一种抗痤疮的蛇毒复方外用剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种抗痤疮的蛇毒复方外用剂及其制备方法。该蛇毒复方外用剂含有1?8％的原料药，所述的原料药由50?70％眼镜蛇科蛇毒干粉和30?50％黄芩素制品混合得到，所述百分比为按质量百分比；每100g眼镜蛇科蛇毒精制干粉应包含神经毒素6?12g，心脏毒素10?45g，眼镜蛇毒因子1.5?3g，眼镜蛇毒神经生长因子0.2?0.5g；每100g黄芩素制品中黄芩素的含量大于98g。眼镜蛇毒的神经毒素、细胞毒素和神经生长因子具有抑菌、抗炎、抗过敏和减轻皮损的作用，协同黄芩素的抗氧化、抗炎以及减少油脂分泌的作用，可以减少抗痤疮药物的皮肤刺激性和耐药性，为临床痤疮治疗提供更为理想的生物制剂。
【专利说明】
一种抗痤疮的蛇毒复方外用剂及其制备方法
技术领域
[0001]本发明属于中药技术领域，特别涉及一种抗痤疮的蛇毒复方外用剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]痤疮是毛囊和皮脂腺慢性炎症引起的常见皮肤病，主要发生于面部，形成粉刺、丘疹和脓疱等皮肤损害。有些痤疮可引起色素沉着和永久性瘢痕，对患者外貌和心理都产生不良影响。流行病学调查显示青少年中有90%发生过不同严重程度的痤疮，其中青春期男孩和女孩的发生率分别为95%和83%，在25-34岁的成年人群中发生率也高达80%。
[0003]外用给药是临床治疗轻度痤疮的首选方案，也是中、重度痤疮的基础用药。目前临床治疗痤疮的外用药物有维A酸类、过氧苯甲酰、抗生素类、壬二酸和氨苯砜等;常见的外用药物剂型有霜剂、软膏剂、凝胶剂、乳液、酊剂、搽剂和洗剂等。这些抗痤疮药物均存在临床疗效不够理想，并且有皮肤干燥、脱肩、红斑、瘙痒等皮肤刺激和耐药性的不良反应;药物制剂也存在透皮性、吸收性、稳定性和靶向性不高的问题。
[0004]我国以蛇入药治疗皮肤疾病的历史悠久，李时珍在《本草纲目》中指出“蛇主治匿疮，皮肤顽痹等重疾”。现代中医学认为蛇有活血脉和靓肌肤等功效。中国医科大学从蝮蛇毒中研制的蛇毒酶乳膏对慢性湿疹和痤疮有显著疗效。研究显示眼镜蛇毒具有良好的抗炎、抗菌和抗过敏作用，能够减轻动物的皮肤损害。
[0005]黄芩具有广泛的药理作用，古籍即记载用黄芩治疗痤疮。研究显示黄芩有抗氧化、抗炎和抑制痤疮丙酸杆菌的作用，尚可软化角质，减轻毛囊角化，减少色素沉着。此外，黄芩具有植物雌激素活性，可以拮抗雄激素，抑制皮脂分泌。
【发明内容】
[0006]本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种抗痤疮的蛇毒复方外用剂。
[0007]本发明的另一目的在于提供所述的抗痤疮的蛇毒复方外用剂的制备方法。
[0008]本发明的目的通过下述技术方案实现:一种抗痤疮的蛇毒复方外用剂，含有1-8%的原料药，所述的原料药由50-70%眼镜蛇科蛇毒干粉和30-50%黄芩素制品混合得到，所述的百分比均为按质量百分比；每10g眼镜蛇科蛇毒精制干粉应包含神经毒素6_12g，心脏毒素10-45g，眼镜蛇毒因子1.5-3g，眼镜蛇毒神经生长因子0.2-0.5g;每10g黄芩素制品中黄芩素的含量大于98g。
[0009]所述的眼镜蛇科蛇毒优选为中华眼镜蛇毒、眼镜王蛇毒、金环蛇毒或银环蛇毒。
[0010]所述的眼镜蛇科蛇毒的制备方法，包括如下步骤:用去离子水将眼镜蛇科蛇毒溶解，离心，取上清液进行分离纯化，除去蛇毒中引起出血的组分，余下成分进行冷冻干燥，得到眼镜蛇科蛇毒的精制干粉。
[0011]所述的分离纯化方法为凝胶过滤，凝胶过滤选用Sephadex-G-75凝胶柱，柱高100cm，内径1.6cm，洗脱液为0.05mol/L的醋酸铵溶液。
