专利名称：：小儿咽扁颗粒的制作方法
技术领域：
：本发明涉及中药制剂领域。具体而言，本发明涉及改进的小儿咽扁颗粒，该颗粒由清膏与含(5-环糊精的辅料组合经喷雾制粒工艺或清膏喷雾干燥后制粒工艺制备而成。
背景技术：
：小儿咽扁颗粒的主要成份为金银花、金果榄、人工牛黄、桔梗、玄参、麦冬、射干和冰片。主治清热利咽、解毒止痛、用于肺实热引起的咽喉肿痛、口舌糜烂、咳嗽痰盛、咽炎喉炎、扁桃体炎。目前市场上销售的小儿咽扁颗粒有两种规格，分别为每袋装8g和4g。小儿咽扁颗粒规格每袋装8g标准依据《部颁标准》中药成方制剂第八册"小儿咽扁颗粒"制粒方法湿法混合制粒辅料及用量清膏:蔗糖粉:糊精=1:4:处方金银花350g射干200g金果榄250g桔梗250g玄参250g麦冬250g人工牛黄lg冰片0.5g用法与用量开水冲服，一岁至二岁一次4g，一日2次；三岁至五岁一次4g，一日3次；六岁至十四岁一次8g，一日23次。产品存在问题*此标准生产的小儿咽扁颗粒，辅料用量大，因此服用量大。*由于小儿咽扁颗粒处方中含有金果榄1(金果榄含二萜类苦味素青牛胆苦素，味极苦)，此产品味很苦。小儿咽扁颗粒(无糖型)规格每袋装4g标准依据国家食品药品监督管理局标准YBZ03612003"小儿咽扁颗粒"制粒方法喷雾制粒辅料及用量清膏:糊精:甜菊素=1:1:0.0处方金银花350g射干200g金果榄250g桔梗250g玄参250g麦冬250g人工牛黄lg冰片0.5g制成400袋(1600g)，每袋4g，生药量3.87875g。用法与用量开水冲服，一岁至二岁一次2g(半袋)，一日2次；三岁至五岁一次2g(半袋)，一日3次；六岁至十四岁一次4g(1袋)，一日23次。产品存在问题*此标准生产的小儿咽扁颗粒与经湿法混合制粒、规格为每袋装8g的小儿咽扁颗粒相比，由于采用了喷雾制粒，降低了一定的辅料量，但服用量仍较大，且味苦。由于小儿咽扁颗粒主要适用人群为儿童，现有中药制剂存在服用量大且味苦等缺陷，患儿服药的顺从性差，因此存在对现有制剂进行改进的需要。现有技术教导了卩-环糊精包合技术，其在药剂上主要是用在化学药品及挥发油的包合W，增加药物的溶解度和稳定性，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性、毒副作用，掩盖苦味，以及液体药物粉末化等，而对中药材提取物的包合上尚未应用。本发明采用卩-环糊精包合技术与喷雾制粒工艺或清膏喷雾干燥后制粒工艺相组合，解决了原小儿咽扁颗粒口感苦、服用量大的问题。
发明内容本发明小儿咽扁颗粒在处方生药量相同的情况下，通过降低辅料量使该产品规格由每袋装8g降至每袋装2g，即服用量为原来的1/4。采用(3-环糊精包合技术改善了小儿咽扁颗粒原有的苦味，口感由原来的很苦降至稍有苦味。辅料中如使用甘露醇替代蔗糖和部分糊精可赋予小儿咽扁颗粒凉爽感4—5。本发明涉及改进的小儿咽扁颗粒，由清膏与含p-环糊精的辅料组合经喷雾制粒工艺或清膏喷雾干燥后制粒工艺制备而成。在一种实施方案中，清膏与P-环糊精用量之比为1:0.07-0.13，优选为1:0.1。在另一实施方案中，清膏与辅料用量之比为1:0.5-0.7，优选为1:0.6。在另一实施方案中，(3-环糊精与其他辅料之比为1:5。在另一实施方案中，其他辅料含糊精。在另一实施方案中，其他辅料选自糊精、甘露醇和阿司帕坦。在小儿咽扁颗粒的优选实施方案中，清膏:糊精:(3-环糊精:甘露醇:阿斯帕坦之比为1:0.2:0.1:0.3:0.005。本发明涉及小儿咽扁颗粒的制备方法，该方法采用喷雾制粒工艺，包括下列步骤(l)制备清膏；(2)取清膏与卩-环糊精混合共煮；(3)将其他辅料和人工牛黄一起置于喷雾沸腾干燥制粒机中；以及(4)喷入所得清膏混合物制粒。本发明还涉及小儿咽扁颗粒的制备方法，该方法采用清膏喷雾干燥后与辅料混合制粒工艺，包括下列步骤(1)制备清膏；(2)取清膏与(3-环糊精混合共煮，喷雾干燥得干膏粉；(3)将所得干膏粉与其他辅料和人工牛黄一起置于混合制粒机中混合，加入湿润剂进行制粒。