专利名称：一种心脑清软胶囊的质量控制方法
技术领域：
本发明涉及药品的质量控制方法，具体地说一种用于治疗心脑血管疾病的药物心 脑清软胶囊的质量控制方法。
背景技术：
心脑清软胶囊是由精制红花油、维生素E、维生素B6、冰片组成的。其具有活血化 瘀、通经止痛、开窍醒神等功效。用于瘀血阻滞所致的中风、中经络、半身不遂，口眼歪斜，胸 痹心痛，脑梗塞，冠心病，心绞痛及高脂血症见上述证候者。心脑清软胶囊是中药与维生素 组成的中西复方制剂，已有十几年的应用历史，在治疗高脂血症、冠心病、心绞痛、脑梗塞、 中风后遗症、半身不遂、口眼歪斜等方面效果显著，安全性高。在《国家中成药标准汇编》内 科脑系经络肢体分册收载了心脑清软胶囊的质量标准。该标准对该药物中的主要成分(如 精制红花油)缺少定量检测。另外该标准中对冰片的鉴别，采用了毒性溶剂苯和腐蚀性溶 剂高氯酸，安全性不好，操作性差，且重现性不好。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种更有效的针对心脑清软胶囊质量控制方法，以期为 心脑清软胶囊的工业化生产提供一种更好的质量控制标准。本发明的目的是这样实现的本发明所述的心脑清软胶囊由精制红花油，冰片、维生素B6制成。其制备方法可 按照常规的药物胶囊制剂方法进行。心脑清软胶囊中的精制红花油是该药物中的主要成分。而精制红花油主要由脂肪 酸组成，其中亚油酸占总量的75-86%。因此，如果能够准确测定药物中亚油酸含量，即为心 脑清软胶囊提供了 一种有效的质量控制方法。本发明所提供的心脑清软胶囊的质量控制方法，包括定性、定量检测。其质量控制 的关键点是利用气相色谱法对该药物中的亚油酸含量进行定量检测，其中(a)色谱条件与系统适用性试验以丁二酸二乙二酸聚酯为固定相，涂布浓度为 15%，柱温180°C，理论板数按亚油酸甲酯峰计算应不低于1500 ；内标物质峰、亚油酸甲酯 峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求；(b)校正因子的测定取正二十三烷适量，加正己烷溶解并稀释制成每Iml中含4mg 的溶液，摇勻，作为内标溶液。另取亚油酸甲酯对照品约10mg，精密称定，置IOml量瓶中， 精密加入内标溶液2ml，加正己烷稀释至刻度，摇勻，取1 μ 1，注入气相色谱仪，计算校正因 子；(C)测定法取装量差异项下的心脑清软胶囊内容物，混合均勻，精密称取约40mg， 置具塞试管中，加入0. 5mol/L氢氧化钾的甲醇溶液2ml，在60°C水浴中皂化10分钟，放冷， 加入15%的三氟化硼的甲醇溶液2ml，在60°C水浴中甲酯化2分钟，放冷，精密加入正己烷 5ml，振摇提取，加饱和氯化钠溶液2ml摇勻，静置，精密量取上清液2ml。置IOml量瓶中，精
3密加入内标溶液2ml，加正己烷稀释至刻度，摇勻。取1 μ 1注入气相色谱仪，测定计算，所得 结果与0. 9524相乘，即得亚油酸的含量；(d)每粒心脑清软胶囊含亚油酸不得少于0. 249g。上述方法经线性关系、精密度、重复性以及稳定性考察均表明该方法，精确度高、 重复性好，稳定性强。可通过对心脑清软胶囊中亚油酸含量的测定来控制心脑清软胶囊质 量的稳定性。为了进一步提高质量检测的安全性，操作性以及重现性，本发明中的定性检测方 法采用薄层色谱法鉴别该药物中的冰片，其步骤为(a)取本品内容物4g，加硅藻土 4g，置蒸发皿中，拌勻，上面盖上培养皿，温度控制 在120 140°C加热升华10分钟，放至室温，拌勻，继续加热升华5分钟，放至室温；(b)取下培养皿与另一同样口径的培养皿对扣，置85 95°C水浴上加热升华15 分钟，放至室温。