包含妥洛特罗的水凝胶贴剂及其制备方法

专利名称：包含妥洛特罗的水凝胶贴剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种贴剂，尤其涉及一种包含妥洛特罗的水凝胶贴剂及其制备 方法。
技术背景妥洛特罗(又名丁氯喘)，化学名称为1-(邻氯苯基)-2-叔丁胺基乙醇，为临床上广泛使用的选择性e2受体激动剂，扩张支气管平滑肌作用强而持久，用于缓解支气管哮喘，急慢性支气管炎，矽肺，肺气肿，尘肺等呼吸道阻塞性 症状。妥洛特罗通常采用经口服给药(例如应用片剂、干糖浆、滴丸等)或经吸入给药(例如应用气雾剂)，但这些给药方式涉及以下问题对婴儿给药困难、 药效持续时间短、因血中药物浓度急剧升高而引起心悸和震颤等副作用。由于与口服制剂相比，透皮制剂具有无胃肠道刺激和首过效应、使用方便 和能随时中止给药、血药浓度平稳等优点，近年已经提出了各种包含妥洛特罗 的可经皮吸收的制剂，比如中国专利ZL96198929.7、 ZL98126197.3 、 CN200480040549. 8、 ZL200480000691. X、 ZL200410015623. 2等都公开丫含妥洛 特罗的透皮贴剂，其均采用压敏胶基质。水凝胶贴剂是一种透皮给药的新剂型，具有透气保湿、耐汗、伸縮性强、 无致敏性和刺激性、易使皮肤角质层软化增加透过等优点，最大的优势是，粘 性适宜，贴敷舒适，无传统压敏胶贴片的扯毛疼痛，可反复揭贴，因此深受患 者欢迎，可在一定程度上替代压敏胶，这一点已得到广泛的认同。但水凝胶贴 剂存在的问题也不容忽视，主要问题是粘性问题，集中反应在粘性不足易脱落、 基质长时间放置发生渗布或硬化等现象。吉小欣等研制了以聚丙烯酸钠(PANA)为高分子骨架材料，以卡波姆为增粘剂，以高岭土为填充剂，以三氯化铝为交 联剂，以柠檬酸为交联调节剂，以甘油为保湿剂的一种含妥洛特罗的水凝胶贴 剂(吉小欣，高申.妥洛特罗亲水型贴剂处方的优化.第二军医大学学报，2005 ,26(5) :174-175)。对该处方工艺进行重复，发现依照该处方研制的水 凝胶基质，其内聚力不稳定，基质随时间延长逐渐硬化并粘性下降，使水凝胶 贴剂的药效和利用率大为降低。 发明内容本发明要解决水凝胶基质随时间延长逐渐发硬、粘性下降、内聚力不稳定 的技术问题，提供一种包含妥洛特罗的水凝胶贴剂。此外，还需要提供一种包 含妥洛特罗的水凝胶贴剂的制备方法。为了解决上述技术问题，本发明包含妥洛特罗的水凝胶贴剂，包括妥洛特 罗、高分子骨架材料、交联剂、交联调节剂、保湿剂、蒸馏水，按如下重量百分比组成妥洛特罗 0. 3 0. 5 %高分子骨架材料 2 8%交联剂 0. 08 0. 3%交联调节剂 0. 08 0. 3%保湿剂 25 55%蒸馏水 40 70% ，所述交联调节剂为两种以上有机酸的组合，其中至少有一种有机酸选自酒 石酸，且至少有另一种有机酸选自柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、羟基丁—酸。优选的，所述水凝胶贴剂还包括重量百分比为0.3 1.0%的增粘剂，该增粘5剂为甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物，可有效提高水凝胶贴剂的粘性和内聚力。优选的，所述高分子骨架材料为聚丙烯酸/聚丙烯酸钠共聚物，通过交联反 应，形成三维网格结构，来实现凝胶的固化，能提高水凝胶贴剂的粘性和内聚 力，避免山现剥落、冷流等现象，解决了传统水凝胶贴剂残留和污染衣物的问 题。优选的，所述交联剂为难溶性金属盐、可溶性金属盐和微溶性金属盐中一 种或任意两种以上的组合，其屮难溶性金属盐包括氢氧化铝或氢氧化钙，可溶 性金属盐包括氯化铝、氯化钙或柠檬酸铝，微溶性金属盐包括甘羟铝或淀粉铝。