微针装置以及利用微针装置提高流感疫苗的功效性的方法

专利名称：微针装置以及利用微针装置提高流感疫苗的功效性的方法
技术领域：
本发明涉及一种利用微针装置的免疫原性增强方法。
背景技术：
皮肤由最外层的角质层、表皮、真皮以及皮下结缔组织组成。通常情况下，由死细 胞层以及脂双层组成的角质层对多种物质具有超强屏障功能。在真皮层中存在具有免疫功 能的叫做朗格汉斯细胞的抗原提呈细胞。朗格汉斯细胞补充侵入皮肤内部的蛋白质抗原， 在内部分解，并在MHC分子上表达肽片段。MHC-肽复合物从输入淋巴管向所属淋巴结的皮 质下层移动，通过T细胞和指突状细胞相接触。朗格汉斯细胞通过这样的移动，使抗原从皮 肤向存在于淋巴结内的Th细胞传递。朗格汉斯细胞含有为了将抗原提呈给Th细胞所必需 的MHC-II类分子。已知经由这种皮肤角质层的超强屏障功能进入到真皮层的疫苗虽然是有效的，但 是向仅限于300 2000 μ m的真皮层通过注射针进行的给药从技术难度方面考虑，存在精 度上的问题。作为解决此问题的方法，研发了微针。其以穿刺最外层的角质层为目的，设计了各 种大小和形状(高度为数十 数百微米左右的非常小的突起物)，特别期待被用作非侵袭 性的疫苗给药方法。另外，对使用具有微针的装置时药剂的使用方法也设计了各种各样的方案，提出 了在显微针表面涂布药剂以给药的方法、使针形成用于透过药剂或生物成分的孔(中空 针)或槽的方法、将药剂混合在针自身中的方法等。由于这些微针装置全部具有高度为数 十 数百微米左右的非常小的突起物(微针)，因此，认为根据药剂的使用方法的不同，药 剂的透皮吸收性及吸收效率也有很大的区别。例如，作为利用微针有效促进抗原(疫苗)的透皮吸收性的方法，有在微针的一部 分表面涂布药剂的方法，例如非专利文献1中所公开的方法。该方法在对微针的一部分(特 别是仅针部分)涂布抗原(疫苗)时，使用的抗原(疫苗)全部或大部分转移到体内，作为 准确的向真皮给药的方法是有效的。但是，最近才逐渐认识到，有效而安全地给予诊断药或药剂等药品的重要性。特别 是作为最近的新型流感的对策，正在开发ft·印andemic疫苗(A/H5m亚型)(非专利文献 2)。该接种方法需要以3周的时间为间隔向皮下或肌肉内接种2次，考虑到这种新型流感 大范围流行的情况，期望开发出如何利用少数疫苗使多数人产生免疫这样的有效而简便的 疫苗给药方法。另外，目前在日本被广泛用作流感疫苗的日本药典生物学制剂标准的“流感HA疫 苗”是A型(H1N1)、A型(H3N2)以及B型的3价混合，用法为皮下注射1次或是大约间隔 1 4周进行2次皮下注射。可知即便是这样偶尔也存在难以产生免疫的人，仍然需要有效 地给予疫苗。在专利文献1中公开了一种使用流感疫苗的微针制剂。公开的微针制剂虽然包括流感疫苗的给药方法、处方，但是关于利用微针的抗原的给药量和效果(抗体效价)的关 系，没有对使用肌内注射(IM)和皮下注射(SC)的给药量进行过以下的探讨。另外，没有提 到用于减少抗原给药量及增强效果的对策。在专利文献2中，公开了通过口服给予、鼻腔内给予或注射给予流感疫苗之后，从 皮肤表面应用佐剂的透皮免疫激活方法，虽然例示了口服、骨骼肌肉内、皮下等给药方法， 但是没有记载利用微针进行的给药。在专利文献3中，虽然公开了以降低治疗用物质的量而实现治疗效果为目的的利 用具有中空针的微针进行的给药，但是没有关于产生免疫的记载。现有技术文献专利文献专利文献1 日本特表2007-530680号公报专利文献2 日本特表2004-5^906号公报专利文献3 日本特表2006-506103号公报非专利文献非专利文献1 =Pharma. Res. 19(1)，63-70 (2002)非专利文献2 日本疫苗学会通讯，vol. 12(2007. 1. 10)