取下培养皿，加无水乙醇Iml使溶解，作为供试品溶液；(c)另取冰片对照品，加乙醇制成每Iml含5mg的溶液，作为对照品液，照2005版 中国药典一部附录VI B薄层色谱法试验，吸取供试品溶液2 μ 1 6 μ 1、对照品溶液2 μ 1， 分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-醋酸乙酯(19 1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷 以2%香草醛硫酸溶液，在105°C加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相 应的位置上，显相同颜色的斑点。本发明方法克服了现有技术的不足之处，通过增加亚油酸含量测定、建立新的冰 片鉴别方法，提高了质量标准，以及质量控制时的安全性，同时确保了心脑清软胶囊质量的 可控性。本发明方法专属性强、定量准确、操作简便。它有效保证了心脑清软胶囊质量的稳 定性。
图1是本发明方法中冰片鉴别薄层色谱图。图中a代表供试品，b代表对照品。图2是本发明方法中供试品的气相色谱图。图3是本发明方法中对照品的气相色谱图。图4是本发明方法中空白样品的气相色谱图。以下结合具体实施例对本发明作进一步的详述。
具体实施例方式实施例制备心脑清软胶囊称取精制红花油1300g，加入冰片40g、维生素B650g，置胶体磨中研磨且打循环约 40分钟至全部通过100目筛，将研磨后的混合液与260g精制红花油混合，加入170g维生 素E，循环搅拌20分钟，混勻后过100目筛。将明胶盒加热，温度控制在55°C，喷体温度控 制在55°C，明胶桶控制在55°C，调整胶皮厚度在0. 8mm，用石蜡油粗调装量为0. 4g，放出石 蜡油，用少量药液冲洗柱塞泵干净后，加入药液调节装量范围，达到0. 40g时正式压丸。先起动定型笼两头的风机，再启动转笼，把压出的胶丸放入笼中，每节笼贮丸量不超过笼容积 的一半，定型笼连续运转8小时。定型好的胶丸过筛，将筛好的胶丸抽至洗丸间贮丸桶内， 经洗丸机用90%乙醇洗去胶丸表面的油污，待胶丸表面乙醇挥干后，送至干燥间。将送入 干燥间的胶丸均勻平铺于干燥盘内，放入干燥车上，厚度2粒，干燥温度控制在26°C，相对 湿度55%，至胶皮水分为10%，打光，拣丸，塑瓶包装得9000粒心脑清软胶囊(以下简称本 品)。分装每瓶装100粒。质量控制方法(1)冰片鉴别(a)供试品溶液制备取本品内容物4g，加硅藻土 4g，置蒸发皿中，拌勻，上面盖上 培养皿，温度控制在120 140°C加热升华10分钟(保持培养皿温度低于蒸发皿温度)，放 至室温，拌勻，继续加热升华5分钟，放至室温。取下培养皿与另一同样口径的培养皿对扣， 置85 95°C水浴上加热升华15分钟，放至室温。取下培养皿，加无水乙醇Iml使溶解，制 得供试品溶液。(b)对照品溶液制备取冰片对照品，加乙醇制成每Iml含5mg的溶液，作为对照 品溶液。(c)鉴别试验照薄层色谱法(2005版中国药典一部附录VI B)试验，吸取供试 品溶液2 μ 1 6 μ 1、对照品溶液2 μ 1，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯_醋酸乙酯 (19 1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2%香草醛硫酸溶液，在105°C加热至斑点显色清 晰。(d)试验结果试验结果见图1。结果显示，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的 位置上，显相同颜色的斑点。