[0012]所述的黄芩素制品采用如下方法制备:黄芩素从黄芩中药材中提取制备，粉碎黄芩药材后采用酶解方法进行初步提取，再经乙醇回流浓缩干燥后获得黄芩素制品。
[0013]所述的抗痤疮的蛇毒复方外用剂可以为复方凝胶剂、乳膏剂、脂质体剂或纳米脂质体剂。
[0014]所述的抗痤疮的蛇毒复方外用剂的制备方法，包括如下步骤:将50-70%眼镜蛇科蛇毒干粉和30-50%黄芩素制品混合均匀，得到原料药;取1_8%的原料药，加入辅料和/或载体，混合均匀，得到抗痤疮的蛇毒复方外用剂;每10(^眼镜蛇科蛇毒精制干粉应包含神经毒素6-12g，心脏毒素10-45g，眼镜蛇毒因子1.5-3g，眼镜蛇毒神经生长因子0.2-0.5g;每10g黄芩素制品中黄芩素的含量大于98g。所述百分比为质量百分比。
[0015]本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果:
[0016]眼镜蛇毒含有的神经毒素、细胞毒素和神经生长因子具有抑菌、抗炎、抗过敏和减轻皮损的作用，协同黄芩素的抗氧化、抗炎、抑制痤疮丙酸杆菌以及减少油脂分泌的作用，弥补目前抗痤疮化学药物疗效不够显著且不良反应较多的缺陷，减少抗痤疮药物的皮肤刺激性和耐药性，为临床痤疮治疗提供更为理想的生物制剂。
[0017]本发明的蛇毒和黄芩素可以针对痤疮发病的所有环节，发挥抗炎、抗氧化、抑制痤疮杆菌生长、减少皮脂分泌和减轻皮损的作用，复方制剂的协同作用更增强了药物的抗痤疮疗效。此外，蛇毒和黄芩素均为天然来源产物，刺激性低，避免了化学药物所致的皮肤不良反应。
【具体实施方式】
[0018]下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
[0019]蛇毒来源于眼镜蛇科蛇毒，【具体实施方式】:
[0020]Ig眼镜蛇科蛇毒溶解于10ml去离子水，4°C、5000rpm离心15分钟，取上清液进行凝胶过滤层析；凝胶过滤选用Sephadex-G-75凝胶柱，柱高100cm，内径1.6cm，洗脱液为0.05mol/L的醋酸铵溶液，洗脱速度为16ml/h，10分钟收集I管;分离后除去引起出血的毒素组分，余下成分进行冷冻干燥，得到眼镜蛇科蛇毒的精制干粉。
[0021 ]黄芩素从黄芩中药材中提取，【具体实施方式】:
[0022]10g药材黄芩，粉碎后加入500ml蒸馏水，充分搅拌后过20目筛，加入2000U纤维素酶400C、pH4.5酶解24小时后抽滤，将抽滤所得固体加60%乙醇回流提取2次，浓缩干燥后为黄萃素制品。
[0023]眼镜蛇科蛇毒干粉和黄芩素混合成原料药的比例以质量百分数来计，眼镜蛇科蛇毒干粉所占比例为50-70%，黄芩素制品所占比例为30-50%。【具体实施方式】:
[0024]实施例1、每IOOg混合物中含有眼镜蛇科蛇毒干粉70g，黄芩素制品30g;
[0025]实施例2、每10g混合物中含有眼镜蛇科蛇毒干粉65g，黄芩素制品35g;
[0026]实施例3、每10g混合物中含有眼镜蛇科蛇毒干粉60g，黄芩素制品40g;
[0027]实施例4、每10g混合物中含有眼镜蛇科蛇毒干粉55g，黄芩素制品45g;
[0028]实施例5、每IOOg混合物中含有眼镜蛇科蛇毒干粉50g，黄芩素制品50g;
[0029]所述的抗痤疮的蛇毒复方外用剂的制备方法，包括如下步骤:将50-70%眼镜蛇科蛇毒干粉和30-50%黄芩素制品混合均匀，得到原料药;取1_8%的原料药，加入辅料和/或载体，混合均匀，得到抗痤疮的蛇毒复方外用剂;每10(^眼镜蛇科蛇毒精制干粉应包含神经毒素6-12g，心脏毒素10-45g，眼镜蛇毒因子1.5-3g，眼镜蛇毒神经生长因子0.2-0.5g;每10g黄芩素制品中黄芩素的含量大于98g。所述百分比为质量百分比。
