专利名称：一种治疗高血压的化学药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，具体说是一种治疗高血压的降压药物组 合物。
背景技术：
现有的降压药主要有单方降压药和复方降压药两种。临床上单方降压药主要有钙拮抗药、转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、利尿降压药寸。钙拮抗药是一类能选择性地减少慢通道的Ca2+内流，因而干扰了细胞的Ca2+的浓 度而影响细胞功能的药物。它曾称为钙通道阻滞药或钙内流阻滞药。主要分为选择性Ca2+ 通道阻滞药苯烷基胺类、二氢吡啶类、苯噻氮草类。非选择性Ca2+通道阻滞药哌嗪类，普 尼拉明类及其他类。转换酶抑制剂如卡托普利及洛沙坦等。利尿降压药如氢氯噻嗪等。临床上复方降压药主要有依那普利(转换酶抑制剂)与氢氯噻嗪(利尿剂)合 用或以利血平及利尿剂为主药的复方降压片等。临床应用以联合用药为多，因为单方用药作用单一、有效率低，加大剂量虽可提高 疗效，但不良反应也随剂量增加而加重和增多，甚至引起血压生理代偿性平衡调节而影响 降压效果，所以临床大都采用联合用药。联合用药的用药选择是由医生自由决定的，其疗效 直接与医生的水平有关，但是并不是所有的医生都能做到合理用药，因此药物相互作用引 起的不良反应常有发生。复方降压药能够弥补该缺点，因而受到医生和患者的欢迎。目前市场上的复方降压药主要是上世纪七十年代审批推出的，良莠难分。以比较 受临床欢迎的复方降压片为例，其主要成分为利血平，最常见的不良反应有鼻塞、嗜睡、腹 泻等，而且增加剂量并不能增加本品疗效，还会使其副作用增加，大剂量可引起震颤麻痹。 长期应用则能引起精神抑郁症，胃及十二脂肠病人用本品后可能引起出血等很多不良反 应。苯磺酸氨氯地平是新一代二氢吡啶类钙通道阻滞剂(CCB)；临床上主要用于高血 压和心绞痛的治疗，与同类型的其他药物相比，该药品具有三个降压治疗的优点1、高质量 降压强效、平稳、持久、有效控制晨峰血压、更好的控制中心动脉压，联合降压的理想选择； 2、安全性高不良反应相对较少，较轻，具有较高的服药依从性和治疗持续性；3良好的靶 器官保护作用，能有效保护心、脑、肾及心血管功能。坎地沙坦酯(坎地沙坦)是继伊贝沙坦之后上市的第5非肽类血管紧张素 II(AII)拮抗剂(ARB)，在迄今上市的一类抗高血压药中，它与伊贝沙坦可能为两个最有效 的成员。AII是已知的作用最强的血管收缩物质，它通过与各种靶器官细胞膜上的特异性 受体(All受体)结合引起各种生物学效应。按药理学特性AII受体可分AT1和AT2两个类 型，它们都是含有约360个氨基酸的多肽。AT1受体主要存在于脑、心血管和肾等一些重要 器官，现在已知其介导AII所有已知的生理学功能，包括加压效应、血管收缩、刺激肾脏钠 重吸收，醛固酮释放、心肌和血管壁细胞的生长和增殖。苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯均具有降血压、扩血管等作用，可用于防治高血压、冠心病、心力衰竭等心血管系统疾病。现在研究表明，CCB和ARB合用可有一定的协同作用，如专利文献CNZL03150996. 7 公开了一种氨氯地平和厄贝沙坦的复方降压药物；CN1765362A公开了一种包含氨氯地 平和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)的组合物，其中提及了氨氯地平与坎地沙坦酯的 重量配比为1 10 10 1 ;W0200610;34631公开了一种氨氯地平与ARB的组合物； CN200610081591. 5公开了一种包括左旋氨氯地平可药用盐和ARB的治疗高血压心血管疾 病的药物组合物。然而，从这些文献中可以看出不同比例的氨氯地平和ARB具有不同的协 同作用效果，而氨氯地平与不同ARB合用要达到较佳协同效果的用量比例也有很大的差
