲酯无色棱晶Mp118-119°C(CH2Cl2-己烷)IR(KBr)cm-116671H-WR(CDCl3)δ:1·18(6Η,d,J=7Hz)，1.26(6H,d,J=7Hz)，2·84(1Η,s印，J=7Hz)，3.10(1H,s印，J=7Hz)，3.82(3H,s)，6.77(1H,d,J=3Hz)，8.92(1H,brs,NH)3，5-二异丙基吡咯-2-甲酸甲酯无色鳞片晶Mp56-580C(己烷)IR(KBr)cnT11684，16631H-匪R(CDCl3)δ1.20(6Η,d,J=7Hz)，1.26(6H,d,J=7Hz)，2.90(1H,s印，J=7Hz)，3.49(1H,s印，J=7Hz)，3.83(3H,s)，5.93(1H,d,J=3Hz)，8.57(1H,brs,NH)3，4，5_三异丙基吡咯-2-甲酸甲酯无色棱晶Mp:155-156°C(CH2Cl2-MeOH)MS(m/z)251(M+,41)，236(100)，204(85),91(13)，77(11)，41(19)·IR(KBr)cm-11662,1651.1H-匪R(CDCl3)δ1.24(6Η,d,J=7Hz)，1.26(6H,d,J=7Hz)，1.32(6H,d,J=7Hz)，3.07(1H,s印，J=7Hz)，3.16(1H,s印，J=7Hz)，3.52(1H,brs印，J=7Hz)，3.81(3H,s),8.49(1H,brs，NH)依照实施例2，将上述得到的3种异构体(4，5-;3，5-;3，4，5-异构体)分别水解，将残余物重结晶，由此分别得到4，5-二异丙基吡咯-2-甲酸(由195mg获得164mg，90%，总收率3.6%)、3，5-二异丙基吡咯-2-甲酸(由311mg获得268mg，92%，总收率17%)和3，4，5-三异丙基吡咯-2-甲酸(由900mg获得477mg，56%，总收率3.4%)04，5-二异丙基吡咯-2-甲酸无色棱晶Mp94-95"C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z)195(M+,34)，180(100)，162(90),91(13)，65(13)，41(17)，39(16)·IR(KBr)cm-11637.1H-WR(CDCl3)δ:1·19(6Η,d,J=6.5Hz)，1.27(6H,d,J=7Hz)，2·85(1Η,s印，J=6.5Hz)，3.ll(lH，s印，J=7Hz)，6.92(1H，d，J=2.5Hz),8.82(lH,brs，NH)，11.80(1H，brs,C00H)3，5-二异丙基吡咯-2-甲酸无色棱晶Mp:141-142°C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z)195(M+,46)，180(93)，162(100)，41(27)，39(24)IR(KBr)cm-116161H-WR(CDCl3)δ:1·22(6Η,d,J=7Hz)，1.27(6H,d,J=7Hz)，2·91(1Η,s印，J=7Hz)，3.55(1H,s印，J=7Hz)，5.97(1H,d,J=3Hz)，8.68(1H,brs,NH)，11.91(1H,brs,C00H)3,4,5-三异丙基吡咯-2-甲酸无色针晶Mp148-149°C(CH2Cl2-MeOH)MS(m/z)237(M+,41)，222(100)，204(81)，178(25)，43(32)，41(35)IR(KBr)cm-117121H-WR(DMSO-Cl6)δ:1·18(12Η，d，J=7Hz)，1.22(6Η，d，J=7Hz)，3.04(1Η，s印，J=7Ηζ)，3·07(1Η,s印，J=7Hz)，ca.3.50-3.65(1H,m)，10.50(1H,brs,NH)，11.81(1H,brs,C00H).实施例17:4-[(4，5_二异丙基吡咯-2-羰基)氨基]苯甲酸(12)[化学式IS]Yli4-M苯甲酸曱酯rVlHi^Txf\rR=MeLiOH(u…、、R=H(12)在氩气氛下向78mg(0.400mmol)4，5-二异丙基吡咯_2_甲酸和181mg(l.20mmol)4-氨基苯甲酸甲酯的5ml二氯甲烷溶液中加入192mg(1.OOmmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，在室温下搅拌2小时。进行常规处理，之后用硅胶层析(0.5%甲醇-氯仿)进行纯化，由低极性部分得到27mg期望的缩合体(21%)，由高极性部分得到30mg原料酸酐(40%)。4-[(4，5-二异丙基吡咯-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯无色棱晶Mp257-258°C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z):328(M+，21)，313(5)，178(100)，162(11)，120(18)IR(KBr)CnT1:1690，16491H-NMR(CDCl3)δ:1.21(6H,d,J=7Hz)，1.27(6H,d,J=7Hz)，2.89(1H,s印，J=7Hz)，3.11(1H,s印，J=7Hz)，3.90(3H,s)，6.57(lH，d，J=2.5Hz)，7.56(lH,brs，C0NH)，7.67(2H,A2B2，J=9Hz)，8.03(2H,A2B2，J=9Hz)，8.89(1H,brs,NH)原料酸酐无色针晶Mp189-190°C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z)372(M+,4)，195(36)，180(75)，178(59)，162(100)，134(17)，41(29)，39(28)IR(KBr)cnT11724，16721H-WR(CDCl3)δ:1·20(12H,d,J=7Hz)，1.28(12H,d,J=7Hz)，2·86(2H,s印，J=7Hz)，3.12(2H,s印，J=7Hz)，6.92(2H,d,J=2.5Hz)，8.79(2H,brs,NH)将27mg(72.6μπιο1)上述酸酐和16mg(0.106mmol)4_氨基苯甲酸甲酯的2.5ml甲苯溶液加热回流3小时。进行常规处理，之后用硅胶层析(1.5%甲醇-氯仿、之后10%甲醇-氯仿)进行纯化，按照极性从低到高的顺序得到21mg追加上述甲酯(92%，总收率38%)和12mg4，5-二异丙基吡咯-2-甲酸(85%，总收率17%)。依照实施例2，将32mg(97.6ymol)上述甲酯水解，将残余物重结晶，由此得到为无色棱晶的标记化合物(12，29mg，95%，总收率36%)Mp230-230.5°C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z)314(M+,21)，299(5)，178(100)，162(9)，120(16)，91(7)，65(8)，43(13)，41(9)IR(KBr)CnT11697，16451H-WR(DMSO-Cl6)δ:1.14(6Η，d，J=6.5Hz)，1.22(6Η，d，J=7Hz)，2.85(1Η，s印，J=6.5Hz)，3.02(1H,sep,J=7Hz)，6.94(1H,d,J=2.5Hz)，7.84(2H,A2B2，J=9Hz)，7.88(2H,A2B2，J=9Hz),9.79(1H,s,C0NH)，11.05(1H,brs,NH)，12.58(1H,brs,C00H)实施例18:4-[(3，5_二异丙基吡咯-2-羰基)氨基]苯甲酸(13)[化学式I9]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>依照实施例17，将60mg(0.308mmol)3，5_二异丙基吡咯_2_甲酸与4_氨基苯甲酸甲酯缩合，进行常规处理，之后用硅胶层析[己烷-乙酸乙酯(31)]进行纯化，由高极性部分得到60mg期望的缩合体(59%)，由低极性部分得到15mg原料基质酸酐(26%)。