在本发明的辅料中，(5-环糊精是必需的，其他辅料是非必需的，可由填充剂代替，并且(5-环糊精与其他辅料之间未见协同作用。其他辅料可包括糊精、甘露醇、蔗糖、乳糖、阿司帕坦等。本发明的发明人惊奇地发现，如仍采取湿法混合制粒工艺，(5-环糊精并不能实现掩盖苦味的效果，只有与喷雾制粒工艺或清膏喷雾干6燥后制粒工艺相结合才能达到本发明目的。本发明的小儿咽扁颗粒规格为每袋装2g，生药量约3.5-4.2g，通过变更处方中已有药用规格的辅料，而保持每袋含生药量不变。因此,原标准中处方原料量，药材的提取方法，总制成袋数不变。由于小儿咽扁颗粒规格由每袋装8g降到每袋装2g，为确保每袋含生药量不变，辅料需大幅度降低，因此原制粒方法(混合一搅拌一制软材一制粒一干燥一整粒)已不适用，需采用喷雾制粒或清膏喷雾干燥后与辅料混合制粒的工艺进行制粒。附图简述图1示出小儿咽扁颗粒的喷雾制粒工艺流程。图2示出小儿咽扁颗粒的清膏喷雾干燥后与辅料混合制粒工艺流程。实施例实施例1.通过喷雾制粒制得的小儿咽扁颗粒<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>金银花，射干，金果榄，桔梗，玄参和麦冬的中药饮片生产厂家为北京首儿中药饮片有限公司。人工牛黄的生产厂家为武汉百草园生化药业有限公司，而冰片的生产厂家为广州市黄埔化工厂或株洲松本林华有限公司。操作过程及工艺条件1、提取将金银花、金果榄、桔梗、玄参、麦冬、射干六味药加水煎煮两次。第一次加水8倍量，2.5小时；第二次加水6倍量，1.5小时。煎液过80目筛，合并。2、浓缩将滤液减压浓縮(温度70卯'C)至相对密度为1.201.25(50°C)的清膏，清膏送检。3、粉碎、过筛-3.1、粉碎将甘露醇粉碎，粉碎机筛网目数100目。3.2、将糊精过80目筛。4、喷雾制粒4.1、按清膏:糊精卩-环糊精:甘露醇:阿司帕坦(1:0.2:0丄0.3:0.005)比例，称取相应量的清膏、糊精、(5-环糊精、甘露醇、阿司帕坦和人工牛黄。4.2、取清膏与(3-环糊精混合，加热煮沸30分钟(边加热边搅拌)，放置室温，过胶体磨，取阿司帕坦用少量纯化水溶解，加入清膏中混匀。4.3、将甘露醇、糊精、人工牛黄(人工牛黄按等量递增法与糊精混合至约2kg时再加入)一起置喷雾沸腾干燥制粒机中。一次进风温度卯95。C，二次进风温度9095°C，出风温度5060。C，混合、干燥30分钟。4.4、喷入清膏制粒、干燥，一次进风温度90100°C，二次进风温度9095"，出风温度4555°。。喷完全部清膏后继续干燥5060分钟。5、整粒过1214目筛。6、混合将冰片(根据颗粒量按处方比例称取)用适量95%乙醇溶解后，均匀喷到已整粒的颗粒上。用真空上料器转移至三维混合机中，混合。变频器运行频率15Hz;混合时间IO分钟。密闭2小时以上。7、中间产品检验取样，检验。合格后，进行分装。8、内包装每袋装2g，控制装量在1.92.1g范围分装颗粒。9、外包装9.1、每10袋装一小盒，放一张说明书，用两张封口签封口。89.2、每10小盒装一中盒，用一张封口签封口(中盒装两层，每层装5小盒)。10、成品检验。11、入库。处方筛选辅料选用辅料量降低后，为防止颗粒贮存过程吸潮，增强稳定性，同时掩盖原小儿咽扁颗粒苦味，将原处方中蔗糖变更为甘露醇、P-环糊精，并适当加入阿司帕坦做甜味剂。变更后处方辅料分别为甘露醇、P-环糊精、糊精、阿司帕坦。清膏与辅料比例的确定三批试验数据口口a批号批量投饮片量出膏出膏率数量相对密度小儿咽扁颗粒030801l万袋38.75Kg20Kg1.2451.6%小儿咽扁颗粒030802l万袋38.75Kg19.7Kg1.2250.8%小儿咽扁颗粒J030803l万袋j38.75Kg20.3Kg1.2252.4%平均出膏率51.6%本发明人又进行了小儿咽扁颗粒清膏干燥试验，小儿咽扁颗粒清膏在相对密度为1.201.25(5(TC)时，清膏干得率为40.5%。