专利名称：一种千层纸素的合成方法
技术领域：
本发明涉及化学合成领域，具体而言，本发明涉及中药黄芩单体千层纸素的合成。
千层纸素是唇形科植物黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)根中所含的黄酮化合物， 具有式(I )的结构。
研究表明千层纸素具有多种药理作用，包括改善东莨宕碱和大脑血流灌注介导的记忆缺 陷、介导肝癌细胞系H印G2凋亡、抗炎、保肝和抑制睡眠等作用。
由于千层纸素具有广泛的药理活性，且从植物中提取工艺繁琐，纯度低，成本高，人们 对其全合成方法进行了探索。
全合成千层纸素的方法主要有以下五种
(1) Allan-Robinson縮合法(Murti， V. V. Sreerama;Seshadri， T. R. Proceedings _ Indian Academy of Sciences, Section A (1949)， 29A 1-8.) 该方法以2， 4, 6—三羟基苯乙 酮为原料，经过部分苄基化，部分甲基化，K2SA氧化得到2，5-二羟基-4苄氧基-6-甲氧基苯 乙酮，然后在Bz20和Bz0Na作用下发生Allan-Robinson縮合得到7-苄氧基-5-甲氧基黄酮，再 经甲基化，在HBr作用下脱苄基和部分去甲基化得到千层纸素。此方法工艺繁琐，收率低，无 实用价值。
(2) 以黄吝素为中间体的合成方法(Sarin, P. S. ; Seshadri， T. R. Journal of Scientific & Industrial Research 1960)， 19B 117.) 该方法以黄苳素为原料，经过选择 性苄基化，部分甲基化，脱苄基即可得到千层纸素。此方法中文献在选择性节基化步骤中报 道收率较低。
(3) 以3， 4， 5-三甲氧基苯酚为原料的合成方法(Shaw, Jiajiu; Lee， An-Rong; Huang, Wen-Hsin.US 2004242907) 该方法乙3， 4， 5-三甲氧基苯酚为原料，经过Fries反应，氧化
背景技术：
式(I)
3环合，部分去甲基化得到千层纸素。
(4)高温縮合法(Rivaille, Pierre; Mentzner, Charles. Compt. Rend. (1965)， 260(8)， 2243-5.)该方法以2， 6-二甲氧基对苯二酚为原料直接与苯甲酰乙酸乙酯在高温下缩合得到 千层纸素。该方法在高温縮合时选择性不好，产生大量的甲基汉黄芩素。
(5)异构化法 (Jozaef Varady Tetrahedron Letters ， 1965 48,4281-4282) 该方法
以汉黄芩素为原料，部分苄基化得到7-苄基汉黄芩素，然后在苄醇和碳酸钾作用下发生异构 化反应得到7-节基千层纸素，最后脱节基保护得到千层纸素。该方法中使用的原料汉黄芩素 需多步反应合成，成本高，仅适合研究使用，不适用于大量合成千层纸素。
发明内容
本发明公开了一种千层纸素的合成方法，本发明以黄芩素为中间体合成千层纸素，合成 方法简便，收率高，产品纯度高。
本发明的合成方法为如下反应式
依次包括下列步骤
a. 将5, 6， 7-三羟基黄酮(化合物2)在敷酸剂存在下与溴化苄氯化苄发生亲核取代反应，生 成7-苄基-5， 6-二羟基黄酮(化合物3);
b. 将上述生成的化合物3在敷酸剂存在下与硫酸二甲酯反应，生成7-节基-6-甲氧基-5-羟基 黄酮(化合物4);
c. 将上述化合物4在钯碳存在下催化氢化的还原作用下脱苄基得到千层纸素(化合物l)。
上述反应a或b步骤优选在下列一种或几种的有机溶剂中进行反应丙酮、DMF(N, N-二 甲基甲酰胺)、乙腈、乙醇、氯仿、乙酸乙酯。进一步优选丙酮或乙醇。