4_[(3，5-二异丙基吡咯-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯无色棱晶Mp144-145.5°C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z):328(M+，14)，178(100)，120(21)IR(KBr)CnT11712，16471H-匪R(CDCl3)δ:1·27(6Η,d,J=7Hz)，1.38(6H,d,J=6.5Hz)，2·92(1Η,s印，J=7Ηζ)，3.18(1Η,s印，J=6.5Hz),3.91(3H,s)，5.96(1H,d,J=3Hz),7.61(1H,brs,C0NH)，7.65(2H,A2B2，J=9Hz)，8.03(2H,A2B2，J=9Hz)，9.Ol(1H,brs,NH)原料酸酐无色棱晶Mp200-2010C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z):372(M+，2)，328(1)，195(22)，180(41)，178(100)，162(44)，134(14)，120(13),41(12)IR(KBr)CnT11708，16691H-WR(CDCl3)δ:1·22(12H,d,J=7Hz)，1.27(12H,d,J=7Hz)，2·92(2H,s印，J=7Hz)，3.50(2H,s印，J=7Hz),6.01(2H,d,J=3Hz)，8.78(2H,brs,NH)依照实施例2，将45mg(0.137mmol)上述甲酯水解，将残余物重结晶，由此得到为无色针晶的标记化合物(13，4111^，95%，总收率56%)。Mp225-226°C(MeOH-CH2Cl2)MS(m/z)314(M+,14)，178(100)，120(14)，65(7)，45(5)，43(9)，41(8)IR(KBr)cm-11683,16451H-WR(DMSO-Cl6)δ1.13(6Η,d,J=7Hz)，1.23(6H,d,J=7Hz)，2.89(1H,s印，J=7Hz)，3.59(1H,s印，J=7Hz)，5.90(1H,d，J=2.5Hz)，7.75(2H，A2B2，J=9Hz)，7.89(2H,A2B2，J=9Hz)，9.59(1H,s,C0NH)，10.90(1H,brs，NH)，12.63(1H,brs,C00H)实施例19:4_[(3，4，5-三异丙基吡咯-2-羰基)氨基]苯甲酸(14)[化学式2O]<image>imageseeoriginaldocumentpage19</image>依照实施例17，将50mg(0.211mmol)3，4，5_三异丙基吡咯_2_甲酸与4_氨基苯甲酸甲酯缩合，进行常规处理，之后进行重结晶，用硅胶层析[己烷-乙酸乙酯(141)]进行纯化，得到59mg4-[(3，4，5_三异丙基吡咯-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯(76%)和5mg回收原料(10%)0无色棱晶Mp:213-214°C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z)370(M+,10)，220(100)，204(5)，120(13)IR(KBr)CnT11705，16351H-匪R(CDCl3)δ1.24(6Η,d,J=7Hz)，1.28(6H,d,J=7Hz)，1.45(6H,d,J=7Hz)，3.10(1H,s印，J=7Hz)，3.18(1H,s印，J=7Hz)，3.45(1H,s印，J=7Hz)，3.91(3H,s)，7.61-7.65(lH,brm，C0NH)，7.64(2H,A2B2,J=9Hz),8.02(2H,A2B2,J=9Hz)，8.77(1H,brs,NH)依照实施例2，将43mg(0.206mmol)上述甲酯水解，将残余物重结晶，由此得到为无色棱晶的标记化合物(14，39mg，94%)。Mp>300°C(乙酸乙酯-CH2Cl2)MS(m/z)356(M+,13)，220(100)，204(6)，120(10)，65(6)，45(6)，43(9)，41(8)IR(KBr)cm-11684,16311H-WR(DMSO-Cl6)δ:1·20(6Η,d,J=7Hz)，1.23(12H,d,J=7Hz)，3·05(1Η,s印，J=7Ηζ)，3.13(1Η,s印，J=7Hz)，3.56(1H,s印，J=7Hz)，7.73(2H,A2B2，J=8.5Hz)，7.87(2H,A2B2，J=8.5Hz)，9.63(1H,brs,C0NH)，10.50(1H,s，NH)，12.63(1H,brs,C00H)实施例20:4，5-二异丙基噻吩_2_甲酸[化学式2I]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>在室温下，边搅拌边向12.36g(92.9mmol)无水氯化铝的50ml二硫化碳悬浮液中添加6.OOg(42.3mmol)噻吩-2-甲酸甲酯的30ml二硫化碳溶液和1.20ml(13.Immo1)异丙基氯，搅拌10分钟。随后缓慢追加滴入8.50ml(93.Ommol)异丙基氯，再于室温下搅拌20小时。将反应液注入冰中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗，进行常规处理，之后用硅胶层析[己烷-乙酸乙酯(991)]反复进行纯化，按照极性从低到高的顺序得到54mg3，5-二异丙基异构体(0.6%)、5.1284，5-二异丙基异构体(54%)、1.04g5_单异丙基异构体(13%)。3，5-二异丙基噻吩-2-甲酸甲酯无色油状物IR(净)cnT1:17071H-WR(CDCl3)δ:1·22(6H，d，J=7Hz)，1.33(6H，d，J=7Hz)，3.13(lH，s印，J=7Hz)，3.83(3H,s)，3.92(1H,s印，J=7Hz)，6.79(1H,s)4,5-二异丙基噻吩-2-甲酸甲酉旨无色油状物IR(净)cnT1:17091H-匪R(CDCl3)δ1.21(6Η,d,J=7Hz)，1.31(6H,d,J=7Hz)，3.01(1H,s印，J=7Hz)，3.31(1H,s印，J=7Hz)，3.85(3H,s)，7.62(1H,s)5-异丙基噻吩-2-甲酸甲酯无色油状物IR(净)cnT1:17081H-WR(CDCl3)δ1.34(6Η,d,J=7Hz)，3.18(1H,s印，J=7Hz)，3.85(3H，s)，6.81(1H,d,J=3.5Hz)，7.63(1H,d,J=3.5Hz)依照实施例2，将3.006g(13.3mmol)上述主产物4，5_二异丙基异构体水解，将残余物重结晶，由此得到为无色棱晶的4，5_二异丙基噻吩-2-甲酸(2.531g，90%，总收率49%)。