专利名称：血必净在制备治疗百草枯中毒药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及的“血必净”注射液是王今达教授根据菌、毒、炎并治理论，以占方血府逐瘀汤为基础，从32组中药处方中反复精炼筛选出的静脉制剂，为国家二类新药，批准文号为国药准字Z20040033.其主要适应证为①与抗生素并用治疗各种感染引起全身炎症反应综合征(Sepsis)腹腔内感染、呼吸系统感染、产科感染、泌尿系统感染、烧伤后感染、脏器移植后感染等；②治疗各种非感染因素(如创伤、烧伤、大手术、休克、急性胰腺炎、药物中毒等)引发的全身炎症反应综合征，可以提高治愈率、改善发热、呼吸急促等症状，缩短病程、改善预后；③早期治疗由以上各种原因引发的多器官功能障碍综合征(MODS)，能改善受损器官的功能，保护未受累的器官，降低多器官功能障碍综合征的死亡率、或减轻发病后的严重程度。
发明内容
本发明公开一种血必净在制备治疗百草枯中药物中的用途，用于治疗因百草枯中毒导致肺纤维化的疾病。
本发明通过以下临床治疗证明血必净在治疗因百草枯中导致毒肺纤维化疾病的疗效 选取2007年2月至2009年2月期间住院治疗的百草枯中毒患者36例作为研究对象，随机分为常规治疗组19例和血必净组17例，同时选取门诊健康体检者20例作为对照组。
常规治疗组19例患者中，男7例，女12例，年龄19～60岁，平均(39.5±12.6)岁，服毒剂量10～50ml，平均(29.2±10.4)ml，发病至洗胃时间0.5～5h，平均(3.10±0.63)h，发病至开始用药时间2～10h，平均(4.32±1.21)h。
血必净组17例患者中，男6例，女11例，年龄15～62岁，平均(37.3±12.2)岁，服毒剂量15～60ml，平均(31.7±12.6)ml，发病至洗胃时间0.3～5.5h，平均(3.23±0.67)h，发病至开始用药时间2～12h，平均(4.61±1.08)h。
对照组20例中，男10例，女10例，年龄21～63岁，平均(41.2±13.3)岁。
三组病例既往身体健康，均无明确的心、肺、肝、肾、脑等脏器疾患史，且三组研究对象的一般资料(性别、年龄)以及常规治疗组和血必净组患者在服毒剂量、发病至洗胃时间、发病至开始用药时间等方面经统计学处理均无显著性差异(均P＞0.05)，具有可比性。见表1。
表1三组研究对象基本临床资料比较(x±s)
注三组研究对象上述指标比较均P＞0.05. 治疗方法 入选的36例百草枯中毒患者中除21例子入院前已于当地医院行洗胃治疗者外，其余的15例患者均于入院后立即给予洗胃治疗。全部患者于入院后给予质量分数为20％的甘露醇250ml或质量分数为25％的硫酸镁40～60ml口服导泻以清除胃肠道中残留的毒物，并于入院后采取血液灌流治疗2～3次以清除血液中的百草枯。
两组均采用常规药物治疗，包括甲泼尼龙160mg每日1次静脉滴注，连用3～5天后减量至80mg每日1次静脉滴注连用3～5天，病情严重者加用强的松片40～50mg每日1次口服连用1个月并逐渐减量；维生素C丸300mg、维生素E片300mg及乙酰半胱氨酸泡腾片(富露施泡腾片)600mg均每日3次口服；同时给予质子泵抑制剂静脉滴注及甲硝唑注射液含漱防治口腔及胃肠道粘膜灼伤并积极防治肝肾功能损害；对于出现严重低氧血症，动脉血氧分压(PaO2)＜40mmHg的患者采用低氧浓度机械通气进行治疗。
血必净组在上述常规治疗基础上加用血必净注射液50ml加入质量分数为0.9％的生理盐水100ml中每12h一次静脉滴注，连用14天。