发明内容
发明要解决的课题虽然通过如上所述将流感疫苗涂布在微针上并且正确地向真皮给药，存在有效而 简便地给予流感疫苗的可能性，但是目前为止还没有对通过微针给予流感疫苗和通过注射 给予流感疫苗进行充分的比较研究。本发明的目的在于提供一种利用微针装置增强流感疫苗的免疫原性的免疫原性 增强方法。解决课题的手段本发明人基于以上的技术背景进行了反复研究，结果发现，通过使用涂布有包含 以A型(HlNl)株、A型(H3N2)株以及B型株为有效成分的抗原的流感疫苗的微针将流感 疫苗经皮给药，与皮下注射相比，有效地提高了流感疫苗的抗体性。再通过将涂布有流感疫 苗的微针经皮给药之后，在给药部位涂布月桂醇，与皮下给药相比，可以确认3价的全部亚 型的抗体效价显著提高。即，本发明的利用微针装置的免疫原性增强方法为，将具备涂布有流感疫苗的由 聚乳酸形成的微针的微针装置与皮肤抵接而经皮给予所述流感疫苗，其中流感疫苗包含以 A型(HlNl)株、A型(H3^)株以及B型株作为有效成分的抗原。在此，经皮给予所述流感 疫苗之后，在所述微针装置与皮肤抵接的部位涂布具有佐剂效果的月桂醇能进一步增强免 疫原性。此外，涂布其它能够渗透皮肤的具有佐剂活性的物质也可以期待免疫原性的增强 效果。本发明的微针装置具备涂布有包含抗原的流感疫苗的由聚乳酸形成的微针，所述 抗原以A型(HlNl)株、A型(H3^)株以及B型株作为有效成分。在此，所述涂布优选含有 支链淀粉作为涂布载体。另外，所述涂布可以含有月桂醇。
发明效果根据本发明，与通过注射进行的皮下给药相比，能够以有效而简便的操作给予包 含以A型(HlNl)株、A型(H3N2)株以及B型株作为有效成分的抗原的流感疫苗，可以提高 3价的全部亚型的免疫原性。通过使用透皮免疫活化用微针装置，可以刺激由流感疫苗诱发 的免疫应答，减少疫苗内部抗原的有效用量。


图1是表示本发明的微针装置的一例的图，(a)为立体图，(b)为(a)的A_B剖面 图。图2是表示关于IgG抗体效价的微针给药组和皮内给药组的比较图。图3是表示关于IgA抗体效价的对照组和微针给药组的比较(鼻腔)图。图4是表示关于IgA抗体效价的对照组和微针给药组的比较(肺)图。图5是表示给予流感疫苗后的经时的各抗体效价的测定结果的一例的图。图6是表示给予流感疫苗后的抗体效价的变化的一例的图。图7是表示HI抗体效价的测定结果的一例的图。
具体实施例方式图1是表示本发明的微针装置的一例的图，(a)为立体图，(b)为(a)的A_B剖面 图。如图1(a)所示，本发明的微针装置(界面)5具有微针基板8和能够穿透皮肤或粘膜 的配置成二维状的多个微针6。微针基板8具备与各个微针6对应配置的多个开口部7。在 本例中，虽然微针6的形状为圆锥形，但是本发明并不限定于此，可以是四角锥等多角锥， 也可以是其它的形状。另外，虽然多个微针6和多个开口部7交替分别配置成正方格子形 状，但是本发明不限定于此。进而，虽然微针6和开口部7的个数在图中为1 1，但是本发 明不限定于此，也包括不含开口部7的情况。在本例中，对微针6的一部分或者全部涂布包含以A型(HlNl)株、A型(H3N2)株 以及B型株为有效成分的抗原的流感疫苗。例如如图1(b)所示，涂布层(涂层)1配置在 各个微针6的表面。涂布层1可以配置于整个微针6上，也可以配置在其一部分上。使用 时，将图1(a)所示的配置有微针6的微针基板面与皮肤抵接，从其相反面流入药物的溶解 液，从各开口部7流出液体并传递到各微针6，使所述流感疫苗透皮吸收。其中，开口部7 不是必须的，液体可以不使用开口部7而通过其它的方式向微针6供给。