(2)亚油酸含量测定(a)照气相色谱法(2005版中国药典一部附录VI E)测定。(b)系统适用性实验仪器Agilent6890气相色谱仪(带氢焰离子化检测器)，IM-II型氢气发生器， GCN300型氮气发生器，日立小型空气泵，0. 3mmX 2m不锈钢柱，丁二酸二己二醇聚酯(DEGS) 为固定相，涂布浓度为15%。色谱条件柱温180°C，气化室、检测器温度为230°C，进样量1 μ 1，试剂氢氧化钾分析纯，甲醇分析纯，15%三氟化硼甲醇液取三氟化硼的乙醚 溶液用甲醇稀释而得，正己烷分析纯，氯化钠分析纯。亚油酸甲酯对照品由SIGMA公司提供，批号092Κ0661 ；操作取本品内容物0.04169g，精密称定，置具塞试管中，加入0.5mol/L氢氧化钾 的甲醇溶液2ml，在60°C水浴中皂化10分钟，放冷，加入15%的三氟化硼的甲醇溶液2ml， 在60°C水浴中甲酯化2分钟，放冷，精密加入正己烷5ml，振摇提取，加饱和氯化钠溶液2ml 摇勻，静置，精密量取上清液2ml。置IOml量瓶中，精密加入内标溶液2ml，加正己烷稀释至 刻度，摇勻，制成供试品溶液，取1 μ 1注入气相色谱仪，记录色谱图(见图2)。由图2得理论塔板数和分离度均符合药典相关规定。(c)空白试验校正因子测定精密称取正二十三烷2. 0048g,置500ml量瓶中加正己烷溶解并稀释到刻度，摇勻，作为内标溶液。另精密称取亚油酸甲酯对照品0.01079g，置IOml量瓶中， 精密加入内标溶液2ml，加正己烷稀释至刻度，摇勻，取1 μ 1，注入气相色谱仪，记录色谱图 (见图3)，计算校正因子。空白溶液制备取不含红花油得空白样品0. 0015g，加入0. 5mol/L氢氧化钾甲醇液 2ml，在60°C水浴中皂化10分钟，放冷，加入15%的三氟化硼的甲醇溶液2ml，在60°C水浴 中甲酯化2分钟，放冷，精密加入正己烷5ml，振摇提取，加饱和氯化钠溶液2ml摇勻，静置。 精密量取上清液2ml，置IOml量瓶中，加正己烷稀释至刻度，摇勻，制成对照品溶液，取1 μ 1 注入气相色谱仪，记录色谱图(见图4)。由图4知，空白样品在亚油酸甲酯处无干扰。(d)稳定性试验精密称取本品0. 04052g，依前述供试品溶液制备方法处理，于0、1、2、4、6小时进 样。结果见表1。表1稳定性试验结果 稳定性试验结果表明，供试品溶液在6小时内基本稳定。(e)线性试验精密称取不同重量的亚油酸甲酯对照品，置IOml量瓶中，精密加入内标溶液2ml， 加正己烷稀释至刻度，摇勻。分别吸取2 μ 1进样，以W为横坐标，S对照/S内标为纵坐标， 绘制标准曲线，结果见表2。表2亚油酸甲酯的标准曲线测定数据 由表中数据不难看出，在0. 00496g 0. 01509g范围内，方法的线性关系良好。(f)精密度试验精密称取本品内容物0. 04056g,依前述供试品溶液制备方法处理，吸取供试溶液 1 μ 1连续进样6次进行测定，结果见表3。表3精密度试验 结果表明，方法的精密度能够满足测定要求。(g)重现性试验精密称取同一批次本品六份，分别加入0. 5mol/L氢氧化钾甲醇液2ml，依法处理， 分别吸取ι μ 1注入气相色谱仪，结果见表4。表4重现性试验 结果表明，方法的重现性好。(h)回收率试验取精密度试验项下的本品①0. 01958g②0. 02013g③0. 01911g④0. 02085g⑤0. 020 66g,分别精密加入亚油酸① 0. 01256g ② 0. 01347g ③ 0. 01305g ④ 0. 01316g ⑤ 0. 01234g, 依前述供试品溶液制备方法处理，分别吸取供试品溶液 μ 1注入气相色谱仪，计算亚油酸 的回收率，结果见表5。表5加样回收试验 结果表明，方法的准确性良好。