Mp149-151°C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z)212(M+,29),197(100),155(18),69(22),41(28)IR(KBr)cm-116561H-WR(CDCl3)δ:1·22(6Η,d,J=7Ηζ)，1.33(6Η,d,J=7Ηζ)，3·03(1Η,s印，J=7Ηζ)，3.33(1Η,s印，J=7Ηζ)，7.70(1Η,s)，ca.10.00(1Η,brs,C00H)·实施例21:4-[(4，5-二异丙基噻吩-2-羰基)氨基]苯甲酸(15)[化学式22]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>依照实施例2，将86mg(0.406mmol)4，5-二异丙基噻吩_2_甲酸与123mg(0.815mmol)4-氨基苯甲酸甲酯缩合，用硅胶层析[己烷-乙酸乙酯(31)]进行纯化，得到为无色针晶的4-[(4，5_二异丙基噻吩-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯(121mg，86%)。Mp180-182.5°C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z):345(M+，10)，195(100)，152(5)，137(4)，119(5)，91(7)IR(KBr)CnT11714，1646，16331H-匪R(CDCl3)δ1.24(6Η,d,J=7Hz)，1.34(6H，d,J=7Hz)，3.09(1H，s印，J=7Hz)，3.34(1H,s印，J=7Hz)，3.91(3H,s)，7.49(1H,s)，ca.7.67-770(1H,br,NH)，7.70(2H,A2B2，J=8.5Hz)，8.04(2H,A2B2，J=8.5Hz)依照实施例2，将70mg(0.203mmol)上述甲酯水解，将残余物重结晶，由此得到为无色针晶的标记化合物(15，64mg，95%，总收率82%)。Mp219-2210C(EtOAc-己烷)MS(m/z)331(M+,10)，195(100)，152(5)，137(5),119(5),91(7)，65(6)，41(7)IR(KBr)cm-11683,16461H-WR(DMSO-Cl6)δ:1·22(6Η,d,J=7Hz)，1.27(6H,d,J=7Hz)，3·06(1Η,s印，J=7Hz)，ca.3.32-3.45(1H,m)，7.85(2H,A2B2，J=8.5Hz)，7.93(2H,A2B2，J=8.5Hz)，7.94(1H,s)，10.29(1H,s，NH)，12.75(1H,brs,C00H)实施例22:5-[(4，5_二异丙基噻吩_2_羰基)氨基]吡啶_2_甲酸(16)[化学式烈]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>依照实施例2，将102mg(0.481mmol)4，5-二异丙基噻吩-2-甲酸与5_氨基吡啶-2-甲酸甲酯缩合，用硅胶层析[苯-乙酸乙酯(21)]进行纯化，得到为无色针晶的5_[(4，5-二异丙基噻吩-2-羰基)氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(112mg,67%)0Mp207-208.5°C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z):346(M+，7)，315(1)，222(2)，195(100)，152(6)，119(5)，91(6)，59(4)IR(KBr)CnT11717，16621H-匪R(CDCl3)δ:1.25(6Η,d,J=7Hz)，1.34(6H,d,J=7Hz)，3.06(1H,s印，J=7Hz)，3.35(1H,s印，J=7Hz),4.01(3H,s)，7.54(1H,s)，7.79(1H,brs，NH)，8.17(1H,d,J=8.5Hz)，8.51(1H,dd，J=8.5，2.5Hz),8.71(1H,d,J=2.5Hz)依照实施例2，将94mg(0.272mmol)上述甲酯水解，将残余物重结晶，由此得到为无色棱晶的标记化合物(16，83mg，92%，总收率62%)。Mp:216-217°C(CH2Cl2-苯)MS(m/z):332(M+，6)，195(100)，152(5)，137(4)，119(4)，91(5)，45(4)，43(4)，41(6)IR(KBr)CnT1:1708，1663，16461H-WR(DMSO-Cl6)δ1.22(6Η,d,J=7Hz)，1.26(6H,d,J=7Hz)，3.06(1H,s印，J=7Hz)，3.35(1H,s印，J=7Hz)，7.94(1H,s)，8.06(1H,d,J=8.5Hz)，8.33(1H,dd,J=8.5,2.5Hz)，8.97(1H,d,J=2.5Hz)，10.50(1H,brs,NH)实施例23:6-[(4，5_二异丙基噻吩_2_羰基)氨基]吡啶_3_甲酸(17)[化学式M]丨)亚硫酰氯_.Li0HrQt3\NΥ^Λγοοη吡啶-3-曱酸曱酯^sOfTl/SC0°HDMAP°171^COOH依照实施例9，将180mg(0.849mmol)4,5-二异丙基噻吩_2_甲酸用亚硫酰氯和二甲基甲酰胺转换成酰氯。将其溶于4ml吡啶中，添加258mg(l.70mmol)2-氨基吡啶-3-甲酸甲酯和5mg(41μmol)4-二甲基氨基吡啶，在室温下搅拌48小时。进行常规处理，之后用硅胶层析[苯_乙酸乙酯(4:1)]进行纯化，得到67mg回收原料(37%)，同时得到98mg为无色泡状物的6-[(4，5-二异丙基噻吩-2-羰基)氨基]吡啶-3-甲酸甲酯(33%)。MS(m/z)346(M+,15)，331(2)，313(17)，303(4)，301(4)，195(100)，152(6)，137(5),119(5),91(7)，65(6)，41(7)IR(CHCl3)cm-11717,16671H-匪R(CDCl3)δ1.20(6Η,d,J=7Hz)，1.33(6H，d,J=7Hz)，3.04(1H，s印，J=7Hz)，3.33(1H,s印，J=7Hz)，3.93(3H,s)，7.56(1H,s)，8.32(1H,dd，J=8.5，2Hz)，8.41(1H,d,J=8.5Hz)，8.89(1H,brs)，8.96(1H,brs,NH)依照实施例2，将94mg(0.272mmol)上述甲酯水解，将残余物重结晶，由此得到为无色棱晶的标记化合物(17，6711^，74%，总收率24%)。