专利名称：一种麻黄附子细辛汤整合型新剂型制备技术的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种麻黄附子细辛汤整合型新剂型，本发明还涉及一种麻黄附子细辛 汤整合型新剂型制备技术。
背景技术：
新药、新剂型开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。制剂水平 的落后不仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞争和产业经济 效益，是造成我国医药工业产品数量位居世界前列而产值仅相当于一两个跨国制药公司的 主要原因之一。针对我国国情，口服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广口 服缓控释制剂是当前急需要做的工作。我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研 究来管理。中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中 医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则，是多系统、多靶点和 多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。复方药 效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分也有关。中药方剂用水煎煮时，由于 方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水 解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对全方产生增 效、减毒或改性等药效作用。加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药效的研 究，对加速中药新药开发研究速度，提高中药复方和新药水平，逐步缩小中药复方和中药新 药与国际间的差距，有着十分重要的意义，同时也为研究开发中药新药增加了新途径和新 来源。麻黄附子细辛汤源于汉代张仲景的《伤寒论》。方由麻黄、附子、细辛三味中药组 成。主治伤寒少阴证，始得之，反发热，脉沉者。为足少阴药。麻黄，辛温发热，能够表散风寒， 能够开宣肺气；附子，能够壮元阳，补命火，它能够收逐深陷的寒邪；细辛，能够走经窜络， 我们称其为，细辛为“胎原始”，它能够入髓透骨，能够启闭开窍，它既可以助麻黄用于表散 风寒，能够开通上焦的清窍，还有助于附子去温暖命门，去拨动肾中机窍。附子温少阴之里； 麻黄开太阳之表，即是启玄府之闭；细辛直入少阴，托邪外透。所以麻黄附子细辛汤这个方， 它具有极其强大的宣肺散寒，温通肺阳，开窍启闭的功力。现代临床常用于治疗感冒、发热、 过敏性鼻炎、气管炎、哮喘、肺炎、窦房综合征，高血压肾绞痛、百日咳、无汗征、低血压、重症 肌无力、疲劳综合征、心动过缓、坐骨神经痛、痹证、肾病综合征等疾病。名家论述柯琴曰少阴主里，应无表证，病发于阴，应有表寒，今少阴始受寒邪而 反发热，是有少阴之里，而兼有太阳之表也，太阳之表脉应不沉，今脉沉者，是有太阳之证而 见少阴之脉也，故身虽热而脉则沉也，所以太阳病而脉反沉，便用四逆以急救其里，此少阴 病而表反热，便于表剂中加附子以预固其里，夫发热无汗，太阳之表不得不开，沉为在里，少 阴之枢又不得不固，设用麻黄开腠理，细辛散浮热，而无附子以固元阳，则少阴之津液越出 太阳之微阳外亡，去生便远，惟附子与麻黄并用，则寒邪虽散而阳不亡，此里病及表，脉沉而当发汗者，与病在表，脉浮而发汗者径庭也，若表微热，则受寒亦轻，故以甘草易细辛而微发 其汗，甘以缓之，与辛以散之者，又少间矣。钱潢《伤寒溯源集》卷9:“以麻黄发太阳之汗， 以解其在表之寒邪；以附子温少阴之里，以补其命门之真阳；又以细辛之气温味辛专走少 阴者，以助其辛温发散。三者合用，补散兼施，虽微发汗，无损于阳气矣，故为温经散寒之神 剂也。”《伤寒论·辨少阴病脉证并治》“少阴病，始得之，反发热，脉沉者，麻黄细辛附子汤 主之。”现在药理研究表明，麻黄的有效成分是麻黄碱，可兴奋肾上腺素神经而使心跳加 快，心肌收缩力增强；附子强心，增强冠脉血流量，从而使心率加快；细辛含甲基丁香酚挥 发油，辛香走窜，有升浮之性，内可上行，横走通行全身之气，又辅附子温肾扶阳；外可温散 风寒，又入肾纳气，为治喘咳之要药，共同温经达表，扶正祛邪。本方药理作用主要有抗炎， 抗过敏，抗氧化作用。1.抗炎将麻黄附子细辛汤100 μ g/ml加于腹腔巨噬细胞的悬浮液 中，呈现浓度依赖性抑制钙离子载体(CaI)A23187(lyg/ml)或血小板活化因子(PAF)Ing/ ml刺激所致的腹腔巨噬细胞内钙离子(Ca2+)浓度的上升，与非添加组相比差异显著。显示 其对细胞膜可能具有某种稳定性作用。2.抗过敏(1)对组胺释放的作用以水、乙醇或丙 酮和甲醇混合(1 1)溶媒提取的麻黄附子细辛汤O.^ig/ml，均能显著抑制特异抗原(海 鞘)或非特异抗原刺激嗜碱细胞释放组胺，其抑制率依剂量改变而改变。( 对脂氧合酶活 性的作用以上三种溶媒提取的麻黄附子细辛汤冲服剂分别使[1-14C]花生四烯酸和肝过 氧羟基-6，8，11，14-二十四烯醇酸[5-HETE]的产生明显减少，抑制溶液中白血病细胞胞液 中脂氧合酶的活性。3.抗氧化以上三种溶媒提取的麻黄附子细辛汤冲服剂分别使嗜中性 细胞系统、黄花色精氧化酶系统产生的活性氧明显降低；因该方不抑制吞噬细胞的代谢，提 示该方具有清除身体局部产生的活性氧的作用。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利 用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联 用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉 体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同 粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米 乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分别装入软、硬胶 囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型 新剂型；幻运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品 具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内外文献中未见公开报道，综合技术特点具有 一定的新颖性和创新性。进一步来看，本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理 论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理 学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效 性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的治疗作用。 注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效 成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合 使用。目前，国内外无相同或类似的文献报道。证明本发明研发达到了世界领先水平。这 些必将推动我国中药产业的发展。
发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种麻黄附子细辛 汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。本发明的目的通过以下技术方案来实现一种麻黄附子细辛汤整合型新剂型制备技术，其中该纳米中药有效成分的原料 及重量配比一麻黄6份、附子9份、细辛6份其中，所述的各中药富含有机锌、有机硒等一种或多种微量元素。上述的一种麻黄 附子细辛汤整合型新剂型制备技术，其中将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可 以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、 纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组 合，并可根据不同需要将一种或多种进行混合。进一步地，上述的一种麻黄附子细辛汤整合型新剂型制备技术，其中本新剂型选 用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白和淀粉及其衍生物、 海藻酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、 邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰 甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如 单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留体类(胆固醇等)、聚乙二醇、 蜡类(微晶石蜡，鲸酯蜡)、红细胞、蒙脱石、膨润土等中的一种或多种。所述的药物辅料不 仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是 使其疗效更好的药物辅料。