已发明内容本发明的目的在于提供一种治疗高血压的化学药物组合物，它配比优 化，协同作用更佳，使疗效显著提高，同时使不良反应显著减少，提高患者的用药依从性，降 低高血压病人的心肌梗塞和脑率中的发病率，有效防治高血压、冠心病、心力衰竭等心血管 系统疾病。本发明是将钙离子拮抗剂与血管紧张素II拮抗剂合用，成为一种新型的复方降 压药。本发明通过如下方案来解决上述问题本发明药物含有的活性成分是苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯，上述苯磺酸氨氯 地平和坎地沙坦酯的重量比为5 4。上述的苯磺酸氨氯地平为左旋苯磺酸氨氯地平。上述的坎地沙坦酯为坎地沙坦环己氧羰氧乙酯。根据第15版《新编药物学》328页的用法用量 苯磺酸氨氯地平常用剂量为初剂量2. 5mg每日一次，根据病情可增加剂量至每 次不超过5mg，一日一次。坎地沙坦酯，成人初始剂量％ig，1次/d，维持剂量一般Smgl次ld，最大剂量16mg， 1次ld，不推荐在儿童中使用。根据《中国药典临床用药须知》(2005年版)苯磺酸氨氯地平用法和用量为⑴成人常用量治疗心绞痛和高血压5 IOmg 口服，一日1次，年老瘦小患者用量肝功能不全者可以2. 5mg开始治疗高血压，而治疗心 绞痛从5mg开始。(2)儿童用量尚未确定。坎地沙坦酯用法和用量为口服(1)成人常用 量4 8mg，1日1次，由一日^ig开始，必要时增至1日lang。(2)严重肾功能不全宜从 ang，一日1次开始。原则上治疗高血压疾病、应从小剂量开始。根据大鼠毒理试验结果，苯磺酸氨氯地平单位剂量为0. 5 ang/kg，坎地沙坦酯 单位剂量为1 6mg/kg时，两者的协同作用和降压效果较佳；更佳地苯磺酸氨氯地平单位 剂量为0. 5 lmg/kg，坎地沙坦单位剂量为1 ％ig/kg，根据《药理实验方法学》第三版 (人民卫生出版社)药理实验设计中的剂量问题，大鼠和人的换算系数为6. 25，以及上述二 者的实际使用情况苯磺酸氨氯地平用量最优选为2. 5 5mg/人/次，坎地沙坦酯用量最优 选为4 16mg/人/次。根据以上数据选取苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯最优选方案，重量比为5 4时 两者的协同作用和降压效果最佳。处方方案2. 5mg与aiig/片或5mg与^ig/片。
本发明用于治疗高血压、冠心病。服用剂量为每次1片，一日1次，根据病情可增 加每次2片，一日2次。本发明作为用于治疗高血压病的化学药物组合物具有以下优越性(1) 二者组合治疗高血压，较单方用量低，有效减少了不良反应的发生率。(2) 二者组合，使得高血压病人的用量更加合理，避免了因医生原因导致的不合理 用药。(3) 二者组合，协同作用加强。苯磺酸氨氯地平，选择性抑制心肌和血管平滑肌跨 膜钙离子内流，且对血管平滑肌作用更大；坎地沙坦酯在吸收和转化过程中完全转化为活 性代谢产物坎地沙坦，使得外周血管阻力降低，醛固酮分泌减少，减少钠潴留，同时心力衰 竭时扩张动脉和静脉，减低前、后负荷，改善心排血量。二者组合后，同时对血管内外产生作 用，达到良好的降压效果。(4) 二者组合，协同作用不简单是二者的加合，有资料表明，《临床用药须知》，第 184页)β阻滞剂与氨氯地平同用，耐受良好，但需注意会引起过度低血压，按低剂量给药 就能达到较好的降压作用。(5) 二者小剂量组合对于年老瘦小患者或肝肾功能不全者及服用单方制剂不能有 效控制血压，服用本发明组合药品是理想的选择。