Mp:>300°C(MeOH-CH2Cl2)MS(m/z)332(M+,14)，299(14)，195(100)，152(5)，137(5),119(5),91(7)，41(7)IR(KBr)CnT11677，16041H-WR(DMSO-Cl6)δ:1·19(6Η,d,J=7Hz)，1·25(6H，d,J=7Hz)，3·03(1H，s印，J=7Hz)，ca.3.28-3.43(1H,m,用DMSO重叠(overlappingwithDMSO)),8.23(1H,s)，8.23(1H,d,J=8.5Hz),8.28(1H,dd,J=8.5，2Hz)，8.87(1H,d,J=2Hz)，11.09(1H,brS,NH)实施例24:2-氟-4_[(4，5-二异丙基呋喃-2-羰基)氨基]苯甲酸(22)[化学式邪]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>进行与实施例2相同的操作，将80mg(0.408mmol)4,5-二异丙基呋喃_2_甲酸与125mg(0.739mmol)2-氟-4-氨基苯甲酸甲酯缩合，进行常规处理，残余物用硅胶层析[己烷-乙酸乙酯(401)]进行纯化，之后重结晶，得到为无色棱晶的2-氟-4-[(4，5-二异丙基呋喃-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯(95mg，67%)。Mp:182_183°C(CHCl3-己烷)1H-WR(CDCl3)δ:1·18(6Η,d,J=7Hz)，1.31(6H,d,J=7Hz)，2·84(1Η,s印，J=7Ηζ)，3.12(1Η,s印，J=7Hz)，3.92(3H,s)，7.18(1H,s)，7.32(1H,dd，J=9，2Hz)，7.75(1H,dd,J=13，2Hz)，7.95(1H,t,J=9Hz)，8.04(1H,brs,NH)向92mg(0.265mmol)上述酯的5ml乙醇溶液中加入Iml2M的氢氧化钠水溶液，在室温下水解4小时，之后萃取、重结晶，得到为无色针晶的标记化合物(22，77mg，86%)。Mp:151-152°C(EtOAc-己烷)1H-匪R(CDCl3)δ:1.18(6Η,d,J=7Hz)，1.32(6H,d,J=7Hz)，2.85(1H,s印，J=7Hz)，3.13(1H,s印，J=7Hz)，7.19(1H,s)，7.35(1H,dd，J=8，2Hz)，7.80(1H,dd,J=13，2Hz)，8.02(1H,t,J=8Hz)，8.07(1H,brs,NH)实施例25:2-氯-4_[(4，5-二异丙基呋喃-2-羰基)氨基]苯甲酸(23)[化学式沈]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>进行与实施例24相同的操作，将80mg(0.408mmol)4，5-二异丙基呋喃-2-甲酸与136mg(0.733mmol)2-氯-4-氨基苯甲酸甲酯缩合，进行常规处理，残余物用硅胶层析[己烷-乙酸乙酯(401)]进行纯化，之后重结晶，得到为无色棱晶的2-氯-4-[(4，5-二异丙基呋喃-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯(106mg，72%)。Mp:123_124°C(CHCl3-己烷)1H-WR(CDCl3)δ:1·18(6Η,d,J=7Hz)，1.31(6H,d,J=7Hz)，2·84(1Η,s印，J=7Ηζ)，3.12(1Η,s印，J=7Hz)，3.92(3H,s)，7·17(1Η,s)，7.66(1H,dd，J=9，2Hz)，7.82(1H,d,J=2Hz)，7391(1H,d,J=9Hz)，8.00(1H,brs,NH)按照常规方法将102mg(0.280mmol)上述酯用氢氧化钠水解，之后萃取、重结晶，得到为淡黄针状晶的标记化合物(23，88mg，90%)。Mp:152-153°C(EtOAc-己烷)1H-匪R(CDCl3)δ:1·18(6Η,d,J=7Ηζ)，1.32(6Η,d,J=7Hz)，2·85(1Η,s印，J=7Ηζ)，3.13(1Η,s印，J=7Ηζ)，7.19(1Η,s)，7.69(1H,dd，J=9，2Hz)，7.88(1H,d,J=2Hz)，8.02(1H,d,J=2Hz)，8.08(1H,brs,NH).实施例26:2-羟基-4-[(4，5-二异丙基呋喃-2-羰基)氨基]苯甲酸(24)[化学式27]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>进行与实施例24相同的操作，将80mg(0.408mmol)4，5-二异丙基呋喃-2-甲酸与123mg(0.736mmol)2-羟基-4-氨基苯甲酸甲酯缩合，进行常规处理，残余物用硅胶层析[己烷-乙酸乙酯(501)]进行纯化，之后重结晶，得到为无色棱晶的2-羟基-4-[(4，5-二异丙基呋喃-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯(101mg，72%)。Mp:156_157°C(CHCl3-己烷)1H-WR(CDCl3)δ:1·17(6Η,d,J=7Hz)，1.31(6H,d,J=7Hz)，2·84(1Η,s印，J=7Ηζ)，3.11(1Η,s印，J=7Hz)，3.94(3H,s)，7.16(1H,s)，7.23(1H,dd，J=9，2Hz),7.31(1H,d,J=2Hz)，7.81(1H,d,J=9Hz)，7.98(1H,brs，NH)，10.87(1H,s,OH)按照常规方法将95mg(0.275mmol)上述酯用氢氧化钠水解，之后萃取、重结晶，得到为无色针晶的标记化合物(24，71mg，78%)。Mp:179-180°C(EtOAc-己烷)1H-WR(CDCl3)δ:1·18(6Η,d,J=7Ηζ)，1.32(6Η,d,J=7Hz)，2·84(1Η,s印，J=7Ηζ)，3.12(1Η,s印，J=7Ηζ)，7.19(1Η,s)，7.24(1H,dd，J=9，2Hz)，7.38(1H,d,J=2Hz)，7.89(1H,d,J=9Hz)，8.00(1H,brs，NH)，10.59(1H,s,OH)实施例27:2-甲氧基-4_[(4，5-二异丙基呋喃-2-羰基)氨基]苯甲酸(25)[化学式观]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>进行与实施例24相同的操作，将80mg(0.408mmol)4，5-二异丙基呋喃-2-甲酸与133mg(0.734mmol)2-甲氧基_4_氨基苯甲酸甲酯缩合，进行常规处理，之后将残余物用硅胶层析[己烷-乙酸乙酯(51)]进行纯化，得到2-甲氧基-4-[(4，5-二异丙基呋喃-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯(65mg，45%)。1H-匪R(CDCl3)δ1.18(6Η,d,J=7Hz)，1.32(6H,d,J=7Hz)，2.84(1H,s印，J=7Hz)，3.12(1H,s印，J=7Hz)，3.88(3H,s)，3.96(3H,s)，6.95(1H,dd，J=8，2Hz)，7.15(1H,s)，7.80(1H,d,J=2Hz)，7.85(1H,d,J=8Hz)，8.02(1H,brs,NH)按照常规方法将65mg(0.ISlmmol)上述酯用氢氧化钠水解，之后萃取、重结晶，得到为无色针晶的标记化合物(25，55mg，87%)。Mp:136-137°C(CH2Cl2-己烷)1H-匪R(CDCl3)δ:1.19(6Η,d,J=7Ηζ)，1.32(6Η,d,J=7Hz)，2.85(1Η,s印，J=7Ηζ)，3.13(1Η,s印，J=7Hz)，4.13(3H,s)，6.92(1H,dd，J=9，2Hz)，7.17(1H,s)，8.08(1H,brs,NH)，8.13-8.16(2H,m).