复方山莨菪碱新斯的明缓释片及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种由山莨菪碱及新斯的明复方组成的缓释片及其制备方法，该缓释片，包括以下重量份数比的组分：山莨菪碱10～20份，新斯的明：0.01～1份，缓释骨架材料5～50份，润滑剂：0.3～5份，粘合剂1～20份，稀释剂：1～15份，崩解剂：1～50份，填充剂1～50份。本发明的缓释片释放平稳，使用本发明缓释片使给药次数减少、作用时间增加，提高患者的顺应性，降低峰浓度过高引起的副作用，本产品制备工艺简单，成本较低，易于控制，适宜规模化工业生产，有较大的应用价值。
【专利说明】
复方山莨菪碱新斯的明缓释片及其制备方法
技术领域
[0001]本发明属于药物技术领域，特别涉及一种复方山莨菪碱新斯的明缓释片及其制备方法。
【背景技术】
[0002]近年来国外研究发现，胆碱能抗炎通路是调节免疫系统的一种神经生理机制，抗炎信号经迷走神经传出纤维到达脾脏、肝脏和胃肠道等网状内皮系统，随后迷走神经释放乙酰胆碱，与巨噬细胞和其他细胞因子分泌细胞表面的α7烟碱型乙酰胆碱受体(a7nAchR)相互作用，抑制致炎细胞因子的合成与释放，控制炎症反应，防止组织损伤。我们近年来的临床研究和动物试验也证实，按一定比例同时使用胆碱酯酶抑制剂(甲硫酸新斯的明)和胆碱能M受体阻断剂(消旋山莨菪)具有增强迷走神经介导的“胆碱能抗炎通路”，激活a7nAchR的作用。但甲硫酸新斯的明和654-2在体内的半衰期较短(甲硫酸新斯的明半衰期为
0.89?1.2小时，654-2仅为40分钟)，无法满足体内持续抗炎治疗的需要，目前国内外尚无654-2和新斯的明两者复方缓释片剂的任何研究报道。
【发明内容】
[0003]本发明所要解决的技术问题是提供一种缓释效果可达12小时的复方山莨菪碱新斯的明缓释片及其制备方法。
[0004]本发明所提供的技术方案是:一种复方山莨菪碱新斯的明缓释片，包括以下重量份数比的组分:
山莨菪碱10?20份，
新斯的明:0.0I?I份，
缓释骨架材料5?50份，
润滑剂:0.3?5份，
粘合剂I?20份，
稀释剂:I?15份，
崩解剂:I?50份，
填充剂:I?50份。
[0005]所述的缓释骨架材料为HPMC-K4M、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、HPMC-K15M、HPMC-K100M、海藻酸钠420、乙基纤维素M7、聚醋酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物、硬脂酸、氢化蓖麻、HPMC和蜡质888的混合骨架、羟丙基-β-环糊精及聚乙二醇混合骨架中的一种或任意两种混合使用。
[0006]所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。
[0007]所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、明胶、聚乙二醇、乙基纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、蔗糖溶液、乙醇中的一种或多种。
[0008]所述的稀释剂为预胶化淀粉、蔗糖、淀粉、糊精、乳糖中的一种或多种。
[0009]所述的填充剂和崩解剂均为微晶纤维素。
[0010]所述的山莨菪碱与新斯的的质量比为(100?2000):1
上述的山莨菪碱新斯的明复方缓释片，优选的组分片配方为:
山莨菪碱16.67份，
新斯的明:0.03份，
HPMC K4M: 20份，
硬脂酸镁:0.7份，
聚乙烯吡咯烷酮K30:15份，
预胶化淀粉:8份，
微晶纤维素:39.6份。
[0011 ]上述的山莨菪碱新斯的明复方缓释片，另一种优选的组分片配方为:
山莨菪碱16.67份，
新斯的明:0.03份，
HPMC K4M: 15份，
硬脂酸镁:0.7份，
聚乙烯吡咯烷酮K30: 15份，
预胶化淀粉:8份，
微晶纤维素:44.6份。
[0012]本发明还提供所述的山莨菪碱新斯的明复方缓释片的制备方法，该方法包括以下步骤:
(1)备料:将山莨菪碱、新斯的明、缓释骨架材料、稀释剂、填充剂和崩解剂分别过100目筛备用；
(2)混合:将上述过筛后的原料混合30分钟，制成药物细粉，备用；
(3)湿法制粒:将粘合剂溶于蒸馏水中，与上述药物细粉混合，用20目尼龙筛网制粒，后进行60摄氏度烘干一小时；
(4)总混:将制粒取出加入滑润剂混合30分钟；
(5)压片:将制得的总混物进行压片，即得复方山莨菪碱新斯的明缓释片。
[0013]甲硫酸新斯的明和山莨菪碱(654-2)是临床上常用的老药，其中654-2为胆碱能神经阻滞药，可使平滑肌明显松弛，并能解除血管痉挛.改善微循环，临床主要用于中毒性体克、解除胃肠道平滑肌痉挛引起的绞痛;新斯的明为胆碱酯酶抑制剂，临床用于重症肌无力和手术后功能性肠胀气及尿潴留等。本专利研究的复方山莨菪碱新斯的明缓释片主要通过增强迷走神经介导的“胆碱能抗炎通路”来调节机体的炎症反应，用于治疗机体免疫性过度异常反应引起的各种疾病。
[0014]本发明具有以下有益效果:
本发明的复方山莨菪碱新斯的明缓释片释放平稳:山莨菪碱释放限度为I小时释放20?40%，4小时释放50?80%，8小时释放70%以上，12小时释放90%以上(见图1);新斯的明释放限度为I小时释放20?40%，4小时释放50?80%，8小时释放80%以上，12小时释放90%以上(见图2);普通山莨菪碱片在4小时已基本释放完全(见图3)。使用本发明的缓释片使得给药次数减少、作用时间增加，提高患者的顺应性，降低峰浓度过高引起的副作用，本产品制备工艺简单，成本较低，易于控制，适宜规模化工业生产，有较大的应用价值。
【附图说明】
[0015]图1为复方山莨菪碱新斯的明缓释片中山莨菪碱溶出度的结果；
图2为复方山莨菪碱新斯的明缓释片中新斯的明溶出度的结果；
图3为市售消旋山莨菪碱片的溶出度结果。
[0016]
【具体实施方式】
[0017]下面结合实施例及附图对本发明做进一步的详述，但本发明的实施方式不限于此。
[0018]
实施例1:复方山莨菪碱新斯的明缓释片的制备
1.缓释片的配方(按1000片计):按重量计，山莨菪碱16.67份，新斯的明:0.03份，HPMCK4M: 20份，硬脂酸镁:0.7份，聚乙烯吡咯烷酮K30: 15份，预胶化淀粉:8份，微晶纤维素:39.6份。
[0019]2.缓释片的制备方法:
(1)备料:将山莨菪碱、新斯的明、HPMCK4M、预胶化淀粉、微晶纤维素分别过100目筛备用；
(2)混合:将上述过筛后的山莨菪碱、新斯的明、HPMCK4M、预胶化淀粉、微晶纤维素混合30分钟，制成药物细粉，备用；
(3)湿法制粒:将聚乙烯吡咯烷酮K30溶于蒸馏水中，与上述药物细粉混合，用20目尼龙筛网制粒，后进行60摄氏度烘干一小时；
(4)总混:将制粒取出加入硬脂酸镁混合30分钟；
(5)压片:将制得的总混物进行压片，即得复方山莨菪碱新斯的明缓释片。
[0020]
实施例2:复方山莨菪碱新斯的明缓释片的制备
I.缓释片的处方(按1000片计):按重量计，山莨菪碱16.67份，新斯的明:0.03份，HPMCK4M: 15份，硬脂酸镁:0.7份，聚乙烯吡咯烷酮K30: 15份，预胶化淀粉:8份，微晶纤维素:44.6份。
[0021]2.缓释片的制备方法:
(1)备料:将山莨菪碱、新斯的明、HPMCK4M、预胶化淀粉、微晶纤维素分别过100目筛备用；
(2)混合:将上述过筛后的山莨菪碱、新斯的明、HPMCK4M、预胶化淀粉、微晶纤维素混合30分钟，制成药物细粉，备用；
(3)湿法制粒:将聚乙烯吡咯烷酮K30溶于蒸馏水中，与上述药物细粉混合，用20目尼龙筛网制粒，后进行60摄氏度烘干一小时；
(4)总混:将制粒取出加入硬脂酸镁混合30分钟；
(5)压片:将制得的总混物进行压片，即得复方山莨菪碱新斯的明缓释片。[0022 ]实施例3:复方山莨菪碱新斯的明缓释片中山莨菪碱溶出度的研究
参照山莨菪碱片溶出度检测法(《中国药典》2015年版)，采用桨法，以0.lmol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为50转/分，温度设置为37°C，分别测定溶出后1、2、4、8、10、12小时的溶出度。方法为每个时间点取溶液I Oml，滤过，并用与取出溶液同体积同温度的
0.lmol/L盐酸溶液补足溶出介质，精密量取续滤液20ul，注入液相色谱仪，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.0lmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.15%三乙胺，用磷酸调节Ph值至6.5)-甲醇(70:30)为流动相，检测波长为220nm，记录色谱图；另取消旋山莨菪碱对照品，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每Iml含50ug的溶液，同法注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以消旋山莨菪碱顺、反式异构体峰面积的和计算每片的溶出度。如图1所示，限度为I小时释放20?40%，4小时释放50?80%，8小时释放70%以上，12小时释放90%以上。
[0023]实施例4:复方山莨菪碱新斯的明缓释片中新斯的明溶出度的研究
同实施例3，采用桨法，以0.lmol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为50转/分，温度设置为37 °C，分别测定溶出后1、2、4、8、1、12小时的溶出度。方法为每个时间点取溶液I Oml，滤过，并用与取出溶液同体积同温度的0.1moI/L盐酸溶液补足溶出介质，精密量取续滤液20ul，注入液相色谱仪，以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节Ph值至3.0)-乙腈(87:13)(含0.0015mol/L庚烷磺酸钠)为流动相，检测波长为215nm，记录色谱图；另取新斯的明对照品，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每Iml含50ug的溶液，同法注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以新斯的明峰面积计算每片的溶出度。如图2所示，限度为I小时释放20?40%，4小时释放50?80%，8小时释放80%以上，12小时释放90%以上。