⑴样品测定取10批次本品，本发明方法检测，结果见表6。表6亚油酸含量测定结果 结果表明，含量测定限度定为每粒心脑清软胶囊含亚油酸不得少于0.249g是合理的。
权利要求
一种心脑清软胶囊的质量控制方法，包括定性、定量检测，其特征在于所说的定量检测是利用气相色谱法对该药物中的亚油酸含量进行定量检测，其中(a)色谱条件与系统适用性试验以丁二酸二乙二酸聚酯为固定相，涂布浓度为15％，柱温180℃，理论板数按亚油酸甲酯峰计算应不低于1500；内标物质峰、亚油酸甲酯峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求；(b)校正因子的测定取正二十三烷适量，加正己烷溶解并稀释制成每1ml中含4mg的溶液，摇匀，作为内标溶液；另取亚油酸甲酯对照品约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，精密加入内标溶液2ml，加正己烷稀释至刻度，摇匀，取1μl，注入气相色谱仪，计算校正因子；(c)测定法取装量差异项下的心脑清软胶囊内容物，混合均匀，精密称取约40mg，置具塞试管中，加入0.5mol/L氢氧化钾的甲醇溶液2ml，在60℃水浴中皂化10分钟，放冷，加入15％的三氟化硼的甲醇溶液2ml，在60℃水浴中甲酯化2分钟，放冷，精密加入正己烷5ml，振摇提取，加饱和氯化钠溶液2ml摇匀，静置，精密量取上清液2ml；置10ml量瓶中，精密加入内标溶液2ml，加正己烷稀释至刻度，摇匀；取1μl注入气相色谱仪，测定计算，所得结果与0.9524相乘，即得亚油酸的含量；(d)每粒心脑清软胶囊含亚油酸不得少于0.249g。
2.根据权利要求1所述的心脑清软胶囊的质量控制方法，其特征在于所说的定性检测 包括利用薄层色谱法鉴别该药物中的冰片，其步骤为(a)取心脑清软胶囊内容物4g，加硅藻土4g，置蒸发皿中，拌勻，上面盖上培养皿，温度 控制在120 140°C加热升华10分钟，放至室温，拌勻，继续加热升华5分钟，放至室温；(b)取下培养皿与另一同样口径的培养皿对扣，置85 95°C水浴上加热升华15分钟， 放至室温。取下培养皿，加无水乙醇Iml使溶解，作为供试品溶液；(c)另取冰片对照品，加乙醇制成每Iml含5mg的溶液，作为对照品液，照2005版中国 药典一部附录VI B薄层色谱法试验，吸取供试品溶液2 μ 1 6 μ 1、对照品溶液2 μ 1，分别 点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-醋酸乙酯(19 1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2% 香草醛硫酸溶液，在105°C加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位 置上，显相同颜色的斑点。
全文摘要
本发明公开了一种心脑清软胶囊的质量控制方法，包括定性、定量检测，其特征在于所说的定量检测是利用气相色谱法对该药物中的亚油酸含量进行定量检测，本品每粒含亚油酸不得少于0.249g。本发明方法精确度高、重复性好，稳定性强。本发明方法通过对心脑清软胶囊中亚油酸含量的测定来控制心脑清软胶囊质量的稳定性。
文档编号A61K36/286GK101926843SQ20091007452
公开日2010年12月29日 申请日期2009年6月23日 优先权日2009年6月23日
发明者卢树杰, 姜海, 张纲, 甄兰敏 申请人:神威药业有限公司