实施例28:2_甲氧基_4-[(4，5-二异丙基呋喃-2-羰基)氨基]苯甲酸(26)[化学式四]—\i)"fL^·跌氣，Et3NNaOHΓ\H^xXcooh)2，6_二氟-4-氨基笨曱酸乙醋‘°6VkCOOH进行与实施例24相同的操作，将80mg(0.408mmol)4，5-二异丙基呋喃-2-甲酸与148mg(0.736mmol)2，6-二氟-4-氨基苯甲酸乙酯缩合，进行常规处理，之后将残余物用硅胶层析[正己烷-乙酸乙酯(401)]进行纯化，得到2，6_二氟-4-[(4，5-二异丙基呋喃-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯(105mg,68%)o1H-WR(CDCl3)δ:1·17(6Η,d,J=7Hz)，1·31(6H,d,J=7Hz)，1·39(3H,t,J=7Hz)，2.84(1H,s印，J=7Hz)，3.12(1H,s印，J=7Hz)，4.40(2H,q,J=7Hz)，7.18(1H,s)，7.37(2H,d,J=IOHz)，8.05(1H,brs,NH)按照常规方法将105mg(0.277mmol)上述酯用氢氧化钠水解，之后进行萃取、重结晶，得到为无色针晶的标记化合物(26，80mg，82%)0Mp161-163°C(EtOAc-己烷)1H-匪R(CDCl3)δ:1.18(6Η,d,J=7Hz)，1.32(6H,d,J=7Hz)，2.85(1H,s印，J=7Hz)，3.13(1H,s印，J=7Hz),7.21(1H,s)，7.40(2H,d,J=IOHz)，8.03(1H,brs,NH)实施例29:4_[[3-(4，5-二异丙基-2-呋喃基)丙烯酰基]甲基氨基]苯甲酸(27)[化学式3O]"ΧΛ^H八MelLiOHT^Ol---V^Ytxυ^^C00Me27^^COOH将9311^(0.262讓01)4-[[3-(4，5-二异丙基-2-呋喃基)丙烯酰基]氨基]苯甲酸甲酯的4ml无水THF溶液冰冷，在氩气氛下依次添加33μl(1.06mmOl)碘甲烷和21mg(60%,0.525mmol)的氢化钠。搅拌3小时，之后添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。进行常规处理，之后用硅胶层析[苯-乙酸乙酯(141)]进行纯化、重结晶，得到为无色棱晶的4-[[3-(4，5_二异丙基-2-呋喃基)丙烯酰基]甲基氨基]苯甲酸甲酯(87mg，90%)。Mp142-142.5°C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z)369(M+,8)，338(1)，310(1)，205(100),91(10)，59(9)，43(15)，41(8)IR(KBr)cm-11720,16481H-WR(CDCl3)δ:1·12(6H，d，J=7Hz)，1.15(6H，d，J=7Hz)，2.76(lH，s印，J=7Hz)，2.97(1H,s印，J=7Hz)，3.42(3H,s)，3.95(3H,s)，6.17(1H,d,J=15Hz)，6.39(1H,s)，7.35(2H,A2B2，J=8.5Hz)，7.42(1H,dd,J=15Hz)，8.17(2H,A2B2，J=8.5Hz)按照常规方法将上述得到的68mg(0.314ymol)酯用氢氧化锂水解，将残余物重结晶，由此得到为无色棱晶的标记化合物(27，63mg，96%)。Mp:213-214°C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z)355(M+,10)，205(100),91(11),77(9)，65(11)，43(22)，41(13)IR(KBr)CnT11706，16391H-匪R(CDCl3)δ:1·12(6H，d，J=7Hz)，1.15(6H，d，J=7Hz)，2.76(lH，s印，J=7Hz)，2.96(1H,s印，J=7Hz)，3.45(3H,s)，6.17(1H,d,J=15Hz)，6.41(1H,s)，7.35(2H,A2B2，J=8.5Hz)，7.41(1H,dd,J=15Hz)，8.16(2H,A2B2，J=8.5Hz)实施例30:3-[[3-(4，5_二异丙基-2-呋喃基)丙烯酰基]氨基]苯甲酸(28)[化学式31]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>依照实施例13，使586mg(l.71mmol)3_[(二乙氧基磷酰基)乙酰氨基]苯甲酸乙酯与205mg(l.14mmol)4，5-二异丙基呋喃醛作用，进行常规处理，之后用硅胶层析[苯-乙酸乙酯(191)]进行纯化、重结晶，得到为无色微细针晶的3-[[3-(4，5_二异丙基-2-呋喃基)丙烯酰基]氨基]苯甲酸乙酯(381mg，91%)。Mp160-161°C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z)369(M+,12)，324(2)，205(100)，203(6),91(11)，55(6)，43(15)，41(7)IR(KBr)CnT1:1715，1652，16151H-NMR(CDCl3)δ:1·16(6Η,d,J=7Hz)，1.28(6H,d,J=7Hz)，1.40(3H,t,J=7Hz),2.81(1H,s印，J=7Hz)，3.06(1H,s印，J=7Hz)，4.38(2H,q,J=7Hz)，6.32(1H,d,J=15Hz)，6.49(1H,s)，7.35(1H,brs，NH)，7.42(1H,dd，J=7.5，7.5Hz)，7.45(1H,d,J=15Hz)·7.79(1H,ddd,J=7·5，1·5，IHz)，8.04(1H,brddd,J=7.5,2,1Hz)，8.07(1H,dd,J=2，1.5Hz)按照常规方法将上述得到的76mg(0.206mmol)酯用氢氧化锂水解，将残余物重结晶，由此得到为淡黄棱晶的标记化合物(28，67mg，95%)。Mp220.5-221.5°C(Et2O-己烷)MS(m/z)341(M+，12)，205(100)，147(5),91(12)，65(10)，43(19)，41(10)IR(KBr)CnT11687，1653，16151H-WR(DMSO-CW)δ:1·10(6Η,d,J=7Hz)，1.21(6H,d,J=7Hz)，2·80(1Η,sep,J=7Hz)，3.08(1H,sep,J=7Hz)，6.48(1H,d,J=15Hz)，6.74(1H,s)，7.27(1H,d,J=15Hz)，7.42(1H,dd,J=8,7.5Hz)·7.60(1H,ddd,J=7·5，1·5，IHz)，7.86(1H,ddd,J=8，2，1Hz)，8.30(1H,dd，J=2，1.5Hz).)，10.33(1H,brs,NH).实施例31:3-[[3-(4，5-二异丙基-2-呋喃基)丙烯酰基]甲基氨基]苯甲酸(29)[化学式32]依照实施例29，将135mg(0.366mmol)3-[[3-(4，5-二异丙基-2-呋喃基)丙烯酰基]氨基]苯甲酸乙酯用碘甲烷和氢化钠进行甲基化，之后用硅胶层析[苯-乙酸乙酯(41)]进行纯化、重结晶，得到为无色棱晶的3-[[3-(4，5_二异丙基-2-呋喃基)丙烯酰基]甲基氨基]苯甲酸乙酯(123mg，88%)。