观察指标 比较常规治疗组和血必净组患者入院后即刻以及中毒第5、10和14天血清TGF-β1和PIIIP水平并分别与对照组进行比较； 对常规治疗组和血必净组患者中毒后第5天、第14天和第30天的呼吸功能指标和肺HRCT评分进行比较； 比较常规治疗组和血必净组患者肺纤维化发生率、肺纤维化程度和病死率。
所得实验数据采用SPSS 13.0统计软件包进行分析处理，主要统计指标均进行正态性检验并符合近似正态分布。计量资料以均数±标准差(x±s)表示，多个样本均数比较采用单因素方差分析，均数间两两比较采用q检验；计数资料以例数和百分数表示，各数据比较采用x2检验。各项检验结果均以P＜0.05表示差异具有统计学意义，以P＜0.01表示差异具有非常显著性。
结果 常规治疗组和血必净组患者于中毒第5、10、14和30天的存活例数 常规治疗组的19例患者于中毒后第5、10、14和30天的存活例数分别为17例、16例、8例和3例；血必净组17例患者于中毒后第5、10、14和30天的存活例数分别为15例、15例、11例和9例。见表2。
表2常规治疗组和血必净组患者于中毒第5、10、14和30天的存活例数(例)
常规治疗组、血必净组及对照组血清TGF-β1和PIIIP水平比较 组内比较，常规治疗组和血必净组患者血清TGF-β1和PIIIP水平于入院后即刻、中毒第5、10和14天呈逐渐增高趋势(均P＜0.01)，差异具有统计学意义。组间比较，常规治疗组和血必净组患者血清TGF-β1和PIIIP水平于入院后即刻、中毒第5、10和14天均明显高于对照组(均P＜0.01)，差异具有统计学意义；血必净组患者于中毒第5、10和14天血清上述细胞因子水平均显著低于同期常规治疗组患者(均P＜0.01)，差异亦具有统计学意义。见表3，图1、2。
表3常规治疗组、血必净组及对照组血清TGF-β1和PIIIP水平比较(x±s)
注组内与入院即刻比较△P＜0.01，与5天比较○P＜0.01，与10天比较□P＜0.01；组间与对照组比较☆P＜0.01，与常规治疗组同期比较◇P＜0.01，
P＞0.05。
常规治疗组与血必净组患者呼吸功能指标比较 常规治疗组患者于中毒后14天和30天的VC、FVC、FEV1、FEV1/FVC、DLCO和PaO2测定结果均明显低于中毒后第5天(均P＜0.01或P＜0.05)，但中毒后30天上述指标测定结果与14天比较无明显差异(均P＞0.05)；血必净组患者于中毒后14天和30天上述呼吸功能指标测定结果与中毒后第5天比较无差异(均P＞0.05)且明显优于同期常规治疗组患者(均P＜0.05或P＜0.01)，差异均具有统计学意义。见表4、5，图3、4。
表4常规治疗组与血必净组患者呼吸功能指标比较(x±s)
注组内与第5天比较○P＜0.05，●P＜0.01，■P＞0.05，与14天比较□P＞0.05；组间与常规治疗组同期比较★P＜0.05，☆P＜0.01，◆P＞0.05。
表5常规治疗组与血必净组患者呼吸功能指标比较(x±s)
注组内与第5天比较○P＜0.05，●P＜0.01，■P＞0.05，与14天比较□P＞0.05；组间与常规治疗组同期比较★P＜0.05，☆P＜0.01，◆P＞0.05。
常规治疗组和血必净组患者肺HRCT评分比较 组内比较，常规治疗组和血必净组患者于中毒后14天和30天肺HRCT累计评分均明显高于中毒后第5天并随中毒时间延长而逐渐增高(均P＜0.05或P＜0.01)，差异均具有统计学意义；组间比较，血必净组患者于中毒后14天和30天肺HRCT累计评分均明显低于同期常规治疗组患者肺HRCT累计评分(均P＜0.01)，差异均具有统计学意义。见表6、图5。