不同交联剂有不同的胶凝时间，混合使用可以使水凝胶基质成胶时间控制在2 24小时内不同时间点，更适合工业化大生产。优选的，所述水凝胶贴剂还包括重量百分比为0.1 2%的填充剂，该填充剂 选自明胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙 烯醇、西黄耆胶或海藻酸钠中的一种或任意两种以上的组合。填充剂对水凝胶 贴剂的成型性和粘性有较大影响，可以使膏体具有良好的粘性和内聚力。优选的，所述水凝胶贴剂还包括重量百分比为0.1 5%的透皮促渗剂，该透 皮促渗剂选自尼速特、油酰聚异二醇甘油酯、亚油酰聚异二醇甘油酯、卡必醇、 肉豆蔻酸异丙脂、聚乙二醇一8辛酸/癸酸甘油酯、氮酮、丙二醇、N-甲基-吡咯 垸酮、油酸或薄荷油中的一种或任意两种以上的组合。水凝胶基质中加入具有 促透作用的透皮促渗剂，能保证药物成分易于透皮，从而提高贴剂的生物利用 度。所述保湿剂选自甘油、聚乙二醇、丁二醇、丙二醇。保湿剂可使皮肤保持 较好的水性环境，水分可使角质层水化而促进药物的透皮吸收，同时用药过程中 水分的蒸发可以使皮肤表面的温度降低,使患者产生清凉感。一种包含妥洛特罗的水凝胶贴剂的制备方法，包括如下步骤将适量的高分子骨架材料、交联剂加入保湿剂，混合均匀得到I相；将两种以上有机酸组成的交联调节剂、妥洛特罗分散在适量的蒸馏水中， 得到II相；将II相和I相混合，搅拌均匀后进行涂布。所述组成交联调节剂的两种以上有机酸中，至少有一种有机酸选自酒石酸， 且至少有另一种有机酸选自柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、羟基丁二酸。 优选的，所述I相中还包含有填充剂和透皮促渗剂。优选的，所述II相中还包含有增粘剂，该增粘剂为甲基乙烯基醚/马来酸 酐共聚物。本发明包含妥洛特罗的水凝胶贴剂，由于将两种以上有机酸组成的复合酸 作为交联调节剂，使水凝胶基质粘性适中，内聚稳定，基质不会随时间延长出 现渗布或发硬等现象。


下面结合附图和具体实施方式
对本发明作进一步详细的说明。 图1是本发明交联调节剂对胶强度产生影响的示意图；图2是本发明水凝胶贴剂加入透皮促渗剂前后人皮肤体外渗透曲线图；图3是本发明初粘力测试装置图；图4是本发明实施例1、 2、 3、 4的初粘力测试结果图；图5是本发明持粘力测试装置图；图6是本发明实施例1、 2、 3、 4的持粘力测试结果图；图7是本发明内聚力测试装置图；图8是本发明实施例1、 2、 3、 4的内聚力测试结果图。
具体实施方式
本发明提供了一种能使水凝胶基质的粘性和内聚力保持稳定的包含妥洛特 罗的水凝胶贴剂，包括妥洛特罗、高分子骨架材料、交联剂、交联调节剂、保 湿剂、蒸馏水，按如下重量百分比组成妥洛特罗 0. 3 0. 5 %高分子骨架材料 2 8% 交联剂 0. 08 0. 3%交联调节剂 0. 08 0. 3%保湿剂 25 55% 蒸馏水 40 70% ，交联调节剂为两种以上有机酸的组合，其中至少有-种有机酸选自酒石酸， 且至少有另一种有机酸选自柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、径基丁二酸。 研发出本发明的水凝胶贴剂，经历了下述探索和实验的过程。 水凝胶贴剂中通常会加入交联调节剂以调节体系的PH值，交联调节剂主要 选用有机酸，如柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、羟基丁二酸等， 作为交联调节剂的有机酸与交联剂，如铝盐水解生成的Al"结合，生成有机酸铝， 有机酸铝再与高分子骨架材料分子链上的羧基络合。