另外，对于涂布层 1来说，也可以不从外部赋予液体，而利用微针穿孔皮肤时的体液使之溶解，由此，可以将流 感疫苗释放到皮肤内。微针装置中的微针由穿刺皮肤或者粘膜的微针(针)和支撑该针部的基板组成， 在基板上排列多个微针。微针是微小的构造，微针的高度(长度)h优选为50 μ m 700 μ m, 更优选为ΙΟΟμ 600μπ ，进一步优选为200μπ 500μπ 。在此，将微针的长度设为 50μπι以上是为了使流感疫苗的经皮给药确实地进行，将微针的长度设为700μπι以下是为 了避免微针与神经接触，能够可靠地减少疼痛的可能性，同时可靠地避免出血的可能性。另 外，微针的长度在700 μ m以下时，可以有效地给予注入皮内的流感疫苗的量。本文中的“微针”是指凸状结构物，即广义上的针状或包括针状的结构物，在圆锥状结构的情况下，其基底的直径通常为50 200 μ m左右。另外，微针不限于具有尖锐前端 的针状，也包括前端不尖锐的形状。微针优选使用非金属质的合成或天然的树脂材料制成。 另外，虽然在本例中微针的形状是圆锥形，但是本发明不限定于此，其形状既可以是四角锥 等多角锥、也可以是其它的形状。微针基板是用于支撑微针的底座，其形态没有限定，例如可以为如图1所示的备 有贯通孔(开口部)的基板，此时，可以从基板背面流入涂布在微针上的流感疫苗的溶解 液，此外，还可以经由开口部以及微针流入流感疫苗而给药。作为微针或基板的材质，可举 出硅、二氧化硅、陶瓷、金属(不锈钢、钛、镍、钼、铬、钴等)以及合成或天然的树脂材料等， 考虑微针的抗原性以及材质的单价时，特别优选聚乳酸、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯、支 链淀粉、己内酯、聚氨酯、聚酐等生物降解性聚合物及作为非降解聚合物的聚碳酸酯、聚甲 基丙烯酸、乙烯-乙酸乙烯酯、聚四氟乙烯、聚甲醛等合成或天然的树脂材料。另外，也优 选作为多糖类的透明质酸、支链淀粉、葡聚糖、糊精或者硫酸软骨素等。特别是聚乳酸为生 物降解性树脂，有作为植入制剂使用的成绩(日本特表2002-517300号公报或Journal of Controlled Release 104 (2005) 51-66)，从强度方面、安全方面考虑是最优选的微针材料 之一。对于微针(针)的密度，典型的是，针的横排以每1毫米(mm)提供约1 10个的 密度这样的方式空出横排间隙。通常，横排中，相对于横排内的针的空间以基本上相等的距 离，具有100 10000根/cm2的针密度，优选为100 5000根/cm2，更优选为200 200根 /cm2，进一步优选为400 1000/cm2。有100根以上的针密度时，可以有效地穿孔皮肤，当 超过10000根/cm2的针密度时，难以赋予微针可以穿孔皮肤的强度。作为微针的制法，可举出利用硅基板的湿法蚀刻加工或干法蚀刻加工、利用金属 或树脂的精密机械加工(放电加工、激光加工、切割加工、热模压加工、注塑成型加工等)、 机械切削加工等。通过这些加工方法，使针部和支撑部成为一体。作为使针部中空的方法， 可举出制作针部后，通过激光加工等进行2次加工的方法。对微针进行涂布时，为了使由涂布液的溶剂挥发引起的药剂的浓度变化以及物性 变化最小化，可以将装置的设置环境控制在一定的温湿度。为了防止溶剂的蒸发，优选使温 度降低或使湿度升高或者两者一起控制。在不控制温度的情况下，室温下的湿度以相对湿 度计为50 100% RH，优选为70. 0 100% RH。在50% RH以下时，存在引起溶剂的蒸发 从而涂布液的物性变化的情况。