[0030]本发明药物中眼镜蛇科蛇毒干粉和黄芩素混合物的含量比例以质量百分数来计，每10g制剂中眼镜蛇科蛇毒干粉和黄芩素混合物含量为1-8%，根据不同制剂类型加入相应的辅料。【具体实施方式】:
[0031 ] 一、制备眼镜蛇科蛇毒和黄芩素复方抗痤疮的外用凝胶剂
[0032]外用凝胶剂中含有1-8%眼镜蛇科蛇毒和黄芩素混合物、1.5 %的卡波姆、1.5 %甘油、50 %丙二醇，山梨酸钠0.25%,余量为去离子水。
[0033]实施例6: I %眼镜蛇科蛇毒和黄芩素混合物、1.5 %的卡波姆、1.5 %甘油、50 %丙二醇，山梨酸0.25%，加去离子水至100%。
[0034]实施例7: 2 %眼镜蛇科蛇毒和黄芩素混合物、1.5 %的卡波姆、1.5 %甘油、50 %丙二醇，山梨酸0.25%，加去离子水至100%。
[0035]实施例8: 4 %眼镜蛇科蛇毒和黄芩素混合物、1.5 %的卡波姆、1.5 %甘油、50 %丙二醇，山梨酸0.25%，加去离子水至100%。
[0036]实施例9: 8 %眼镜蛇科蛇毒和黄芩素混合物、1.5 %的卡波姆、1.5 %甘油、50 %丙二醇，山梨酸0.25%，加去离子水至100%。
[0037]二、制备眼镜蛇科蛇毒和黄芩素复方抗痤疮的外用乳膏剂
[0038]外用乳剂中含有1-8%眼镜蛇科蛇毒和黄芩素混合物。外用乳剂制成水包油型(0/W)，乳膏基质分为油相和水相，各成分按质量百分比计算。
[0039]实施例10:油相:硬脂酸I Y0、凡士林10%、羊毛脂8%g、十六醇8%、单硬脂酸甘油醋4 % ;水相:十二烷基硫酸钠2 %、甘油13 %、月桂氮卓酮2.5%,对羟基苯甲酸乙酯0.2 %。余量加水至100%。I %眼镜蛇科蛇毒和黄芩素混合物加入乳膏基质。
[0040]实施例11:油相:硬脂酸I %、凡士林10%、羊毛脂8%g、十六醇8%、单硬脂酸甘油醋4 % ;水相:十二烷基硫酸钠2 %、甘油13 %、月桂氮卓酮2.5%,对羟基苯甲酸乙酯0.2 %。余量加水至100 %02%眼镜蛇科蛇毒和黄芩素混合物加入乳膏基质。
[0041 ] 实施例12:油相:硬脂酸I %、凡士林10 %、羊毛脂8 % g、十六醇8 %、单硬脂酸甘油醋4 % ;水相:十二烷基硫酸钠2 %、甘油13 %、月桂氮卓酮2.5%,对羟基苯甲酸乙酯0.2 %。余量加水至100%。4%眼镜蛇科蛇毒和黄芩素混合物加入乳膏基质。
[0042]实施例13:油相:硬脂酸I %、凡士林10 %、羊毛脂8 % g、十六醇8 %、单硬脂酸甘油醋4 % ;水相:十二烷基硫酸钠2 %、甘油13 %、月桂氮卓酮2.5%,对羟基苯甲酸乙酯0.2 %。余量加水至100%。8%眼镜蛇科蛇毒和黄芩素混合物加入乳膏基质。
[0043]三、制备眼镜蛇科蛇毒和黄芩素复方抗痤疮的脂质体剂
[0044]外用脂质体剂中含有1-8%眼镜蛇科蛇毒和黄芩素混合物。外用脂质体基质各成分按质量百分比计算。
[0045]实施例14:卵磷脂和胆固醇质量比为5.5:1，表面活性剂和总脂材质量比为2:10,卵磷脂和无水乙醇质量体积比为3:100，眼镜蛇科蛇毒和黄芩素混合物与总脂质量比为0.1:10，制备温度为66°(:。
[0046]实施例15:卵磷脂和胆固醇质量比为5.5:1，表面活性剂和总脂材质量比为2:10,卵磷脂和无水乙醇质量体积比为3:100，眼镜蛇科蛇毒和黄芩素混合物与总脂质量比为0.2:10，制备温度为66°(:。
[0047]实施例16:卵磷脂和胆固醇质量比为5.5:1，表面活性剂和总脂材质量比为2:10,卵磷脂和无水乙醇质量体积比为3:100，眼镜蛇科蛇毒和黄芩素混合物与总脂质量比为0.4:10，制备温度为66°(:。