初步实验发现，加入酒石 酸后，水凝胶贴剂的内聚力随时间的增加而增大，并且用量越多，内聚力上升 越快；而加入柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸后，水凝胶贴剂的内聚力随时 间的增加而减小，并且用量越多，内聚力下降越快。通过文献调研，初步认为 该现象与铝离f在体系中的不同形态的相对比例有关。通过进一歩的反复实验， 发现采用上述两类有机酸混合后的复合酸(如酒石酸和柠檬酸混合的复合酸 等)，制得的水凝胶基质的内聚力不随成胶时间变化而变化，性质较稳定(见图1〉。本发明进一步实验发现，水凝胶基质的交联速度与交联剂种类有关。理论上Ca2+、 Zn2+、 Al'+等高价金属离子均具有交联作用，在水凝胶基质的制备中，最 常用的交联剂是铝盐。难溶性金属盐在水中的溶解度非常小，在基质中缓慢释 放铝离子生成有机酸铝，再与骨架材料的羧基络合，所以交联慢，所需时间长;与之相反，pr溶性铝盐，在基质中可以迅速水解生成铝离子，交联反应所需时间短；而微溶性金属盐的交联速度适中，交联时间在2-6h内。因此，本发明交 联剂选用难溶性金属盐、可溶性金属盐和微溶性金属盐中任意.-种或两种组合 的联合应用，其中难溶性金属盐包括氢氧化铝或氢氧化钙，可溶性金属盐包括 氯化铝、氯化钙或拧檬酸铝，微溶性金属盐包括甘羟铝或淀粉铝。不同的交联 剂的混合使用，使水凝胶基质成胶时间控制在2 24小时内，以保证水凝胶贴 剂的交联速度适合于工业化大生产，从而解决长期束缚水凝胶贴剂产业化的瓶 颈。本发明实验中发现，常用的增粘剂，如聚丙烯酸、羧甲基纤维素钠等，在 增加水凝胶贴剂粘性的同时，会使基质的内聚力下降。吉小欣等采用的增粘剂 卡波姆，即丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的高分子聚合物，可以同时提高基质的粘 性和内聚力，但是其分子链上的羧酸在PH2.0以上时，会微量地水解成羧基， 参与交联反应，与金属离子络合形成骨架结构，使基质的内聚力线性上升，超 过上限，基质发硬失去粘性，不易贴敷。本发明采用甲基乙烯基醚/马来酸酐共 聚物取代卡波姆作为增粘剂，该增粘剂加入基质中可有效提高水凝胶贴剂的粘 性和内聚力，而且性质稳定，不会与金属离子发生交联反应。本发明水凝胶贴 剂中，增粘剂甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物的加入量为0.3 1.0% (重量百分 比)。9进一步，本发明发现，吉小欣等采用聚丙烯酸钠做为高分子骨架材料，制 得的基质粘性较低，容易从皮肤上脱落。本发明采用聚丙烯酸/聚丙烯酸钠共聚物为高分子骨架材料，结构式为一[CH2 —CH(C00Na) ]n_ [CH2—CH(COOH) ]m— ， 该高分子骨架材料分子链上的丙烯酸钠单体与高价金属离子形成三维网格的同 时，同一分子链.卜.丙烯酸单体因邻近羧基离子的斥力发生巻曲，使聚合物粘性 上升，因此，以聚丙烯酸/聚丙烯酸钠共聚物为骨架材料制备得到的水凝胶基质， 粘性和内聚力都较好，并且可控性好。聚丙烯酸/聚丙烯酸钠共聚物按分子链十. 丙烯酸单体与丙烯酸钠单体两者的比例不同分为NP-700 (丙烯酸/丙烯酸钠为50/50)、NP-600(丙烯酸/丙烯酸钠为30/70)、NP-900(丙烯酸/丙烯酸钠为65/35) 三种。优选的，本发明水凝胶贴剂还包括重量百分比为0.1 29&的填充剂，该填充 剂选自明胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚 乙烯醇、西黄耆胶或海藻酸钠中的一种或任意两种以上的组合。