加湿方式只要可以确保目标湿度状态就没有特别限制，有 气化式、蒸汽式及水喷雾式等。流感疫苗并不限定于上述类型，从季节性疫苗来看，如果为大流行流感疫苗，则也 可以包括作为A型、B型、C型分别存在的亚型。例如，日本药典的生物学制剂标准“流感HA 疫苗”是包含以A型(HlNl)株、A型(H3N2)株以及B型株为有效成分的抗原的流感疫苗。涂布在微针上的涂布液除了含有流感疫苗以外，还可以含有涂布载体以及液体组 合物。另外，本发明的涂布层是指，优选涂布液驻留固着在微针(针)上的状态，因此有时 也对涂布液施加干燥工序使其固着。作为涂布载体，优选与流感疫苗较具有相容性(均勻混合的性质)的多糖类载体， 优选聚羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚羟丙甲基纤维素、聚甲基纤维素、葡聚糖、聚乙二 醇、支链淀粉、羧甲基纤维素钠、硫酸软骨素、透明质酸、葡聚糖、阿拉伯胶等，更优选羟丙基纤维素、支链淀粉，阿拉伯胶。另外，进一步优选羟丙基纤维素(HPC-SSL(分子量15,000 30，000)、HPC-SL(分子量30，000 50，000)、HPC_L(分子量55，000 70，000)、HPC_M(分 子量110, 000 150，000)、HPC-H(分子量250, 000 400，000))、支链淀粉、透明质酸。
特别是从与流感疫苗的相容性方面考虑，最优选支链淀粉。涂布液总量中的涂布载体的含量为1 70重量％，优选为1 40重量％，特别优 选为3 25重量％。另外，该涂布载体有时需要具有一定程度的粘度以免液体滴落，该粘 度需要为100 lOOOOOcps左右。更优选的粘度为500 60000cps。通过使粘度在该范围 内，可以不依赖微针的材质而一次性涂布所需量的涂布液。另外，通常，粘度越高，涂布液的 量越有增加的趋势。涂布微针时使用的液体组合物是通过将生物适合性的载体、要传递的流感疫苗以 及根据情况添加的任意涂布辅助物质与挥发性液体混合而制得。挥发性液体可以是水、二 甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙醇、异丙醇以及它们的混合物等。其中最优选水。液体的涂布液 或悬浮液典型地可以具有0. 1 65重量％的流感疫苗浓度、优选为1 30重量％、更优选
为3 20重量％。其它已知的制剂辅助物质只要不对涂布层所需的溶解性和粘度特性以及干燥后 的涂布层的性状和物性有不良影响，就可以添加在涂布层中。微针的涂布层厚度小于50 μ m,优选小于25 μ m,更优选为1 10 μ m。通常，涂布 层的厚度为干燥后测定的整个微针表面的平均厚度。一般，涂布层的厚度可以通过使用涂 布载体的多层覆膜而增大，即，可以在涂布载体被固着后，反复进行涂布工序而增加厚度。微针的高度(长度)h，如上所述，优选为50μπι 700μπι。微针涂布层的高度H 随着微针的高度h而改变，可以在0 μ m 700 μ m的范围，通常在10 μ m 700 μ m的范围， 优选为30μπι 500μπι左右。为了使用本发明的微针装置使流感疫苗激发的免疫更完全，例如，可以将具有佐 剂效果的脂肪族醇类通过本发明的微针装置涂布在给药部位。这样的脂肪族醇类优选为直 链或支链状的脂肪族醇类。这样的脂肪族醇类的碳原子数和分子量没有特别限制，考虑到 透皮性时，更优选碳原子数为8 20。另外，该脂肪族醇类可以是饱和的或不饱和的。这些脂肪族醇类中的大多数也能用作透皮吸收的吸收促进剂，参见 W02007/015441时，本发明的脂肪族醇类不仅可以期待吸收促进作用，而且可以期待佐剂效果。这样的脂肪族醇类例如为辛基十二醇、月桂醇、油醇、异硬脂醇、癸醇等，其中，特 别优选月桂醇、辛基十二醇和异硬脂醇，最优选月桂醇。与疫苗混合的时候，优选配合本发明的脂肪族醇类0. 1 99重量％，更优选配合 5 90重量％，特别优选配合10 80重量％。最优选的组成中，脂肪族醇类的含量为15