表6常规治疗组和血必净组患者肺HRCT评分比较
注组内与第5天比较●P＜0.01，与14天比较○P＜0.01，□P＜0.05；组间与常规治疗组同期比较☆P＜0.01，◆P＞0.05。
常规治疗组和血必净组患者肺纤维化发生率比较 以两组患者最后一次肺HRCT检查结果为标准，常规治疗组截至中毒后第5天仍存活并行肺HRCT检查的17例患者中有16例发生肺纤维化(肺纤维化发生率为94.1％)，血必净组截至中毒后第5天仍存活并行肺HRCT检查的15例患者中有9例发生肺纤维化(肺纤维化发生率为60.0％)，血必净组肺纤维化发生率显著低于常规治疗组(P＝0.0330＜0.05，Fisher确切概率法双侧x2检验)，差异具有统计学意义。见表7、图6。
表7常规治疗组与血必净组肺纤维化发生率比较(例数)
注两组患者肺纤维化发生率比较P＝0.0330＜0.05，Fisher确切概率法双侧x2检验 常规治疗组和血必净组患者中毒后30天病死率比较 中毒后30天常规治疗组19例患者死亡16例，病死率为84.2％，血必净组17例患者中死亡8例，病死率为47.1％，血必净组患者中毒后30天病死率显著低于常规治疗组(P＝0.0328＜0.05，Fisher确切概率法双侧x2检验)，差异具有统计学意义。见表8、图7。
表8常规治疗组与血必净组中毒后30天病死率比较(例数)
注两组患者病死率比较P＝0.0328＜0.05，Fisher确切概率法双侧x2检验 本发明的积极效果在于 1、采用血必净注射液对PQ中毒患者进行早期干预治疗，可明显降低百草枯中毒患者血清中转化生长因子-β1(TGF-β1)和III型前胶原肽(PIIIP)水平，从而抑制百草枯中毒肺纤维化的发生与发展。
2、对百草枯中毒患者早期采用血必净注射液进行干预治疗可明显改善患者呼吸功能，减轻百草枯中毒后肺组织的病理损伤，降低肺纤维化发生率，减轻肺纤维化程度，降低百草枯中毒患者的病死率从而改善患者预后。
图1为三组研究对象血清TGF-β1水平比较； 图2为三组研究对象血清PIIIP水平比较； 图3为常规治疗组与血必净组患者呼吸功能指标比较； 图4为常规治疗组与血必净组患者呼吸功能指标比较； 图5为常规治疗组与血必净组患者肺HRCT评分比较； 图6为常规治疗组与血必净组肺纤维化发生率比较； 图7为常规治疗组与血必净组中毒后30天病死率比较。
具体实施例方式 根据“血必净”组方可制成医药学上的任何剂型，也可与其它药物配伍制成复合药物制剂。
权利要求
1、血必净在制备治疗百草枯中毒药物中的应用。
2、权利要求1所述的血必净为药物学上的任何剂型。
全文摘要
本发明公开了血必净在制备治疗百草枯中毒药物中的应用，用于治疗因百草枯中毒导致肺纤维化的疾病。采用血必净注射液对PQ中毒患者进行早期干预治疗，可明显降低百草枯中毒患者血清中转化生长因子-β1(TGF-β1)和III型前胶原肽(PIIIP)水平，从而抑制百草枯中毒肺纤维化的发生与发展。对百草枯中毒患者早期采用血必净注射液进行干预治疗可明显改善患者呼吸功能，减轻百草枯中毒后肺组织的病理损伤，降低肺纤维化发生率，减轻肺纤维化程度，降低百草枯中毒患者的病死率从而改善患者预后。
文档编号A61P39/00GK101513455SQ20091006673
公开日2009年8月26日 申请日期2009年4月1日 优先权日2009年4月1日
发明者孙晓莉, 赵国庆, 郑雪冰, 郑大为, 石卫东, 张全英, 李红艳, 霍鹏飞, 马丕勇, 辛光大, 吴淑梅, 杨海玲, 刘盈盈, 董玉洁 申请人:吉林大学