Mp93-94°C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z)383(M+,8)，338(2)，205(100)，165(5)，105(5),91(9)，77(7)，43(16)IR(KBr)CnT11711，1645，16121H-WR(CDCl3)δ:1·11(6Η,d,J=7Hz)，1·12(6H,d,J=7Hz)，1·40(3H，t,J=7Hz)，2.75(1H,s印，J=7Hz)，2.94(1H,s印，J=7Hz)，3.42(3H,s)，4.40(2H,q,J=7Hz)，6.08(1H,d,J=15Hz)，6.37(1H,s)，7.37(1H,d,J=15Hz)，7.41(1H,ddd,J=7.5,2,1.5Hz)，7.50(1H,dd，J=7.5，7.5Hz)，7.92(1H,dd，J=2，1.5Hz)，8.03(1H,ddd,J=7.5，1.5，1.5Hz)按照常规方法将94mg(0.245mmol)该酯用氢氧化锂水解，将残余物重结晶，由此得到为无色棱晶的标记化合物(29，82mg，94%)。Mp187.5-189°C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z):355(M+，10)，205(100)，91(11)，65(10)，43(17)，41(10)IR(KBr)cm-11711,16371H-WR(CDCl3)δ:1·ll(6H，d，J=7Hz)，1.12(6H，d，J=7Hz)，2.75(lH，s印，J=7Hz)，2.94(1H,s印，J=7Hz)，3.44(3H,s)，6.09(1H,d,J=15Hz)，6.39(1H,s)，7.40(1H,d,J=15Hz)，7.49(1H,ddd,J=7·5，2，1.5Hz)，7.54(1Η,dd，J=7.5，7.5Hz)，8.01(1H,dd，J=2，1.5Hz)，8.10(1H,ddd,J=7.5，1.5，1.5Hz)·实施例32:5-[(4，5-二异丙基呋喃-2-羰基)氨基]_2_呋喃甲酸(35)[化学式幻]<image>imageseeoriginaldocumentpage27</image>将55mg(0.282mmol)4,5-二异丙基呋喃_2_甲酰胺与116mg(0.566mmol)5-溴呋喃-2-甲酸甲酯耦合。进行常规处理，用硅胶层析[己烷-乙酸乙酯(91)]进行纯化，之后重结晶，得到为无色针晶的44mg5-[(4，5-二异丙基呋喃_2_羰基)氨基]_2_呋喃甲酸甲酉旨(49%)和26mg回收原料(47%)。Mp169.5-170.5°C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z)319(M+,9)，288(2)，204(2)，179(100)，91⑶，80(9)，53(6)，43(6)，40(7)IR(KBr)CnT11699，16511H-WR(CDCl3)δ:1·17(6Η,d,J=7Ηζ)，1.30(6Η,d,J=7Hz)，2·84(1Η,s印，J=7Hz)，3.11(1Η,s印，J=7Ηζ)，3.90(3Η,s)，6.63(lH，d，J=3.5Ηζ)，7.18(1Η,s)，7.23(1Η,d,J=3.5Ηζ)，8.72(1Η,brs,NH)按照常规方法将42mg(0.132mmol)本酯用氢氧化锂水解，之后将残余物重结晶，得到为淡黄棱晶的标记化合物(35，30mg，75%)。Mp169-171°C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z)305(M+,0.1)，261(12)，179(100)，108(6),81(7)，55(8)，44(10)，43(15),41(15)IR(KBr)cm-116671H-WR(CDCl3)δ:1·18(6Η,d,J=7Hz)，1·30(6H，d,J=7Hz)，2·84(1H，s印，J=7Hz)，3·11(1H,s印，J=7Ηζ)，6·69(1Η,d,J=3.5Hz)，7·20(1Η,s)，7·38(1Η,d,J=3.5Ηζ)，8.71(lH，brs，NH).实施例33:5-[(4，5-二异丙基呋喃-2-羰基)氨基]_2_吲哚甲酸(36)[化学式34]bXX^-UOHHW2反婭己胺^oVrcvcooH36H依照实施例32，将71mg(0.364mmol)4,5-二异丙基呋喃_2_甲酰胺禾口195mg(0.728mmol)5-溴吲哚-2-甲酸乙酯耦合。进行常规处理，之后用硅胶层析[己烷-乙酸乙酯(41)和甲醇-氯仿]进行纯化后、重结晶，得到39mg回收原料(55%)，同时得到45mg为无色棱晶的5-[(4，5_二异丙基呋喃-2-羰基)氨基]_2_吲哚甲酸乙酯(32%)。Mp106.5-108"C(CH2Cl2-己烷)MS(m/z)382(M+,50)，336(6)，179(100)，157(16)，130(13)，43(21)，41(13)IR(KBr)cm-11689,16441H-WR(CDCl3)δ:1·17(6Η,d,J=7Hz)，1.31(6H,d,J=7Hz)，1.41(3H,t,J=7Ηζ)，2·83(1Η，s印，J=7Hz)，3.ll(lH，s印，J=7Hz)，4·41(2H，q，J=7Hz)，7·15(1H,s),7.18(1Η,dd，J=2，IHz)，7.38(1H,brd,J=9Hz)，7.48(1H,dd，J=9，2Hz)，8.04(1H,brs,NH),8.05(1H,d,J=2Hz)，9.38(1H,brs,吲哚NH)按照常规方法将38mg(99.δμπιο)本酯用氢氧化锂水解，之后将残余物重结晶，得到为无色棱晶的标记化合物(36，33mg，94%)。Mp240-243°C(docomp,CH2Cl2-己烷)MS(m/z)354(M+,37)，179(100)，157(13)，130(11)，43(21)，41(16)IR(KBr)cm-116861H-匪R(CDCl3)δ:1·19(6Η,d,J=7Hz)，1.33(6H,d,J=7Hz)，2·85(1Η,s印，J=7Hz)，3.12(1H,s印，J=7Hz)，7.16(1H,s)，7.32(1H,d,J=1.5Hz)，7.42(1H,d,J=8.5Hz)，7.52(1H,dd，J=8.5，2Hz)，7.98(1H,brs，NH)，8.08(1H,d,J=2Hz)，8.96(1H,brs，吲哚NH).实施例34:2-氟-4-[(4，5-二异丙基噻吩-2-羰基)氨基]苯甲酸(39)[化学式邪]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>进行与实施例24相同的操作，将80mg(0.377mmol)4，5_二异丙基噻吩_2_甲酸和115mg(0.680mmol)2-氟-4-氨基苯甲酸甲酯缩合，进行常规处理，将残余物用硅胶层析[正己烷-乙酸乙酯(401)]进行纯化，之后重结晶，得到为无色棱晶的2-氟-4-[(4，5-二异丙基噻吩-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯(45mg，33%)。