75重量％。另外，其后进行涂布时，当然可以涂布脂肪族醇类本身，但也可以包含已知的制剂 辅助物质，作为其组成，脂肪族醇类优选以0. 1 99重量％配合，更优选以5 90重量％ 配合，特别优选以10 80重量％配合。最优选的组成中的脂肪族醇类的含量为15 75
重量％。本发明的微针装置的给药时间认为在4分钟 600分钟左右，但为了提高依从性，优选给药时间尽可能短。最佳的给药时间是，几乎全部涂布在微针装置上的流感疫苗的给药结束的时间 点，认为给药时间根据涂布层的组成及佐剂、以及微针的形状而变化。微针装置的优选给药时间为4分钟 180分钟。少于4分钟时，由于溶解需要时 间，有时流感疫苗的给药不充分，超过180分钟时，依从性不良。另外，该给药时间更优选为 4分钟 60分钟，最优选为4分钟 10分钟。本发明的微针装置刺激皮肤内的免疫应答，使血清中的IgG抗体效价提高。而且， 即使不添加佐剂也能够提高IgA抗体效价。IgA抗体效价特别是在肺、鼻粘膜等局部上升。
实施例(实验例1)使用810嫩乂_101((1^111 01^公司制造)，通过离心分离，浓缩如下制备的包含以八 型(HlNl)株、A型(H 3N2)株以及B型株为有效成分的抗原的流感HA疫苗，然后与高分子 聚合物(支链淀粉)混合，之后，利用加湿器将相对湿度维持在90 100% RH,同时，将其 涂布在聚乳酸制微针(高度约为300 μ m，密度为841根/cm2，四角锥形)上。涂布层含量 为各抗原0.3yg/patCh，将4周龄大的ddY小鼠(雌性)麻醉后腹部剃毛，然后使带有涂布 层的微针穿刺皮肤给药2小时。在给药一部分后，向给药部位滴加佐剂液体(月桂醇)，然 后，同样地穿刺给药2小时。皮下给药组向背部皮下给药1 μ g/50 μ L/只。在相同条件下 加强免疫1周，然后在1周后采血，测定3价的抗体效价。同样，通过注射皮下给予上述微 针上的上述疫苗的涂布量的3倍的量，测定抗体效价。其结果如表1所示。(流感病毒HA抗原的制备)将精卵(受精卵)在孵卵机内，保持温度38 39°C放置大约11天，确认胚胎产生 后，将卵壳打开一个能够通过注射针程度的孔，从该孔直接注入尿液中的作为疫苗制造株 的流感病毒(A/Hiroshima(H3N2)、A/New Caledonia(HlNl)以及 B/Malaysia)，将孔堵住， 再次放回到孵卵机内，在32 36°C下保温约3天。然后，将病毒接种卵放入冰箱中一晚，除 去卵壳，无菌地采集该尿液。除去采集液中的血液等杂质，通过利用区带离心机的蔗糖密度 梯度离心法将病毒粒子精制浓缩。将该流感病毒悬浮液进行醚处理，之后加入福尔马林。按照生物学制剂标准(日本厚生劳动省)的流感HA疫苗中所记载的效价试验法 中的单向放射免疫扩散试验法，测定如上制备的3株流感HA抗原量，将其混合稀释，作为流 感HA疫苗。(HI抗体效价的测定)按照如下所示的方法，分别对3株HA抗原(A型(HlNl)株、A型(H3N2)株以及B 型株)进行小鼠血清中的HI抗体效价的测定。首先，通过小鼠血清100 μ L的预处理，除去非特异性红细胞抑制活性以及红细胞 天然凝集素。接着将预处理后稀释10倍的小鼠血清在微量培养板上用PBS以每次稀释2 倍的方式从10倍稀释至640倍(25 μ L/孔)，向其中加入等量(25 μ L/孔)的事先调整为 4倍的红细胞凝集活性的HA抗原液(流感HI试剂“生研”，电化生研株式会社)。用搅拌器 将其充分振荡之后，在室温下静置1小时，向各孔中添加0. 5%鸡血细胞悬浮液50μ L。在 室温下静置1小时之后，测定引起红细胞凝集抑制的最大稀释倍率，作为HI抗体效价。