更进一步地，上述的一种麻黄附子细辛汤整合型新剂型制备技术，其中最终可形 成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾 剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。再进一步地，上述的一种麻黄附子细辛汤整合型新剂型制备技术，其中所说的整 合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药动、毒理等指标，采用药物 纳米粉体、微米粉体、单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同 的药物载体联合使用。并可根据需要将其一种或多种进行混合。一种麻黄附子细辛汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超 音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的麻黄微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2 天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取 物以备用。步骤三取60%的附子微米粉，采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取设备 分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率J8KHz-120KHz、粉碎提取时间为 10-100分钟，得中药提取物以备用。 步骤四取60%的细辛微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3 次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、 药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶 分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物 原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部 分标准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分 别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、 乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、 纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂 质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微 米之间。步骤八按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎 浓缩液和步骤七所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合 物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原 料药中的一种或多种进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机 分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它 类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱 等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。上述的一种麻黄附子细辛汤整合型新剂型制备技术，其中所述步骤一、步骤二、 步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的不仅指上述的制备技术和方法，根据需要，也 包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的粉碎方法、提取方法和 技术。进一步地，上述的一种麻黄附子细辛汤整合型新剂型制备技术，其中所述步骤六 中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术，所述的不仅指上述的制备技术和方法，根据 需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方法和技 术。更进一步地，上述的一种麻黄附子细辛汤整合型新剂型制备技术，其中所述步骤 七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，所述的不仅指上述的制备技 术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的 制备方法和技术。再进一步地，上述的一种麻黄附子细辛汤整合型新剂型制备技术，其中其关键 点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同的靶向性和缓控释 性。
本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发 “麻黄附子细辛汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，研发达到了世 界领先水平。国内外无相同或类似的产业化报道。通过国际一级查新报告和专利数据库 检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外 文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创 新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、 水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯 质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微 球、毫微襄等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或 根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；幻运用纳米载体联用技术和中西医结合 理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广等特点；在国内外文献中未见公 开报道，综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。进一步来看，本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理 论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理 学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效 性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的辅助作用。 注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效 成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合 使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、中药浓缩浸膏、水煎 浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药纳米粒径大部分为50 1000纳米的 颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、纳米乳 剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米——10微米之 间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混 合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制 备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相 比传统中药和药物单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性 更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配 伍理论和中医药剂学的革新和典范，为中为西用，西为中用提出了一个切实可行有效的新 剂型配伍方案。是具有实质性的技术突破和中西医结合理论突破。必将为传统中医提升科 技含量和中医改革起着重要的示范作用。也必将推动我国中药产业的发展。本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这 些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技 术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