Mp146-147°C(CHCl3-己烷)1H-WR(CDCl3)δ:1·22(6Η,d,J=7Hz)，1.33(6H,d,J=7Hz)，3·04(1Η,s印，J=7Hz)，3.34(1H,s印，J=7Hz)，3.92(3H,s)，7.29(1H,dd，J=8，2Hz)，7.50(1H,s)，7.71(1H,dd,J=13，2Hz)，7.79(1H,brs，NH)，7.93(1H,t,J=8Hz)按照常规方法将42mg(0.116mmol)上述酯用氢氧化钠水解，之后萃取、重结晶，得到为无色棱晶的标记化合物(39，34mg，83%)。Mp:133-135°C(EtOAc-己烷)1H-匪R(CDCl3)δ:1·25(6Η,d,J=7Hz)，1.34(6H,d,J=7Hz)，3·06(1Η,s印，J=7Ηζ)，3.35(1Η,s印，J=7Hz),7.31(1H,dd，J=8，2Hz)，7.50(1H,s)，7.73(1H,brs，NH)，7.77(1H,dd,J=13，2Hz),8.01(1H,t,J=8Hz)实施例35:2-氯-4-[(4，5-二异丙基噻吩-2-羰基)氨基]苯甲酸(40)[化学式加]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>进行与实施例24相同的操作，将80mg(0.377mmol)4，5_二异丙基噻吩_2_甲酸和126mg(0.679mmol)2-氯_4_氨基苯甲酸甲酯缩合，进行常规处理，残余物用硅胶层析[正己烷-乙酸乙酯(401)]进行纯化，之后重结晶，得到为无色棱晶的2-氯-4-[(4，5-二异丙基噻吩-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯(49mg，34%)。Mp:153_154°C(CHCl3-己烷)1H-匪R(CDCl3)δ:1·23(6Η,d,J=7Hz)，1.33(6H,d,J=7Hz)，3·05(1Η,s印，J=7Hz)，3.34(1H,s印，J=7Hz)，3.92(3H,s)，7.49(1H,s)，7.62(1H,dd，J=9，2Hz),7.71(1H,brs,NH),7.89(1Η,d,J=2Hz)，7.90(1H,d,J=9Hz)按照常规方法将46mg(0.121mmol)上述酯用氢氧化钠水解，之后萃取、重结晶，得到为无色棱晶的标记化合物(40，40mg，91%)。Mp222-223°C(EtOAc-己烧)1H-匪R(CDCl3)δ:1·25(6Η,d,J=7Ηζ)，1.34(6Η,d,J=7Hz)，3·06(1Η,s印，J=7Ηζ)，3.35(1Η,s印，J=7Ηζ)，7.50(1Η,s)，7.63(1H,dd，J=9，2Hz)，7.66(1H,brs，NH)，7.85(1H,d,J=2Hz)，8.06(1H,d,J=9Hz)实施例36:2-羟基-4_[(4，5-二异丙基噻吩-2-羰基)氨基]苯甲酸(41)[化学式37]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>进行与实施例24相同的操作，将80mg(0.377mmol)4，5_二异丙基噻吩_2_甲酸与113mg(0.676mmol)2-羟基-4-氨基苯甲酸甲酯缩合，进行常规处理后，残余物用硅胶层析[正己烷-乙酸乙酯(401)]进行纯化，之后重结晶，得到为无色棱晶的2-羟基-4-[(4，5_二异丙基噻吩-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯(45mg，33%)。Mp180-181°C(CHCl3-己烷)1H-匪R(CDCl3)δ1.23(6Η,d,J=7Hz)，1.33(6H，d,J=7Hz)，3.04(1H，s印，J=7Hz)，3.33(1H,s印，J=7Hz)，3.93(3H,s)，7.21(1H,dd，J=9，2Hz)，7.26(1H,d,J=2Hz)，7.48(1H,s)，7.68(1H,brs，NH)，7.80(1H,d,J=9Hz)，10.86(1H,s,0H)按照常规方法将42mg(0.116mmol)上述酯用氢氧化钠水解，之后进行萃取、重结晶，得到为无色棱晶的标记化合物(41，29mg,73%)0Mp:129-130°C(MeOH-CHCl3-己烷)1H-匪R(CDCl3)δ:1·24(6Η,d,J=7Hz)，1.33(6H,d,J=7Hz)，3·05(1Η,s印，J=7Ηζ)，3.34(1Η,s印，J=7Hz)，7.19(1H,dd,J=9，2Hz)，7.35(1H,d,J=2Hz)，7.50(1H,s)，7.68(1H,brs，NH)，7.89(1H,d,J=9Hz)，10.52(1H,brs,OH)实施例372-甲氧基-4-[(4，5-二异丙基噻吩-2-羰基)氨基]苯甲酸(42)[化学式劝]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>进行与实施例24相同的操作，将80mg(0.377mmol)4，5_二异丙基噻吩_2_甲酸和123mg(0.679mmol)2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯缩合，进行常规处理后，残余物用硅胶层析[正己烷-乙酸乙酯(401)]进行纯化，之后进行重结晶，得到为无色棱晶的2-甲氧基-4-[(4，5-二异丙基噻吩-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯(46mg，32%)。Mp:172_173°C(CHCl3-己烷)1H-匪R(CDCl3)δ:1·23(6Η,d,J=7Hz)，1.33(6H,d,J=7Hz)，3·05(1Η,s印，J=7Hz)，3.34(1H,s印，J=7Hz)，3.88(3H,s)，3.94(3H,s)，6.93(1H,dd，J=8，2Hz)，7.50(1H,s)，7.75(1H,brs，NH)，7.77(1H,d,J=2Hz)，7.85(1H,d,J=9Hz)按照常规方法将42mg(0.112mmol)上述酯用氢氧化钠水解，之后进行萃取、重结晶，得到为无色针晶的标记化合物(42，35mg,88%)0Mp:213-214°C(MeOH-CHCl3)1H-匪R(CDCl3)δ:1·25(6Η,d,J=7Ηζ)，1.34(6Η,d,J=7Hz)，3·06(1Η,s印，J=7Ηζ)，3.35(1Η,s印，J=7Ηζ)，4.12(3Η,s)，6.88(1H,dd，J=8，2Hz),7.51(1H,s)，7.79(1H,brs,NH),8.14(1Η,d,J=2Ηζ)，8.14(1Η,d,J=8Hz)实施例38:2，6-二氟-4-[(4，5-二异丙基噻吩-2-羰基)氨基]苯甲酸(43)[化学式洲]<image>imageseeoriginaldocumentpage31</image>进行与实施例24相同的操作，将80mg(0.377mmol)4，5-二异丙基噻吩-2-甲酸和137mg(0.681mmol)2，6-二氟-4-氨基苯甲酸乙酯缩合，进行常规处理，之后将残余物用硅胶层析[正己烷-乙酸乙酯(401)]进行纯化，得到2，6_二氟-4-[(4，5-二异丙基噻吩-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯(88mg，59%)。