表 1
给药方式动物编号HI抗体效价A (Η1Ν1 )A (Η3Ν2 )B14040102401010微针32020< 1041010< 1051010< 1011601604024020160如又今τ /日芮f、3408020I /I往呀)44080205404020110101021010< 103101020反Γ玲约44020105< 10102061010< 10如表1所示，表明通过使用本发明的微针装置，给药抗原量为1/3时即显示与皮下 给药几乎相同的效果。据此可以确认，通过利用本发明的微针装置给药，与通过注射的皮下 给药相比，有效地使HI抗体效价上升约3倍。进而表明，通过组合使用月桂醇作为佐剂，不仅A型HI抗体效价提高，而且对目前 为止HI抗体效价难以提高的B型(参照日本药典生物学制剂流感HA疫苗)也显示出显著 效果。(实验例2)使用810嫩乂_101((1^111 01^公司制造)，通过离心分离，浓缩如下制备的包含以八 型(HlNl)株为有效成分的抗原的流感HA疫苗，然后与高分子聚合物(支链淀粉)混合，之 后，在相对湿度90 100% RH的条件下，将所述混合液以0. 3 μ g/patch的含量涂布在聚乳 酸制微针(高度约为300 μ m，密度为841根/cm2，四角锥形)上。将10周龄大的ddY小鼠(雌性)麻醉后腹部剃毛，然后使上述微针穿刺皮肤给药 2小时，作为微针给药组。一周后，再在一周后的相同条件下加强免疫共计2次，进而在2周 后进行采血以及鼻腔和肺清洗。另一方面，作为皮内给药组，向背部皮下给予流感HA疫苗/PBS (3 μ g/50 μ L/只)， 一周后，再在一周后的相同条件下加强免疫共计2次，进而在2周后采血。由上述得到的血清通过下述方法测定IgG抗体效价，由清洗鼻腔和肺的清洗液， 通过下述方法测定IgA抗体效价(n = 4)。(实验例3)
使用810嫩乂_101((1^111 01^公司制造)，通过离心分离，浓缩如下制备的包含以八 型(HlNl)株为有效成分的抗原的流感HA疫苗，然后与高分子聚合物(支链淀粉)混合，之 后，在相对湿度90 100% RH的条件下，将所述混合液以0. 3 μ g/patch的含量涂布在聚乳 酸制微针(高度约为300 μ m，密度为841根/cm2，四角锥形)上。从未使用部分的微针中抽出抗原，将蛋白质定量，以HA换算计算的结果为，第1次 给药为2. 5 μ g，第2次给药为1. 5 μ g，第3次给药为3. 9 μ g，因此，对皮下给药组给予同等 量的抗原。动物给药按如下方式进行将小鼠(ddY/雌性/4周)的腹部在给药前一天剃毛， 给药当天，用戊巴比妥麻醉后用酒精棉对穿刺部位进行消毒，用手指按压微针5秒，缠绕胶 带5分钟或120分钟将微针固定。<组构成⑴皮下给药G只)，(2)微针给药5分钟(5 只)，⑶微针给药120分钟(5只)>给药方案为初次给药的2、4周之后的共计3次给药，采血在2、4、5周Ow、#、5w) 后进行。采血之后用ELISA测定流感抗原特异性抗体效价(IgG)。另外，对5周(5w)后的 血清测定HI抗体效价。图5是表示给予流感疫苗后的经时的各抗体效价的测定结果的一例的图。图6是 表示给予流感疫苗后的抗体效价的变化的一例的图。如图5和图6所示，向小鼠微针(MN) 穿刺给药5分钟和120分钟后的IgG抗体效价差别不大。进而，为与皮下给药(s. c.)基本 同等的效果。另外，如表2所示，向小鼠微针(MN)穿刺给药5分钟和120分钟后的HI抗体 效价也基本相同，由于与皮下给药(s. c.)组相比为同一水平，可以期待由5分钟的穿刺给 药能够得到充分的HI抗体效价。表2最终采血时的各HI抗体效价