填充剂对水凝 胶贴剂的成型性和粘性有较大影响，可以使膏体具有良好的粘性和内聚力。优选的，本发明水凝胶贴剂还包括重量百分比为0.] 5%的透皮促渗剂，该透皮促渗剂选自尼速特、油酰聚异二醇y油酯、亚油酰聚异二醇甘油酯、卡必醇、肉豆蔻酸异丙脂、聚乙二醇一8辛酸/癸酸甘油酯、氮酮、丙二醇、N-甲基-吡咯烷酮、油酸或薄荷油中的一种或任意两种以上的组合。水凝胶基质中加入 具有促渗作用的透皮促渗剂，能保证药物成分易于透皮，从而提高贴剂的生物 利用度。本发明将包含妥洛特罗的水凝胶贴剂按照《药剂学》(普通高等教育"十 五"国家级规划教材，第五版)进行体外透皮实验。实验采用TK-12A型透皮实 验扩散池，取人尸体皮肤，去除皮下组织，平整置于扩散池的结合部，角质层 面向供给池，真皮层面向接收池，恒温37±0.5卩，接收池内加入超声脱气的PH7.4磷酸盐缓冲液(PBS)。将水凝胶贴剂裁剪为与扩散池接收面积同等大小， 平整粘贴于角质层面。磁力搅拌子搅拌速度为300rp迈。分别于0. 5h、 lh、 2h、 4h、 6h、 8h、 10h、 12h、 24h、 36h、 48h取样，每次从接收池内取出全部溶液， 并补充等量等温的接收介质。将样品用0. 45Mm滤头滤过，续滤液在12h内用HPLC 测定。测定结果如图2所示，加透皮促渗剂的妥洛特罗水凝胶贴剂的药物皮肤 累计透过量，明显高于未加透皮促渗剂的妥洛特罗水凝胶贴剂。本发明保湿剂选自甘油、聚乙二醇、丁二醇、丙二醇。保湿剂可使皮肤保 持较好的水性环境，水分nj使角质层水化而促进药物的透皮吸收，同时用药过程 中水分的蒸发可以使皮肤表面的温度降低，使患者产生清凉感。本发明水凝胶贴剂的制备方法，包括如下步骤将适量的高分子骨架材料、交联剂和保湿剂混合均匀得到I相；将两种以上有机酸组成的交联调节剂、妥洛特罗分散在适量的蒸馏水中， 得到II相；将II相和I相混合，搅拌均匀后进行涂布。组成交联调节剂的两种以上有机酸中，至少有一种有机酸选ft酒石酸，El. 至少有另一种有机酸选自柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、羟基丁二酸。 优选的，I相中还包含有填充剂和透皮促渗剂。优选的，n相中还包含有增粘剂，该增粘剂为甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物。下面结合实施例作进一步详细的说明。 实施例1 (共制得巴布剂100片)妥洛特罗 10g 聚丙烯酸/聚丙烯酸钠共聚物NP-600 155g11甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物 20g聚乙烯吡咯烷酮K90 10g氢氧化铝 2.5g甘羟铝 2.5g柠檬酸 2g酒石酸 2g甘油 650g氮酮 8g蒸馏水 1400g制备方法先将各基质原料粉碎为一定细度，按处方比例精密称取，进行 配料，将聚丙烯酸/聚丙烯酸钠共聚物NP^00、氢氧化铝、甘羟铝、氮酮、甘油 混合均匀作为I相，狩檬酸、酒石酸、妥洛特罗、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚 物、蒸馏水作为II相分别充分分散后加热至澄清，然后将II相迅速加入I相 混合均匀，按一定厚度涂布，剪切后立即包装。制备得到的水凝胶贴剂，外观光滑平整，药物分布均匀，具有良好的涂展 性和保湿性，交联时间控制在6-8h内，初粘力和持粘力适中，内聚力符合要求， 储存6个月，外观、粘性、内聚都没有明显变化，表明稳定性良好。