敷酸剂优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠。c步骤中优选在四氢呋喃、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯或DMF的反应溶剂中进行反应。 上述反应中，a步骤或b步骤的反应温度优选1(TC 150'C。进一步优选3(TC 6(TC。 步骤a、 b和c反应体系中优选通入保护性气体氮气或者氩气。
其中a歩骤中5,6,7-三羟基黄酮与溴化苄或氯化苄的摩尔比优选l: 1~1: 3。进一步优选
1: 1.4。
b步骤中7-苄基-5,6-二羟基黄酮与硫酸二甲酯的摩尔比优选l: 4~1: 10。进一步优选l:
6.6。
c步骤中5-羟基-6-甲氧基—7—苄氧基黄酮与钯碳的重量比优选1: 0.05-1: 1。进一步 优选l: 0.1。
本发明步骤简单，条件温和，反应总收率大于65%，合成的产品纯度高，大于99.0% 。
具体实施例方式
实施例1
7-苄基-5， 6-二羟基黄酮的制备
在装有机械搅拌器、温度计，氮气导入管的2000ml反应瓶中加入黄芩素16g,丙酮 1600mL，通入N2置换空气，保持通氮，加热至32'C，使黄芩素完全溶解，加入K2C0359g， 溴化苄10mL，反应48h，冷却，减压浓縮至干，加入200毫升水搅拌，过滤，干燥得黄色固 体15.5g,收率92%， Mp: 195°C-196°C。 10%FeCl3乙醇溶液显墨绿色 tH-NMR(DMSO-d6,300Hz):55.30(2H，s，CH2Ph),7.01(lH,s，3H),7.12(lH,S，8H) 7.33-7.65(10H，m,ArH),8.08-8.10(2H，d，ArH),8.83(lH,s，6-OH)，12.55(lH，s， 5-OH) MS(EI,m/z)360， 269， 241， 139， 91
实施例2
7-苄氧基-5， 6-二羟基黄酮的制备
在装有机械搅拌器、温度计，氮气导入管的2000ml反应瓶中加入黄芩素16g(59mmo1),乙 醇1500mL，通入N2置换空气，保持通氮，加热至40。C，使黄芩素完全溶解，加入Na2C03 55g， 溴化苄15mL，反应24h，冷却，减压浓縮至干，加入200毫升水搅拌，过滤，干燥得黄色固 体14.0g，收率77%， Mp: 195。C誦196。C。 10%FeCl3乙醇溶液显墨绿色。
实施例3
7-苄氧基-5， 6-二羟基黄酮的制备
在装有机械搅拌器、温度计，氮气导入管的2000ml反应瓶中加入黄零素16g(59mmo1),丙酮1500mL，通入N2置换空气，加热至40。C，使黄芩素完全溶解，加入KHC03 59g，溴化苄 15mL，反应24h，冷却，减压浓縮至千，加入200毫升水搅拌，过滤，干燥得黄色固体13.0g， 收率82%， Mp: 195°C-196°C。 10%FeCl3乙醇溶液显墨绿色。
实施例4
5-羟基-6-甲氧基一7—苄氧基黄酮的制备
在装有机械搅拌、温度计，氮气导入管的2000ml反应瓶中加入7-苄基-5， 6-二羟基黄酮 8g(22mmo1)，乙醇1600mL，通入N2置换空气，加入无水K2C03 30g (0.22mol)，硫酸二甲 酯16mL，加毕回流反应6h， TLC检测无原料点，冷却，减压浓缩至干，加入100毫升水搅 拌，过滤，干燥得黄色固体8g，收率96%。 Mp:165-166'C。
'HNMR(CDCl3，300Hz):S3.95(3H,s,OCH3),5.25(2H,s，CH2Ph),7.31-7.88(10H,m,Ar-H),7.86-7.88(2 H,d,Ar-H),12.70 (lH,s,5-OH) MS(EI,m/z)374， 359， 283， 153， 91
实施例5
5-羟基-6-甲氧基_7 —苄氧基黄酮的制备