权利要求
1.一种微针装置，其具备在基板上配置成二维状的能够穿孔皮肤的由聚乳酸形成的多 个微针，在该微针上涂布有含有A型株和B型株的流感病毒抗原。
2.如权利要求1所述的微针装置，其中，所述微针为圆锥形或角锥形。
3.如权利要求1或2所述的微针装置，其中，所述涂布层含有支链淀粉作为涂布载体。
4.如权利要求1 3中任一项所述的微针装置，其中，所述涂布在室温、相对湿度 70. 0 100% RH下进行。
5.如权利要求1 4中任一项所述的微针装置，其中，所述涂布层含有具有佐剂活性的 物质。
6.如权利要求5所述的微针装置，其中，所述具有佐剂活性的物质为月桂醇。
7.如权利要求1 6中任一项所述的微针装置，其中，所述微针装置的基板具有能够传 递流感病毒抗原液或流感病毒抗原溶解液的多个开口部。
8.如权利要求1 7中任一项所述的微针装置，其中，所述微针的高度为200 500 μ m0
9.如权利要求1 8中任一项所述的微针装置，其中，所述微针以400 1000根/cm2 的密度配置。
10.一种利用微针装置提高流感疫苗的功效性的方法，其中，所述微针装置是对在基板 上配置成二维状的能够穿孔皮肤的由聚乳酸形成的多个微针涂布含有A型株和B型株的流 感病毒抗原而成的。
11.如权利要求10所述的利用微针装置提高流感疫苗的功效性的方法，其中，所述微 针装置的给药时间为4分钟 180分钟。
12.如权利要求10或11所述的利用微针装置提高流感疫苗的功效性的方法，其中，所 述微针为圆锥形或角锥形。
13.如权利要求10 12中任一项所述的利用微针装置提高流感疫苗的功效性的方法， 其中，所述涂布层含有支链淀粉作为涂布载体。
14.如权利要求10 13中任一项所述的利用微针装置提高流感疫苗的功效性的方法， 其中，所述涂布在室温、相对湿度70. 0 100% RH下进行。
15.如权利要求10 14中任一项所述的利用微针装置提高流感疫苗的功效性的方法， 其中，所述涂布层含有具有佐剂活性的物质。
16.如权利要求15所述的利用微针装置提高流感疫苗的功效性的方法，其中，所述具 有佐剂活性的物质为月桂醇。
17.如权利要求10 16中任一项所述的利用微针装置提高流感疫苗的功效性的方法， 其中，所述微针装置的基板具有能够传递流感病毒抗原液或流感病毒抗原溶解液的多个开 口部。
18.如权利要求10 17中任一项所述的利用微针装置提高流感疫苗的功效性的方法， 其中，所述微针的高度为200 500 μ m。
19.如权利要求10 18中任一项所述的利用微针装置提高流感疫苗的功效性的方法， 其中，所述微针以400 1000根/cm2的密度配置。
全文摘要
本发明提供一种利用微针装置增强流感疫苗的免疫原性的免疫原性增强方法。该利用微针装置的免疫原性增强方法为，将具备涂布有流感疫苗的由聚乳酸形成的微针的微针装置与皮肤抵接而经皮给予所述流感疫苗，其中流感疫苗包含以A型(H1N1)株、A型(H3N2)株以及B型株作为有效成分的抗原。经皮给药后，在微针装置与皮肤抵接的部位涂布月桂醇。
文档编号A61K47/34GK102076357SQ20098012498
公开日2011年5月25日 申请日期2009年5月22日 优先权日2008年6月30日
发明者上仲一义, 寺原孝明, 德本诚治, 松田纯一, 桑原哲治, 野崎周英 申请人:一般财团法人化学及血清疗法研究所, 久光制药株式会社