具体实施例方式一种麻黄附子细辛汤整合型新剂型制备技术，其特别之处在于制成有效成分的 原料组成按重量配比为——麻黄6份、附子9份、细辛6份
进一步来看，本发明的新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用1、用中药饮片 制备出纳米中药粉体，以此加强其不明有效物质群之治疗作用；2、用中药提取物并选择适 当的药物载体，制备出不同中药化学单体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强中药 的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强中药 复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医 整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可 达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药 理作用效果显著高于传统制剂。本发明的生产方法，包括以下步骤取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎 至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取60 %的麻 黄微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶 性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。取60%的附子微米粉， 采用自主研发的超声波分散粉碎萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超 声频率J8KHz-120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得中药提取物以备用。取60%的细 辛微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨4-16个小时，得到粒径分布为50-1000 纳米的纳米粉，备用。取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎 煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。将上述所得中药萃取 物、纳米粉根据不同需要及药性、药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要 求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物 单体、有效部位、有效物质等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版 《中国药典》中制剂部分标准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导 原则”等中的要求分别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋 挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫 微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微 球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布 在10纳米-10微米之间。按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取上述所得中药浸膏 或水煎浓缩液和上述所得各原料药中的一种或多种进行混合。在GMP10000级洁净室里，将 上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版 的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别 进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运 输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例一 3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——麻黄6份、附子9份、细辛6份其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4 :2:2: 2比例进 行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自
9动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等 内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例二 3按前述方法制备以下原料药水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳、纳米混悬液。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——麻黄6份、附子9份、细辛6份其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳、纳米混悬液按 5:1:1:2: 1比例进行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分软胶囊剂标准，不添 加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、 封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告K实施例三3按前述方法制备以下原料药浸膏、固体脂质纳米粒、纳米乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——麻黄6份、附子9份、细辛6份其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、固体脂质纳米粒、纳米乳按4 3 3比例进行 混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再 进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具 灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，含药量为1. 2-5克，每片药膜贴12-72小 时，贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。 通过上述文字描述可以看出，本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出纳 米中药复方中西医理论相结合的关键点。同时，运用纳米载体联用技术和中西医结合理论 研发“麻黄附子细辛汤整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点。“奇正 相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是中国周易、太极、佛教、道教、黄帝内经等 经典著作中的精华，是朴素哲学思想，也是本药物整合型新剂型的研发思路和基础指导思 想。中医历来就有医易同源、道医同源之说。这正是本发明的理论基础。本发明中单体、 有效部位、纳米粒载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念思想、中药浸膏、水煎浓缩 液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为最佳平衡态。 西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者相合，才真正体现出了中西医结合之整体观 念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本整合型新 剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片纳 米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂型。可内外给药并举、 可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以把纳米中药做成膜剂、透 皮剂贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。本发明制备出的各种中药纳米粒径大部分 为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫 微襄等。其粒径分布在10纳米——10微米之间。然后根据药物药理、靶向的不同、缓控释 时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根 据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸 收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体或西药，本整 合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更 少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典 范，为中为西用，西为中用提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技 术突破和中西医结合理论突破。必将为传统中医提升科技含量和中医改革起着重要的示范 作用。 本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发 “麻黄附子细辛汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，在国内外文献 中未见公开报道，综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。证明本发明研发达到了世界 领先水平。