在装有机械搅拌、温度计，氮气导入管的2000ml反应瓶中加入7-苄基-5， 6-二羟基黄酮 8g(22mmo1),丙酮1500mL，通入N2置换空气，加入无水Na2C03 28g，硫酸二甲酯25mL， 加毕回流反应6h,冷却，过滤，滤液减压回收，冷却，减压浓縮至干，加入200毫升水搅拌， 过滤，干燥得黄色固体7.2g，收率87%。 Mp:165-166。C。
实施例6
千层纸素的制备
在装有磁力搅拌的100011^单口瓶中加入5-羟基-6-甲氧基一7—苄氧基黄酮8g(21mmo1)， 10%的Pd/C 0.8g，四氢呋喃500ml，反应5小时，反应毕，过滤，减压回收溶剂至干，乙酸 乙酯重结晶，可得纯度99。/。的千层纸素4.5g。收率74%Mp: 198°C-199°C (文献195°C-197°C) 1HNMR(DMSO-d6，300Hz):S3.85(3H，s，OCH3),6.63(lH,s，3H)，6.95(lH，S，8H), 7.56-7.59(3H，m,ArH),8.05-8.07(2H，d，ArH),10.78(lH，s，7-OH), 12.92(1H,s， 5-OH) MS(EI,m/z)， 284， 269， 241， 139 IR 1653cm"(voQ) ，3455cm"(voH)
权利要求
1、一种千层纸素的合成方法，依次包括下列步骤a、将5，6，7-三羟基黄酮在敷酸剂存在下与溴化苄或氯化苄发生亲核取代反应，生成7-苄基-5，6-二羟基黄酮；b、将7-苄基-5，6-二羟基黄酮在敷酸剂存在下与硫酸二甲酯反应，生成7-苄基-6-甲氧基-5-羟基黄酮；c、将7-苄基-6-甲氧基-5-羟基黄酮在钯碳存在下催化氢化脱苄基得到千层纸素。
2、 权利要求l的合成方法，其中a或b步骤反应溶剂选自丙酮、N.N-二甲基甲酰胺、乙腈、 乙醇、氯仿、乙酸乙酯中的一种或几种。
3、 权利要求2的合成方法，其中a或b步骤反应溶剂是丙酮或乙醇。
4、 权利要求l的合成方法，其中敷酸剂是碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸钠。
5、 权利要求1的合成方法，其中c步骤反应溶剂选自四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙酸乙酯或 N. N-二甲基甲酰胺。
6、 权利要求l的合成方法，其中a或b步骤反应温度是10'C 15(TC。
7、 权利要求6的合成方法，其中a或b步骤反应温度是3(TC 6(TC。
8、 权利要求l的合成方法，其中a、 b或c步骤反应中通入氮气或氩气。
9、 权利要求1的合成方法，其中a步骤中5,6,7-三羟基黄酮与溴化节或氯化节的摩尔比为1:1~1: 3; b步骤中7-苄基-5，6-二羟基黄酮与硫酸二甲酯的摩尔比为1: 4~1: 10; C步骤中 5-羟基-6-甲氧基—7 —苄氧基黄酮与钯碳的重量比为1: 0.05~1: 1。
10、 权利要求9的合成方法，其中a步骤中5,6，7-三羟基黄酮与溴化节或氯化节的摩尔比为1: 1.4; b步骤中7-苄基-5,6-二羟基黄酮与硫酸二甲酯的摩尔比为1: 6.6; c步骤中5-羟基-6-甲氧基一7 —苄氧基黄酮与钯碳的重量比为1: 0.1。
全文摘要
本发明涉及化学合成领域，具体涉及中药黄芩单体千层纸素的合成，其特征是包括下列步骤将5，6，7-三羟基黄酮在敷酸剂存在下与溴化苄氯化苄发生亲核取代反应，生成的7-苄基-5，6-二羟基黄酮在敷酸剂存在下与硫酸二甲酯反应，生成7-苄基-6-甲氧基-5-羟基黄酮；将7-苄基-6-甲氧基-5-羟基黄酮在钯碳存在下催化氢化的还原作用下脱苄基得到千层纸素。本发明步骤简单，条件温和，反应总收率大于65％，合成的产品纯度高，大于99.0％。
文档编号A61P35/00GK101508689SQ20091002986
公开日2009年8月19日 申请日期2009年3月26日 优先权日2009年3月26日
发明者尤启冬, 李志裕, 博 杨, 伟 符, 郭青龙 申请人:中国药科大学