根据上述每万袋投饮片量、出膏率、清膏干得率计算辅料量为万袋饮片量X出膏率X清膏干得率+万袋饮片量X出膏率X辅料与清膏比例+万袋人工牛黄量+万袋冰片量=万袋成品量38.75KgX51.6%X40.5%+38.75X51.6%XX+25g+12.5g=20Kg得X=0.6即清膏:辅料=1:0.69处方筛选根据确定的辅料品种，设计不同处方进行试验，采用颗粒剂中重要指标性状、粒度、溶化性及口感，制粒操作难易五项指标对实验结果进行分析评价。粒度、溶化性均按《中国药典》2005年版一部附录IC颗粒剂项下方法测定。口感可分为好、较好、差，检查标准如下好苦味很小，溶解快。较好苦味较小，溶解快。差味苦。制粒操作难易处方中p-环糊精与其它辅料(甘露醇+糊精)的比例直接影响制粒的操作，因(3-环糊精直接加入清膏中，若(3-环糊精量过大即增加了喷雾时的清膏量，同时减少了锅体内的辅料量，制粒易形成粘块等问题；若P-环糊精量过少又影响口感。故将制粒操作难易作为一项考察指标，分为制粒操作正常、制粒操作困难、较困难。处方筛选实验记录<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>结果分析从口感和制粒操作难易程度上来看，清膏与e-环糊精用量之比1:0.07-0.13为宜，并优选1:0.1，因此确定选用处方4。验证试验为验证上述处方工艺的可行性和稳定性，按处方四制备了三批样品进行验证试验，仍以性状、粒度、溶化性及口感、制粒操作难易五项指标为考察指标。结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>实施例2.清膏喷雾干燥后与辅料混合制粒的小儿咽扁颗粒工艺操作1、提取将金银花、金果榄、桔梗、玄参、麦冬、射干六味药加水煎煮两次。第一次加水8倍量，2.5小时；第二次加水6倍量，1.5小时。煎液过80目筛，合并。2、浓縮将滤液减压浓缩(温度709(TC)至相对密度为1.201.25(5(TC)的清膏，清膏送检。3、粉碎、过筛3.1、粉碎将甘露醇粉碎，粉碎机筛网目数100目。3.2、将糊精过80目筛。4、清膏喷雾干燥后与辅料混合制粒法4.1、按清膏:糊精P-环糊精:甘露醇:阿司帕坦(l:0.2:0.1:0.3:0.005)比例，称取相应量的清膏、糊精、(5-环糊精、甘露醇、阿司帕坦和人工牛黄。4.2、取清膏与卩-环糊精混合，加热煮沸30分钟(边加热边搅拌)，放置室温，过胶体磨，喷雾干燥得干膏粉。4.3、将甘露醇、糊精、人工牛黄、阿司帕坦及上述喷雾干燥所得干膏粉置混合制粒机中混合10~15分钟。加入85%-95%乙醇，混合制成适宜的软材，1214目筛网制粒。4.4、沸腾干燥将适量的湿颗粒转入沸腾干燥器中，先控制进风温度405(TC，吹1525分钟后升高温度干燥，进风温度7080'C;出风温度3060°C，进风温度达到7(TC后计时，干燥时间5060分钟。5、整粒旋震筛(上层12~14目，下层40目)、多功能整粒机。将冰片(根据颗粒量按处方比例称取)用适量95%乙醇溶解后，均匀喷到颗粒上.6、总混取连续多次混合制粒机单机生产的并已干燥、整粒、喷好冰片的颗粒，用真空上料器转移至三维混合机中，混合均匀为一批。变频器运行频率15Hz;最大装载量不得超过容积的2/3;混合时间10分钟。密闭2小时以上。7、中间产品检验取样，检验。合格后，进行分装。8、内包装8.1、每袋装2g，控制装量在1.92.1g范围分装颗粒。9、外包装9.1、每10袋装一小盒，放一张说明书，用两张封口签封口。9.2、每10小盒装一中盒，用一张封口签封口(中盒装两层，每层装5小盒)。10、成品检验。11、入库。润湿剂筛选在喷雾制粒工艺中，经试验已确定了清膏与辅料的比例，艮口清膏:糊精』-环糊精:甘露醇:阿司帕坦=1:0.2:0.1:0.3:0.005，因此不再作处方筛选试验。