(6) 二者作用可以起到迅速起效，缓慢持续降压的功效，减少高血压患者迅速降压 带来的不适。氨氯地平单剂高峰浓度为6 9小时，作用期M小时，而坎地沙坦口服后2 4小时达血药浓度峰值，体内半衰期为9小时，二者组合减少了因血药浓度突然增高，迅速 降压给病人带来的瞬时低血压危险，同时能够M小时起作用，维持相对平衡的血压，有利 于提高病人的用药依从性。综上所述，本发明药物作为高血压病人用药的化学药物组合物具有用药人群广 成人及年老瘦小患者或肝肾功能不全者及服用单方制剂不能有效控制血压的可使用本品； 用药剂量小可根据患者服药后血压的监测情况，长期小剂量服用；用药依从性好副作用 小、降压后血压稳定，能够提高用药依从性。
具体实施例方式实施例1 左旋苯磺酸氨氯地平5g、坎地沙坦环己氧羰氧乙酯4g，辅料淀粉40g、 羧甲基淀粉钠15g、羟丙基纤维素15g、微晶纤维素20g、硬脂酸镁2g。工艺制法将原辅料粉碎，过100目筛后，用等量递加法混合，乙醇制粒，压片，制 成1000片。实施例2 苯磺酸氨氯地平5g、坎地沙坦环己氧羰氧乙酯4g，辅料淀粉60g、羧甲 基淀粉钠log、羟丙基纤维素10g、微晶纤维素20g、硬脂酸镁2g。工艺制法将原辅料粉碎，过100目筛后，用等量递加法制备颗粒，装胶囊，制成 1000 粒。以上两处方意在说明制备片剂和胶囊剂同样实用。实施例3 左旋苯磺酸氨氯地平2. 5g、坎地沙坦环己氧羰氧乙酯2g，辅料淀粉 50g、羧甲基淀粉钠10g、羟丙基纤维素10g、微晶纤维素30g、硬脂酸镁2g。制成1000片或1000粒。
工艺制法将原辅料粉碎，过100目筛后，用等量递加法混合，乙醇制粒，压片，装 胶囊，即得。实施例3是低剂量药品用于初始病人使用，效果更佳，副作用更小。以上配方组合可用于制备片剂(分散片、咀嚼片、缓释、控释等)、胶囊剂(软胶囊、 硬胶囊)，还可制备成颗粒剂等。使用本发明药物时，需注意重度肝损害和胆汁淤滞病人、孕妇和哺乳期妇女禁 用。严重肾损害、肾动脉狭窄、主动脉或三尖瓣狭窄和阻塞性肥大型心肌病病人慎用。
权利要求
1.一种治疗高血压的化学药物组合物，其特征在于它含有的活性成份是苯磺酸氨 氯地平和坎地沙坦酯，上述苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的重量比为5 4。
2.根据权利要求1所述的治疗高血压的化学药物组合物，其特征在于它的苯磺酸氨 氯地平为左旋苯磺酸氨氯地平。
3.根据权利要求1所述的治疗高血压的化学药物组合物，其特征在于它的坎地沙坦 酯为坎地沙坦环己氧羰氧乙酯。
全文摘要
本发明公开了一种治疗高血压的化学药物组合物，它含有的活性成份是苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯，上述苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的重量比为5∶4。二者组合治疗高血压，较单方用量低，有效减少了不良反应的发生率。使治疗高血压病的用量更加合理，避免了因医生原因导致的不合理用药。二者组合，协同作用加强。具有用药人群广，成人及年老瘦小患者或肝肾功能不全者及服用单方制剂不能有效控制血压的都可使用本品；可根据患者服药后血压的监测情况，长期小剂量服用；降压后血压稳定，能够提高用药依从性。
文档编号A61K31/4184GK102106853SQ20091024881
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月23日 优先权日2009年12月23日
发明者安文强, 杨凤玉, 谷存 申请人:赤峰维康生化制药有限公司