专利名称：一种制备东莨菪素的新方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种制备东莨菪素(Scopoletin)的新方法。
背景技术：
东莨菪素(Scopoletin)又称东莨菪内酯、东莨菪甙元、莨菪亭、莨菪酚等，属于香豆 素类化合物，其化学名为6-甲氧基-7-羟基香豆素，其结构如式I所示。东莨菪素主要存在于 茄科植物东莨菪(Swpolia japonica Maxim.)根，颠茄(Atr叩a balladonna L.)，伞形植物兴 安白芷(Angelica dahurica Benth. etHook.)根中。已有研究表明，东莨菪素具有明显的药 理活性，如镇痛、抗炎、降血压、解痉、抗肿瘤及防治高尿酸血症等方面活性，具有很重要
的药用价值。
<formula>formula see original document page 3</formula> 式I
2005年公丌的中国专利申请CN1615847中描述了用乙醇从大果飞蛾藤(Porana sinensis Hemsl.)粗粉中提取东莨菪素的方法。但是，这种从植物中提取的东莨菪素的方法，产物得 率低，成本比较昂贵，所以有必要开发实用的全合成方法，以满足对东茛菪素深入研究的需 求。目前大体已报道了三条不同的合成路线。
1962年，Donald G. Crosby等人在yo"r/7sJ flrga/ J'c 67 e肌'str/, 1962， 27: 3083-3085 中报道了以2，4-二羟基苯甲醚为原料，与3,3-二乙氧基丙酸乙酯反应，合成出6-甲氧基-7-羟基香豆素，该方法收率较从天然植物中提取的方法高，但是2,4-二羟基苯甲醚的制备比较 困难，而且3, 3-二乙氧基丙酸乙酯的价格比较贵，该方法不适合工业上大规模制备东茛菪素。
1987年，S. K. Koul等人在// 力'13/7/o"77js7 C力e啦's"y， 1987， 26B: 574_575中报道 以6,7-二甲氧基香豆素为原料，经过两歩反应合成出6-甲氧基-7-羟基香豆素，该方法不仅收 率低，而且反应副产物需要分离，操作起來比较麻烦，该方法不适合工业上大规模制备东莨
2007年，方专等人在华西药学杂志，2007, 22(3) :302-303中报道以对苯醌为原料，借助微 波加热手段，合成了6-甲氧基-7-羟基香豆素,该方法由于微波的引入，在合成6-甲氧基-7-羟基香豆素时可使反应时间縮短、收率明显提高，且后处理简单、纯度较好。但该微波促进 法不适合应用于工业化生产。
目前己有的这几种制备东莨菪素的方法，有的需要使用不易得的特殊原料，成本较高， 有的反应收率不是非常理想，不具备大量制备的条件。所以，有必要继续开发出制备工艺简 单，原料易得，收率较高，适合工业化大规模制备东莨菪素的新方法。本发明人经过大量试 验研究，开发出一条新的合成路线，并基于此完成本发明。
发明内容
本发明提供-种制备式I的6-甲氧基-7-羟基香豆素的方法，其包括如下歩骤<formula>formula see original document page 4</formula> 式I
(a)式III的2， 4， 5-三甲氧基苯甲醛与三氯化铝在有机溶剂中反应， ohc、 z〇ch3
H3CO och3 式m
生成式II的2， 4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛
hct v 、oh 式 ;
(b)式II的2， 4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛 与式IV的三苯基磷乙酸乙酯在高沸点有机溶剂中高温环合生成式I的6-甲氧基-7-羟基香a
<formula>formula see original document page 4</formula>式IV,
其中，歩骤(a)中所述的反应物2， 4， 5-三甲氧基苯甲醛与三氯化铝的摩尔比为1: 1-1: 8，优选1: 4;反应有机溶剂为二氯甲烷和吡啶，催化剂为TEBA;歩骤(a)反应温度为30 'C一50。C，优选4(TC;反应时间为15-25小时，优选20小时；步骤(a)还包括，反应结束 后向反应混合物中加入30-45ml浓盐酸，优选35ml，以除去过量的三氯化铝水合物；用二氯 甲烷萃取，所得粗品用甲苯重结晶的步骤。
其中，步骤(b)是在氮气保护下进行的，反应物2， 4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛和三苯 基磷乙酸乙酯的摩尔比为1: l一l: 1. 5，优选1:1. 3。反应高沸点有机溶剂为N, N-二甲基苯胺； 反应温度为16(TC—195'C，优选180°C;高温反应的时间为4-8小时，优选5小时；歩骤(b) 还包括减压蒸除高沸点有机溶剂，所得粗品用无水乙醚洗去部分杂质，用二氯屮烷萃取和5 %的稀盐酸去除残留的有机溶剂，用乙酸乙酯/石油醚柱层析，所得粗品用甲醇和石油醚重结 晶的歩骤。
本发明中所使用的催化剂TEBA，是指三乙基苄基氯化铵。
本发明中所使用的二氯甲烷为干燥的二氯甲垸，具体是指将试剂纯的二M甲烷在干燥剂 无水硫酸镁的存在下回流2小吋后，经过普通蒸馏制备的。
具体实施方式
实施例1:
2， 4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛的制备