[0048]实施例17:卵磷脂和胆固醇质量比为5.5:1，表面活性剂和总脂材质量比为2:10,卵磷脂和无水乙醇质量体积比为3:100，眼镜蛇科蛇毒和黄芩素混合物与总脂质量比为0.8:10，制备温度为66°(:。
[0049]四、制备眼镜蛇科蛇毒和黄芩素复方抗痤疮的纳米脂质体剂
[0050]外用纳米脂质体剂中含有1-8%眼镜蛇科蛇毒和黄芩素混合物。外用纳米脂质体基质各成分按质量百分比计算。
[0051 ]实施例18:卵磷脂和胆固醇质量比为4:1，表面活性剂和总脂质量比为4:10，卵磷脂:无水乙醇为10:100，眼镜蛇科蛇毒和黄芩素混合物与总脂质量比为0.1:10，制备温度600C，处理压力为130MPa，处理2次。
[0052]实施例19:卵磷脂和胆固醇质量比为4:1，表面活性剂和总脂质量比为4:10，卵磷脂:无水乙醇为10:100，眼镜蛇科蛇毒和黄芩素混合物与总脂质量比为0.2:10，制备温度600C，处理压力为130MPa，处理2次。
[0053]实施例20:卵磷脂和胆固醇质量比为4:1，表面活性剂和总脂质量比为4:10，卵磷脂:无水乙醇为10:100，眼镜蛇科蛇毒和黄芩素混合物与总脂质量比为0.4:10，制备温度600C，处理压力为130MPa，处理2次。
[0054]实施例21:卵磷脂和胆固醇质量比为4:1，表面活性剂和总脂质量比为4:10，卵磷脂:无水乙醇为10:100，眼镜蛇科蛇毒和黄芩素混合物与总脂质量比为0.8:10，制备温度600C，处理压力为130MPa，处理2次。
[0055]上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1.一种抗痤疮的蛇毒复方外用剂，其特征在于，含有1-8%的原料药，所述的原料药由50-70%眼镜蛇科蛇毒干粉和30-50%黄芩素制品混合得到，所述的百分比均为按质量百分比；每10g眼镜蛇科蛇毒精制干粉应包含神经毒素6-12g，心脏毒素10-45g，眼镜蛇毒因子I.5-3g，眼镜蛇毒神经生长因子0.2-0.5g;每10g黄芩素制品中黄芩素的含量大于98g。2.根据权利要求1所述的抗痤疮的蛇毒复方外用剂，其特征在于，所述的眼镜蛇科蛇毒为中华眼镜蛇毒、眼镜王蛇毒、金环蛇毒或银环蛇毒。3.根据权利要求1所述的抗痤疮的蛇毒复方外用剂，其特征在于，所述的眼镜蛇科蛇毒的制备方法，包括如下步骤:用去离子水将眼镜蛇科蛇毒溶解，离心，取上清液进行分离纯化，除去蛇毒中引起出血的毒素组分，余下成分进行冷冻干燥，得到眼镜蛇科蛇毒的精制干粉。4.根据权利要求1所述的抗痤疮的蛇毒复方外用剂，其特征在于，所述的分离纯化的方法为凝胶过滤，凝胶过滤选用Sephadex-G-75凝胶柱，柱高100cm，内径1.6cm，洗脱液为0.05mol/L的醋酸铵溶液。5.权利要求1所述的抗痤疮的蛇毒复方外用剂为复方凝胶剂、乳膏剂、脂质体剂或纳米脂质体剂。6.权利要求1所述的抗痤疮的蛇毒复方外用剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:将50-70%眼镜蛇科蛇毒干粉和30-50%黄芩素制品混合均匀，得到原料药;取1_8%的原料药，加入辅料和/或载体，混合均匀，得到抗痤疮的蛇毒复方外用剂;每10(^眼镜蛇科蛇毒精制干粉应包含神经毒素6_12g，心脏毒素10-45g，眼镜蛇毒因子1.5-3g，眼镜蛇毒神经生长因子0.2-0.5g;每10g黄芩素制品中黄芩素的含量大于98g;所述百分比为质量百分比。
【文档编号】A61K35/583GK106074611SQ201610542079
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年7月8日
【发明人】张梅, 余细勇, 朱柳, 周毅
【申请人】广州医科大学