清膏喷雾干燥后与辅料混合制粒工艺的特点是干膏粉+辅料，即均为干粉制粒。中药干膏粉制粒的难点是润湿剂的筛选。中药制粒常用的润湿剂为不同浓度的乙醇。12设计不同浓度的乙醇进行制粒试验，采用颗粒剂中重要指标性状、粒度、溶化性及口感、制粒操作难易五项指标对实验结果进行分析评价。粒度、溶化性均按《中国药典》2005年版一部附录IC颗粒剂项下方法测定。口感由于此制粒方法中清膏已经过包合，此时的干膏粉口感良好，但由于加入其它辅料制粒过程中需加入一定浓度的乙醇。不同浓度的乙醇对已包合物是否又破坏，破坏程度如何？故需要对颗粒的口感进行考察。可分为好、差，检査标准如下好苦味很小。差味苦。制粒操作难易作为一项考察指标，分为制粒操作正常，制粒操作困难。检查标准如下正常软材适中、成粒正常。困难软材过粘或过硬无法制粒、松散不成粒。润湿剂筛选记录:润湿剂粒度溶化性口感制粒操作75%乙醇困难软材粘无法制粒85%乙醇困难软材粘无法制粒90%乙醇3.5%合格好正常91%乙醇3.8%合格好正常92%乙醇3.8%合格好正常93%乙醇4.9%合格好正常95%乙醇--困难软材松散不成粒由清膏与含p-环糊精的辅料组合经喷雾制粒工艺或清膏喷雾干燥后与辅料混合制粒工艺制备而成的本发明小儿咽扁颗粒降低了辅料量和苦味，更方便儿童服用。参考文献1、肖培根主编新编中药志第1巻化学工业出版社第602-606页2、上海医药工业研究院药物制剂部、药物制剂国家工程研究中心编著-2版药用辅料应用技术中国医药科技出版社2001.9第119-120页3、张兆旺主编中药药剂学中国中医药出版社2003.1第488-489页4、上海医药工业研究院药物制剂部、药物制剂国家工程研究中心编著-2版药用辅料应用技术中国医药科技出版社2001.9第62页5、张汝华主编工业药剂学中国医药科技出版社1999.3第308页1权利要求1.小儿咽扁颗粒，由清膏与含β-环糊精的辅料组合经喷雾制粒工艺或清膏喷雾干燥后制粒工艺制备而成。2.权利要求1的小儿咽扁颗粒，其中清膏与P-环糊精用量之比为1:0.07-0.13。3.权利要求2的小儿咽扁颗粒，其中清膏与P-环糊精用量之比为1:0.1。4.权利要求1的小儿咽扁颗粒，其中清膏与辅料用量之比为1:0.5-0.7。5.权利要求4的小儿咽扁颗粒，其中清膏与辅料用量之比为1:0.6。6.权利要求1-5任一项的小儿咽扁颗粒，其中P-环糊精与其他辅料之比为1:5。7.权利要求6的小儿咽扁颗粒，其中其他辅料含甘露醇。8.权利要求6的小儿咽扁颗粒，其中其他辅料选自糊精、甘露醇和阿司帕坦。9.权利要求8的小儿咽扁颗粒，其中清膏:糊精:(3-环糊精:甘露醇:阿斯帕坦之比为1:0.2:0.1:0.3:0.005。10.权利要求9的小儿咽扁颗粒，其规格为每袋装2g，生药量为每袋3.5g-4.2g。11.通过喷雾制粒工艺制备权利要求1-10任一项的小儿咽扁颗粒的方法，包括下列步骤(1)制备清膏；(2)取清膏与(3-环糊精混合共煮；(3)将其他辅料和人工牛黄一起置于喷雾沸腾干燥制粒机中；以及(4)喷入所得清膏混合物制粒。12.通过清膏喷雾干燥后与辅料混合制粒工艺制备权利要求1-10任一项的小儿咽扁颗粒的方法，包括下列步骤(1)制备清膏；(2)取清膏与(5-环糊精混合共煮，喷雾干燥得干膏粉；(3)将所得干膏粉与其他辅料和人工牛黄一起置于混合制粒机中混合，加入湿润剂进行制粒。13.权利要求12的方法，其中90-93%乙醇用作湿润剂。全文摘要本发明涉及中药制剂领域。具体而言，本发明涉及改进的小儿咽扁颗粒，该颗粒由清膏与含β-环糊精的辅料组合经喷雾制粒工艺或清膏喷雾干燥后制粒工艺制备而成，其中清膏与β-环糊精用量之比约为1∶0.1。本发明小儿咽扁颗粒降低了辅料量和苦味，更方便儿童服用。文档编号A61K9/16GK101549093SQ20091013488公开日2009年10月7日申请日期2009年4月15日优先权日2009年4月15日发明者童立芬申请人:北京市医用生物制品中试基地