实施例2 (共制巴布剂100片)妥洛特罗 8g聚丙烯酸/聚丙烯酸钠共聚物NP900 125g甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物 16g甲基纤维素 2.6g氯化钙 0.5g甘羟铝 2g 乳酸 2.5g酒石酸 3.5g丁二醇 800g N-甲基吡咯垸酮 10g 蒸馏水 1700g制备方法同实施例l。制备得到的水凝胶贴剂具有良好的物理性能，外观平 整透亮，粘性等均符合要求，交联时间控制在2-4h内，储存6个月，外观、粘性、 内聚等都没有明显变化，表明稳定性良好。实施例3 (共制巴布剂100片0妥洛特罗聚丙烯酸/聚丙烯酸钠共聚物NP-700100g甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物25g聚乙烯吡咯烷酮K3010g甘羟铝2g三氯化铝lg酒石酸4g柠檬酸lg甘油顺丙二醇10g蒸馏水1900g制备方法同实施例l。制各得到的水凝胶贴剂基质软硬适中，粘性高，内聚力好，交联时间控制在2-4h内，可持续给药长达2-3天，剥离后无残留物，储存6个月，外观、粘性、内聚等都没有明显变化，表明稳定性良好。 实施例4 (共制巴布剂100片) 妥洛特罗 13g 聚丙烯酸/聚丙烯酸钠共聚物NP700 180g 甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物 llg 硅藻土 2.5g氢氧化铝 3g 氯化f5 3.5g酒石酸 lg 苹果酸 1.5g丙二醇 800g 薄荷油 8g 蒸馏水 1600g制备方法同实施例l。制备得到的水凝胶贴剂，具有适当的粘性和弹性，涂 布均匀，剥离性好，交联时间控制在4-6h内，基质稳定并长时间具有保湿性， 储存6个月，外观、粘性、内聚等都没有明显变化，表明稳定性良好。实施例5 (共制巴布剂100片)妥洛特罗 13g聚内'烯酸/聚丙烯酸钠共聚物NP600 55g甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物 15g明胶 50g氢氧化f5 lg氯化钙 lg酒石酸羟基丁二酸甘油氮酮蒸馏水4g4g700g12g1600g制备方法同实施例l。制备得到的水凝胶贴剂，涂布均匀，交联时间控制在 3-5h内，基质粘性良好，能满足皮肤贴敷给药的要求。 实施例6 (共制巴布剂100片)妥洛特罗10g聚丙烯酸/聚丙烯酸钠共聚物NP900210g甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物8g羧甲基纤维素钠20g甘羟铝lg淀粉铝7g酒石酸lg苹果酸lgtf油1050g冰片3g蒸馏水制备方法同实施例l。制备得到的水凝胶贴剂，交联时间控制在6-8h内，表面光滑，粘弹性好，物理性状长时间保持稳定，贴敷舒服，疗效显著c实施例7 (共制巴布剂100片) 妥洛特罗 10g聚丙烯酸/聚丙烯酸钠共聚物NP900 115g甘羟铝 3g三氯化铝 lg柠檬酸 2g苹果酸 lg聚乙二醇 750g蒸馏水 1500g制备方法先将各基质原料粉碎为一定细度，按处方比例精密称取，进行 配料，将聚丙烯酸/聚丙烯酸钠共聚物NP-900、三氯化铝、甘羟铝、廿油混合均匀作为i相，柠檬酸、苹果酸、妥洛特罗、蒸馏水混合均匀作为n相，然后将 n相迅速加入i相混合均匀，按一定厚度涂布，剪切后立即包装。实施例8 (共制巴布剂100片)妥洛特罗 12g聚丙烯酸/聚丙烯酸钠共聚物NP900 75g甘羟铝 lg淀粉铝 5g柠檬酸 2g苹果酸 0.7g丙一醇 1050g蒸馏水 1700g 制备方法同实施例7将上述实施例制备的包含妥洛特罗的水凝胶贴剂进行三个力学指标的检 测，测定方法及结果如下1. 初粘力的测定方法及结果