1H-WR(CDCl3)δ:1·22(6Η,d,J=7Hz)，1.32(6H,d,J=7Hz)，1.38(3H,t,J=7Hz)，3.04(1H,s印，J=7Hz)，3.33(1H,s印，J=7Hz)，4.39(2H,q,J=7Hz)，7.33(2H,d,J=IOHz)，7.50(1H,s)，7.92(1H,brs,NH)按照常规方法将83mg(0.209mmol)上述酯用氢氧化钠水解，之后进行萃取、重结晶，得到为无色棱晶的标记化合物(43，66mg，86%)0Mp:218-219°C(EtOAc-己烷)1H-匪R(CDCl3)δ:1.24(6Η,d,J=7Ηζ)，1.33(6Η,d,J=7Hz)，3.05(1Η,s印，J=7Hz)，3.34(1Η,s印，J=7Hz)，7.36(1Η,d,J=11Hz)，7.51(1Η,s)，7.80(1Η,brs,NH)实施例39:4-[[3-(4，5-二异丙基_2_噻吩)丙烯酰基]氨基]苯甲酸(44)[化学式40]<image>imageseeoriginaldocumentpage31</image>依照实施例13，使428mg(l.30mmol)4_[(二乙氧基磷酰基)乙酰氨基]苯甲酸甲酯和52mg(l.30mmol)氢化钠的60%矿物油分散液与170mg(0.867mmol)4，5-二异丙基噻吩-2-醛作用，进行常规处理，之后用硅胶层析[苯-乙酸乙酯(241)]进行纯化，并进行重结晶，得到为淡黄棱晶的4-[[3-(4，5_二异丙基-2-噻吩)丙烯酰基]氨基]苯甲酸甲酯(296mg,92%)。Mp162.5-163.5°C(Et2O-己烷)MS(m/z)371(M+，13)，340(1)，221(100)，163(5)，120(4),91(5)，43(5)IR(KBr)cm-116851H-WR(CDCl3)δ:1·21(6Η,d,J=7Ηζ)，1.30(6Η,d,J=7Ηζ)，3·00(1Η,s印，J=7Ηζ),3.31(1Η,s印，J=7Ηζ),3.91(3Η,s),6.21(1Η,dJ=15Ηζ)，7.07(1Η,s)，7.39(1Η,brs,NH),7.69(2Η,A2B2，J=8.5Hz),7.81(1Η,d,J=15Ηζ)，8.03(2Η,A2B2，J=8.5Hz)按照常规方法将92mg(0.248mmol)上述酯用氢氧化锂水解，之后进行萃取、重结晶，得到为淡黄棱晶的标记化合物(44，84mg，95%)。Mp241.5-244°C(CH2Cl2)MS(m/z)357(M+,11)，221(100)，163(7)，149(5),91(5)，65(6)，43(7)IR(KBr)cm-11684,1600.1H-WR(DMS0-d6)δ1.13(6Η,d,J=6.5Hz)，1.22(6H,d,J=6.5Hz)，2.97(1H,s印，J=6.5Hz)，3.29(1H,s印，J=6.5Hz)，6.42(1H,dj=15Hz)，7.28(1H,s)，7.63(1H,d,J=15Hz)，7.74(2H,A2B2，J=8.5Hz)，7.87(2H,A2B2，J=8.5Hz)，10.42(1H,brs,NH)试验例1使用含5%FBS的RPMI培养基，在37°C、5%CO2的培养箱内培养人急性前骨髓细胞性白血病细胞株HL-60。通过以从前骨髓细胞向颗粒细胞分化的分化度为指标的氮蓝四唑(NBT)还原能，评价本发明的化合物对HL-60细胞的分化诱导作用。使用视黄酸和Am80[4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸]作为类视黄醇化合物的阳性对照。将进入对数增殖期且达到融合程度的细胞以IOOOrpm的转速离心5分钟，除去培养上清。使用新的含5%FBS的RPMI培养基悬浮细胞团块，使其达到8.OXIO4细胞/ml的密度，之后添加用DMSO溶解的受试化合物使达到目标浓度，培养4天后用于实验。各样品均配制成相同的DMSO浓度。培养了预定时间的细胞的数目通过使用血细胞计算板的细胞计数法进行计测。NBT还原能如下求得。将NBT用磷酸缓冲生理盐水(PBS(-))溶解使达到0.2%的浓度，之后加入等量的含5%FBS的RPMI培养基。向其中添加佛波醇-12-十四烷酸酯-13-乙酸酯(TPA)使达到0.2μM(约200ng)，制备试剂溶液。将回收的细胞以IOOOrpm的转速离心5分钟后除去上清，向剩下的细胞团块中添加试剂溶液。在水浴上、37°C下温育20分钟，之后使用血细胞计算板计测已着色的NBT还原阳性细胞，求出分化诱导率。结果见表1。结果显示本发明的化合物具有可和AmSO比较的分化诱导作用。通式⑴中R2为氢原子的4-[(5_叔丁基呋喃-2-羰基)氨基]苯甲酸和4-[(5_叔丁基噻吩-2-羰基)氨基]苯甲酸对HL-60的分化诱导率记载在文献(Pharmacology&Toxicology，85，49-55，1999)中，已知4-[(5-叔丁基呋喃-2-羰基)氨基]苯甲酸在74μM时产生60%的分化诱导率，在19μM时产生42%的分化诱导率，在3.7μM时产生26%的分化诱导率；4-[(5-叔丁基噻吩-2-羰基)氨基]苯甲酸在5.6μM时产生23%的分化诱导率，在1.1μM时产生22%的分化诱导率，在0.22μM时没有确认到分化诱导。因此，本发明的化合物具有远远强于通式(I)中R2为氢原子的上述化合物的分化诱导作用，认为导入到R2中的烷基与该强的作用有关。[表1]<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>权利要求下述通式(I)所示的化合物、其盐或其酯式中，R1和R2分别独立表示C3-10烷基，该烷基可以具有取代基；X表示-S-、-O-或-NH-；Y表示C或N；R3表示氢原子或C1-10烷基，该烷基可以具有取代基；Z表示-CO-N(R5)-或-C(R6)＝C(R7)-CO-NH-，其中R5表示氢原子或C1-6烷基，R6和R7分别独立表示氢原子或C1-6烷基；Ar表示芳基二基或杂芳基二基，该芳基二基或杂芳基二基可以具有取代基；R4表示-COOH、-OCH2-COOH、-CH2-COOH或-CH2-CH2-COOH。FPA00001094443600011.tif2.权利要求1所述的化合物、其盐或其酯，其中，R1和R2为异丙基，X为-S-、-0-或-NH-，Y为C，R3为氢原子或C1,烷基，Z为-C0-NH-、-CH=CH-CO-NH-或-C(CH3)=CH-CO-NH-，Ar为亚苯基、吡啶二基、或噻吩二基，R4为-C00H、-OCH2-COOH,-CH2-COOH或-CH2-CH2-COOHt53.权利要求1所述的化合物、其盐或其酯，其中，R1和R2为异丙基，X为-S-或-0-，Y为C，R3为氢原子，Z为-C0-NH-，Ar为亚苯基或吡啶二基，R4为-C00H。4.类视黄醇作用剂，其中含有权利要求13中任一项所述的化合物或生理学上可接受的其盐作为有效成分。全文摘要具有类视黄醇作用、且可用作药物有效成分的通式(I)所示的化合物[R1和R2表示C3-10烷基；X表示-S-、-O-或-NH-；Y表示C或N；R3表示氢原子或C1-10烷基；Z表示-CO-N(R5)-(R5表示氢原子或C1-6烷基)或-C(R6)＝C(R7)-CO-NH-(R6和R7表示氢原子或C1-6烷基)；Ar表示芳基二基或杂芳基二基；R4表示-COOH、-OCH2-COOH、-CH2-COOH、或-CH2-CH2-COOH]。文档编号A61P17/00GK101821236SQ20088011134公开日2010年9月1日申请日期2008年8月14日优先权日2007年8月15日发明者村竹英昭,野口真行,首藤纮一申请人:财团法人乙卯研究所