室温下，在一搅拌的三氯化铝(26. 7g， 0.2mol)和TEBA( lg )的干燥二氯甲烷(150ml) 的悬浮液中滴加2， 4， 5-三甲氧基苯甲醛(19. 6g， 0. lmol)的干燥二氯甲烷(50ml)溶液。 在0-5'C条件下，慢慢滴加一定量的吡啶(25ml)，使固体完全溶解。在4(TC下回流反应5h 后，再加入另一部分的三氯化铝(26.7g， 0.2mol)的干燥二氯甲垸(100ml)溶液。继续搅 拌回流15h后，冷却至室温，将反应混合物倒入500g碎冰中，搅拌下慢慢加入35ml浓盐酸， 待混合液中的冰完全融化，将下层有机层分离出来，水层用二氯甲垸萃取两次，然后将合并 的有机层用水反洗一遍，再用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮，最后用甲苯重结品得到2， 4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛(15. 4g， 91. 7%， mpl52。C)。 'H-画R(CDCl:,, 300MHz) S ，卯m: 9. 66(s， 1H, CHO)， 11.31 (s, 1H， 2-0H), 6.87 (s, 1H, 4-0H) ， 6. 51 (s, 1H'H-6) ， 6.40(s, 1H， H-3)， 3.90(s, 3H， OCH:i)。
实施例2:
6-甲氧基-7-羟基香豆素的制备
将2， 4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛 (13.44g,80咖o1)和三苯基磷乙酸乙酯 (36. 24g, i04mmo1 )溶解在250ml的N， N-二甲基苯胺中，搅拌。在氮气保护下，将反应液在 18(TC下加热反应5小时，反应液剧烈回流。然后自然冷却至室温，将行成的晶体过滤出來， 用无水乙醚洗漆得到粗品1 (7.5g)。将滤液减压蒸除溶剂(回收N,N-二甲基苯胺)得到棕 黑色稠状液体，加入二氯甲烷萃取，并滴入5%的稀盐酸，用pH试纸测上层水层的pH，直至 上层水液为微酸性以充分除去残留的N,N-二甲基苯胺。将下层的有机层分离出來，然后用一 定量的水反洗，直至上层水层为中性，将下层的有机层分离出来，加入一定量的无水硫酸镇 干燥。然后过滤，减压浓缩，制砂，经硅胶柱层析，用乙酸乙酯/石油醚洗脱分离，得到粗品 2 ( 5. 3g )。将两部分的粗品合并，用甲醇和石油醚重结晶，即得产物9.7g，收率为63.2 %， mp:203。C-206°C。 'H-NMR(CDC1:!， 300MHz) S , ppm: 7.58(s, 1H, OH) ， 3. 96(s, 3H, 0CH:i)， 6.25 (d, 1H， H-3)， 6. 92 (d， 1H, H_4) ， 6.28(s，lH， H_5) ， 6.84(s， 1H, H-8)。
尽管本发明已参照某些优选实施方案进行了描述，但是应指出，所述的实施方案是说明 性的，而不是限制性的，在本发明的范围内许多变化和修改是可行的。基于对上述优选实施 方案的回顾，许多这样的变化和修改被本领域技术人员认为是显而易见的且是希望的。
权利要求
1、一种制备式I的6-甲氧基-7-羟基香豆素的方法 式I其包括将式II的2，4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛，式II与式IV三苯基磷乙酸乙酯， 式IV在高沸点有机溶剂中高温环合生成式I的6-甲氧基-7-羟基香豆素。
2、 权利要求i的方法，其中式n的2， 4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛与式iv的:-:苯基磷乙酸乙酯最初在反应混合物中的摩尔比为l:l一l:l. 5。
3、 权利要求l的方法，其中高沸点有机溶剂为N，N-二甲基苯胺。
4、 权利要求1的方法，其中反应温度为16CTC—195°C,高温反应的时间为4-8小时。
5、 权利要求1的方法，其还包括减压蒸除高沸点有机溶剂，所得粗品用无水乙醚洗去部分 杂质，用二氯甲烷萃取和5%的稀盐酸去除残留的有机溶剂，用乙酸乙酯/石油醚柱层析，所 得粗品用甲醇和石油醚重结晶的歩骤。
6、 权利要求l的方法，其中式II的2， 4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛的制备方法为将式III的2， 4， 5-三甲氧基苯甲醛，h3co' v 、0ch3 式m与三氯化铝在有机溶剂中脱甲基生成式II的2， 4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛。
7、 权利要求6的方法，其中式III的2， 4， 5-三甲氧基苯甲醛与三氯化铝在反应混合物中的 摩尔比为1:1-1:8。
8、 权利要求6的方法，其中反应温度为3(TC—5CrC，反应时间为15-25小时，反应有机溶 剂为二氯甲烷和吡啶，催化剂为TEBA。
全文摘要
本发明涉及一种制备东莨菪素(Scopoletin)的新方法，包括(a)2，4，5-三甲氧基苯甲醛与三氯化铝在有机溶剂中脱甲基生成2，4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛；(b)在氮气保护下，2，4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛与三苯基磷乙酸乙酯在高沸点有机溶剂中高温反应生成6-甲氧基-7-羟基香豆素(东莨菪素)。本发明的制备方法能工业化大规模有效地生产东莨菪素。
文档编号A61P29/00GK101519393SQ20091002980
公开日2009年9月2日 申请日期2009年3月25日 优先权日2009年3月25日
发明者周金培, 张惠斌, 岳 戴, 蒋企洲, 魏丽娟 申请人:中国药科大学