初粘力，指粘性面与被粘物以很轻的压力接触后立即快速分离所表现出的 抗分离能力， 一个较好的初粘力，说明水凝胶贴剂基质亲和性好，可以迅速粘 附于指定部位皮肤不偏移。初粘力的测定方法参考《压敏胶粘带初粘性试验方
法(滚球法)》，采用滚球平面停止法，初粘力测试装置如图3所示，用单一钢 球从倾斜角为22. 5°的斜面自由滚下，以钢球在水平放置的粘性而上停止的距离 作为初粘性指标。钢球经过的距离越小，初粘力就越大，反之则小。
图4为实施例1、 2、 3、 4和对照例(吉小欣等研制的妥洛特罗水凝胶贴剂) 的初粘力测试结果，由图4可以看出，实施例l、 2、 3、 4制得的水凝胶贴剂用 滚球T'面停止法测得的初粘力在6-10cm之间，粘性适屮，符合要求。
2. 持粘力的测定方法及结果
持粘力，指试样用适当的压力和时间进行粘贴后，粘性表面和被粘表而之 间所表现出来的抵抗界面分离的能力。持粘力小，水凝胶贴剂易从皮肤上移动 或脱落；持粘力大，剥离时会产生痛感或拉伤皮肤。本发明持粘力的测定方法， 采用持粘力测试装置(见图5)，在2005版《中国药典》持粘力测定方法的基础 上做了一定改进，把贴有试样的试验板垂直吊挂在试验架上，下端悬挂砝码， 以50g为单位逐渐增加砝码的重量，记录在30s内贴剂与实验板完全脱离所承 受的力。所需砝码重量越大，持粘力越大，反之则小。砝码重量〈400g，粘性太 小，水凝胶贴剂易从皮肤上移动或脱落；读数〉900g，粘性太大，剥离时会产生 不适痛感。
图6为实施例1、 2、 3、 4和对照例(吉小欣等研制的妥洛特罗水凝胶贴剂) 的持粘力测试结果，由图6可以看出，实施例l、 2、 3、 4制得的水凝胶贴剂的 持粘力在400-800g之间，表明粘性合适，既不容易从皮肤上移动或脱落，又不会在剥离时产生痛感。
3.内聚力的测定方法及结果
内聚力或内聚强度，即基质本身的强度。足够的内聚力，使膏体涂布在布 基上时，具有一定的形状；贴敷使用时，无膏体溢出；用后剥离时，皮肤上无 膏体残留。内聚力采用测定胶强度的方法，测试装置如图7所示将未涂布的 水凝胶基质置丁容器中，用特制测定胶强度拉力仪检测，测试支架以5nim/s下 行，感应探头接触水凝胶之后再下行固定距离，读取感应器上的读数。读数大 于50gf，说明基质内聚力符合要求。
图8为实施例1、 2、 3、 4和对照例(吉小欣等研制的妥洛特罗水凝胶贴剂) 的内聚力测试结果，由图8可以看出，实施例l、 2、 3、 4制得的水凝胶贴剂的 内聚力均大于50gf而小于100gf，说明基质内聚力符合要求，且随着时间延长基 质的内聚力依然保持稳定。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细， 但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域 的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和 改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，木发明专利的保护范围应以所附 权利要求为准。
权利要求
1.一种包含妥洛特罗的水凝胶贴剂，包括妥洛特罗、高分子骨架材料、交联剂、交联调节剂、保湿剂、蒸馏水，其特征在于，按如下重量百分比组成妥洛特罗 0.3～0.5％高分子骨架材料2～8％交联剂0.08～0.3％交联调节剂0.08～0.3％保湿剂25～55％蒸馏水40～70％，所述交联调节剂为两种以上有机酸的组合，其中至少有一种有机酸选自洒石酸，且至少有另一种有机酸选自柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、羟基丁二酸。