权利要求
1.一种麻黄附子细辛汤整合型新剂型制备技术，其特征在于该整合型新剂型有效成 分的原料及重量配比——麻黄6份、附子9份、细辛6份。其中，所述各中药富含有机锌、有机硒等一种或多种微量元素。
2.根据权利要求1所述的一种麻黄附子细辛汤整合型新剂型制备技术，其特征在于 将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂 质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、 纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合。
3.根据权利要求1、2所述的一种麻黄附子细辛汤整合型新剂型制备技术，其特征在 于本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白和淀 粉及其衍生物、海藻酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维 素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固态 聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油 酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留体类(胆固醇 等)、聚乙二醇、蜡类(微晶石蜡，鲸酯蜡)、红细胞、蒙脱石、膨润土等中的一种或多种。该 权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他 不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。
4.根据权利要求1或2或3任意一项所述的一种麻黄附子细辛汤整合型新剂型制备技 术，其特征在于最终可形成的终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬 胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂等整合型 新剂型。
5.根据权利要求1或2或3或4任意一项所述的一种麻黄附子细辛汤整合型新剂型制 备技术，其特征在于所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药 效、药动、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、单体、有效成分、有效部位、有效物质 群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物载体联合使用。并可根据需要将其一种或多种进行 混合ο
6. 一种麻黄附子细辛汤整合型新剂型制备技术，其特征在于包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速 气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的麻黄微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2天， 回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以步骤三取60%的附子微米粉，采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取设备分别进 行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率J8KHz—120KHz、粉碎提取时间为10-100 分钟，得中药提取物以备用。步骤四取60%的细辛微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨4-16个小时， 得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎 液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、药理 的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分 子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物原 料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部分标 准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用 高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交 联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂 质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、 纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。步骤八按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩 液和步骤七所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶 束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药 中的一种或多种进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别 灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型 的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内 外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。
7.根据权利要求6所述的一种麻黄附子细辛汤整合型新剂型制备技术，其特征在于 所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，该权利要求所述的保护范围不 仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经 济、更新、更先进的粉碎方法、提取方法和技术。
8.根据权利要求7所述的一种麻黄附子细辛汤整合型新剂型制备技术，其特征在于 所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术，该权利要求所述的保护范围不仅 是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经 济、更新、更先进的制备方法和技术。
9.根据权利要求8所述的一种麻黄附子细辛汤整合型新剂型制备技术，其特征在于 所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，该权利要求所述的 保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效 果更好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。
10.根据权利要求9所述的一种麻黄附子细辛汤整合型新剂型制备技术，其特征在于 其关键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同的靶向性和 缓控释性。
全文摘要
本发明涉及一种麻黄附子细辛汤整合型新剂型制备技术，其有效成分的原料组成按重量配比为麻黄6份、附子9份、细辛6份。其生产过程包括醇水提取、超声波粉碎提取、微波萃取、水煎浓缩、喷雾干燥、高压均质、纳米研磨、纳米粒制备等。本发明注重纳米中药多协同、多靶向作用等优点。工业规模化生产后，可大幅减少生产成本，提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。制成膜剂后也可在人体皮肤贴敷、透皮吸收治疗。
文档编号A61P11/00GK102100755SQ20091026316
公开日2011年6月22日 申请日期2009年12月17日 优先权日2009年12月17日
发明者杨洪舒 申请人:杨洪舒, 苏州知微堂生物科技有限公司