[0024]实施例5:市售消旋山崑菪碱片溶出度的研究
同实施例3，采用桨法，以0.lmol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为50转/分，温度设置为37 °C，分别测定溶出后1、2、4、8、1、12小时的溶出度。方法为每个时间点取溶液I Oml，滤过，并用与取出溶液同体积同温度的0.1moI/L盐酸溶液补足溶出介质，精密量取续滤液20ul，注入液相色谱仪，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.0lmol/L磷酸二氢钾溶液(含
0.15%三乙胺，用磷酸调节Ph值至6.5)-甲醇(70:30)为流动相，检测波长为220nm，记录色谱图；另取消旋山莨菪碱对照品，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每Iml含50ug的溶液，同法注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以消旋山莨菪碱顺、反式异构体峰面积的和计算每片的溶出度。如图3所示，I小时释放60?80%，4小时释放80?95%，8小时释放92%以上。
[0025]上述实施例3和5相比较，体现了复方山崑菪碱新斯的明缓释片释放的持久性和稳定性。本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1.一种复方山莨菪碱新斯的明缓释片，其特征在于:按质量份计，所述缓释片包括以下组分: 山莨菪碱10?20份， 新斯的明:0.0I?I份， 缓释骨架材料5?50份， 润滑剂:0.3?5份， 粘合剂I?20份， 稀释剂:1?15份， 崩解剂:I?50份， 填充剂:I?50份。2.根据权利要求1所述的复方山莨菪碱新斯的明缓释片，其特征在于:所述的缓释骨架材料为HPMC-K4M、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、HPMC-K15M、HPMC-K100M、海藻酸钠420、乙基纤维素M7、聚醋酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物、硬脂酸、氢化蓖麻、HPMC和蜡质888的混合骨架、羟丙基-β-环糊精及聚乙二醇混合骨架中的一种或任意两种混合使用。3.根据权利要求1所述的复方山莨菪碱新斯的明缓释片，其特征在于:所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的复方山莨菪碱新斯的明缓释片，其特征在于:所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、明胶、聚乙二醇、乙基纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、蔗糖溶液、乙醇中的一种或多种。5.根据权利要求1所述的复方山莨菪碱新斯的明缓释片，其特征在于:所述的稀释剂为预胶化淀粉、蔗糖、淀粉、糊精、乳糖中的一种或多种。6.根据权利要求1所述的复方山莨菪碱新斯的明缓释片，其特征在于:所述的填充剂和崩解剂均为微晶纤维素。7.根据权利要求1所述的复方山莨菪碱新斯的明缓释片，其特征在于:山莨菪碱与新斯的明的质量比为100?2000:1。8.根据权利要求1所述的复方山莨菪碱新斯的明缓释片，其特征在于:所述的复方山莨菪碱新斯的明缓释片的组分配方为: 山莨菪碱16.67份， 新斯的明:0.03份， HPMC K4M: 20份 硬脂酸镁:0.7份， 聚乙烯吡咯烷酮K30: 15份， 预胶化淀粉:8份， 微晶纤维素:39.6份。9.根据权利要求1所述的复方山莨菪碱新斯的明缓释片，其特征在于:所述的复方山莨菪碱新斯的明缓释片的组分配方为: 山莨菪碱16.67份， 新斯的明:0.03份， HPMC K4M:15份 硬脂酸镁:0.7份， 聚乙烯吡咯烷酮K30: 15份， 预胶化淀粉:8份， 微晶纤维素:44.6份。10.权利要求1?8任何一项所述的复方山莨菪碱新斯的明缓释片的制备方法，其特征在于:包括以下步骤: 备料:将山莨菪碱、新斯的明、缓释骨架材料、稀释剂、填充剂和崩解剂分别过100目筛备用; 混合:将上述过筛后的原料混合30分钟，制成药物细粉，备用； 湿法制粒:将粘合剂溶于蒸馏水中，与上述药物细粉混合，用20目尼龙筛网制粒，后进行60摄氏度烘干一小时； 总混:将制粒取出加入滑润剂混合30分钟； 压片:将制得的总混物进行压片，即得复方山莨菪碱新斯的明缓释片。
【文档编号】A61K9/22GK105943537SQ201610484439
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年6月28日
【发明人】顾万清, 周小莉
【申请人】顾万清