2. 根据权利要求1所述的水凝胶贴剂，其特征在于，还包括重量百分比为 0. 3 1. 0%的增粘剂，该增粘剂为甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物。
3. 根据权利耍求1所述的水凝胶贴剂，其特征在于，所述高分子骨架材料 为聚丙烯酸/聚丙烯酸钠共聚物。
4. 根据权利要求1所述的水凝胶贴剂，其特征在于，所述交联剂为难溶性 金属盐、可溶性金属盐和微溶性金属盐中一种或任意两种以上的组合，其中难 溶性金属盐包括氢氧化铝或氢氧化钙，可溶件金属盐包括氯化铝、氯化钙或柠 檬酸铝，微溶性金属盐包括甘羟铝或淀粉铝。
5. 根据权利要求1所述的水凝胶贴剂，其特征在于，还包括重量百分比为 0.1 2%的填充剂，该填充剂选自明胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维 素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、西黄耆胶或海藻酸钠中的一种或任意两种以 上的组合。
6. 根据权利要求1所述的水凝胶贴剂，其特征在于，还包括重量百分比为 0.1 5%的透皮促渗剂，该透皮促渗剂选自尼速特、油酰聚异二醇甘油酯、亚油 酰聚异二醇H"油酯、卡必醇、肉豆蔻酸异丙脂、聚乙二醇一8辛酸/癸酸甘油酯、 氮酮、丙二醇、N-甲基-吡咯烷酮、油酸或薄荷油中的种或任意两种以上的组 合。
7. —种包含妥洛特罗的水凝胶贴剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤将适量的高分子骨架材料、交联剂加入保湿剂，混合均匀得到I相；将两种以上有机酸组成的交联调节剂、妥洛特罗分散在适量的蒸馏水中， 得到II相；将II相和I相混合，搅拌均匀后进行涂布。
8. 根据权利要求7所述的水凝胶贴剂的制备方法，其特征在于，所述组成 交联调节剂的两种以上有机酸中，至少有一种有机酸选自酒石酸，且至少有另-种有机酸选自柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、羟基丁二酸。
9. 根据权利要求7所述的水凝胶贴剂的制备方法，其特征在于，所述I相 中还包含有填充剂和透皮促渗剂。
10. 根据权利要求7所述的水凝胶贴剂的制备方法，其特征在于，所述IT 相中还包含有增粘剂，该增粘剂为甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物。
全文摘要
本发明公开一种包含妥洛特罗的水凝胶贴剂，包括妥洛特罗、高分子骨架材料、交联剂、交联调节剂、保湿剂、蒸馏水，所述交联调节剂为两种以上有机酸的组合，其中至少有一种有机酸选自酒石酸，且至少有另一种有机酸选自柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、羟基丁二酸。本发明还公开一种包含妥洛特罗的水凝胶贴剂的制备方法。本发明的水凝胶贴剂及其制备方法，使水凝胶基质的内聚力稳定，基质不会随时间延长出现渗布或发硬等现象；粘性适中，粘贴不易脱落，剥离无疼痛感；胶凝时间可控，满足工业化大生产的需要。
文档编号A61K47/36GK101590028SQ20091005707
公开日2009年12月2日 申请日期2009年4月16日 优先权日2009年4月16日
发明者丁宝月, 丁雪鹰, 晔 佟, 侯雪梅, 玮 张, 臻 蔡, 虹 陈, 顾圣莹, 申 高, 静 高 申请人:中国人民解放军第二军医大学