专利名称：用于调节血压和心率的系统的制作方法
用于调节血压和心率的系统本申请在2009年8月7日作为PCT国际专利申请以EnteroMedics，Inc.(一家美国国营公司，指定除美国外的所有国家的申请人)，和Katherine S. Tweden, Richard R. Wilson, Mark B. Knudson、Dennis Dong-Won Kim、和 De印ak Bhole (均为美国公民，仅指定美国的申请人)名义提交，并要求2008年8月8日提交的美国临时专利申请流水号 61/087，557的优先权，通过提及而将其收入本文。
背景技术：
在美国估计有约5000万人具有血压高。用于诊断高血压的标准已经改变认为120/80mmHg的血压是正常的；120-139或80_89mmHg定义为前高血压的；大于或等于 140-159mmHg收缩期的或90_99mmHg舒张期的是I期高血压；而大于或等于160mmHg收缩期的或大于或等于IOOmmHg舒张期的是II期高血压(The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure, (JNC 7)，NHLBIpublication，Hypertension 42:1206,2003)。那些已经诊断的人之中，约三分之二没有实现小于140/90mmHg的血压控制，而接近15%根本没有接受治疗。约半数的患有高血压的人由于缺乏特定的症状而从来不知道他们具有血压高。在高血压的大多数病例中，原因是未知的，因此诊断称作原发性高血压。在约5至10%的人中，血压高是一些其它医学状况的继发性症状。例如，可能有器官原因诸如肾病、肾上腺肿瘤、心脏缺陷、或神经系统病症。长期血压高的攻击性药物治疗可以在男性和女性两者中显著降低来自心脏病和其它原因的死亡发生率。在患有糖尿病的人中，控制血压和血糖水平两者预防该疾病的严重并发症。若患者具有轻度高血压而没有心脏问题，则生活方式变化可足以控制状况。对于更严重的高血压或对于一年内不响应饮食和生活方式变化的轻度病例，药物治疗通常是必需的。单一药物方案对于控制轻度至中度高血压是通常的。更严重的高血压常常需要两种或更多种药物的组合。正在开发延长释放药物，使得它们在清晨期(此时患者有心脏病发作或中风的最高风险)期间是最有效的。严格维持药物方案是非常重要的。中断抗高血压疗法的患者，特别是吸烟者和较年轻的成人有显著升高的中风风险。用于高血压的所有药物具有副作用。常见的副作用包括疲劳、咳嗽、皮疹、性功能障碍、抑郁、心脏功能障碍、或电解质异常。由于这些副作用，寻找用于患者的最好的药物同时鼓励进行中的患者顺从性可能是困难的。充血性心力衰竭(CHF)是一种心脏的心脏泵效率(心脏输出)变得如此之低以至于血液循环不足以满足组织需要的状况。充血性心力衰竭通常是一种逐渐恶化的状况，导致重度失能和死亡。约5百万美国人(其中显著的百分比在60岁的年龄下)罹患CHF。过去的研究提示了减缓升高的心率可以改善心脏性能。尽管许多疗法可用，高血压和充血性心力衰竭仍然是主要的健康问题。许多疗法具有不想要的副作用，或者没有实现血压或心率的足够控制。如此，仍需要开发用于调节血压和/或心率的系统和方法。发明概述
本公开内容提供了用于治疗涉及血压和/或心率控制受损的状况的系统和方法。 在实施方案中，一种在受试者中治疗与心率和/或血压受损有关的状况的方法包括对具有心率和/或血压调节受损的受试者的靶神经或接近靶神经的组织应用间歇的电处理信号， 其中所述电处理信号选择为在开启时间期间至少部分下调该神经上的神经活性，而且在关闭时间期间至少部分恢复该神经上的神经活性。可以应用该方法来治疗高血压和/或充血性心力衰竭。在一些实施方案中，对迷走神经应用电处理信号，并对频率、脉冲宽度、振幅和时机选择电信号。在一些实施方案中，在循环中间歇应用电信号，所述循环包括应用信号的开启时间，接着为关闭时间，期间不对神经应用信号，其中在多天里每天多次应用开启和关闭时间。本公开内容的系统和装置可以与药物治疗组合。该系统包含进行编程以投递电处理信号的装置，该电处理信号具有为提供血压和/或心率控制而选择的频率、开启和关闭时间、振幅、位置、神经特征。附图简述
图1是用于对迷走神经应用电信号的可植入系统结构的图示；图2是例示性脉冲发生器和导线的图示；图3显示了另一个例示性实施方案的图示，该实施方案包含可植入组件，其包含电子组合装置510(“混合电路”)和接受线圈516 ；标准的连接器512(例如IS-I连接器)， 用于附着至电极导线。将两根导线连接至IS-I连接器以连接至植入的电路。这两者都具有用于在神经上放置的顶端电极。患者接受外部控制器，其包含与控制电路连接的天线。可以对外部控制元件编程各种信号参数，包括频率选择、脉冲振幅和工作循环的选项。图4显示了应用阻滞信号后迷走神经的恢复；图5显示了一种典型的工作循环。图6对本文中所描述的研究中的患者显示了电信号疗法对过度的重量减轻的影响；图7A对接受处理且在处理开始时没有升高的血压并完成6个月的疗法的受试者显示了电信号疗法对血压的影响。均值基线收缩压是115.4mmHg，而均值基线舒张压是 68. OmmHgo在第1个月、第3个月或第6个月时在具有正常的基线收缩血压(SBP)和舒张血压(DBP)的受试者中没有看到显著的变化；图7B对完成6个月的疗法的具有升高的血压的受试者显示了电信号疗法对血压变化的影响。通过升高的大于或等于HOmmHg的收缩压或大于或等于90mmHg的舒张血压或高血压史来限定分组。均值基线收缩压是141mmHg，而均值基线舒张压是88mmHg。在所有时间点时在具有高血压基线收缩血压(SBP)和舒张血压(DBP)的受试者中看到显著的变化；图7C对完成6个月的疗法的具有升高的血压的受试者显示了电信号疗法对血压变化的影响。分组包括具有大于或等于HOmmHg的收缩压和/或大于或等于90mmHg的舒张压且不是糖尿病患者的患者；作为糖尿病患者且具有大于或等于130的收缩压和/或大于 SOmmHg的舒张压的患者；在植入时诊断为高血压的患者；或者没有糖尿病且具有120-139 的收缩压和/或80-89的舒张压的前高血压的患者。均值基线收缩压是132. 6mmHg，而均值基线舒张压是84.6mmHg。在所有时间点时在具有高血压基线收缩血压(SBP)和舒张血压v(DBP)的受试者中看到显著的变化。星号表示P值对于自基线的变化+/-SEM.是显著的；图8显示了在6个月的疗法时具有和没有升高的血压的患者中的血压变化。发明详述通过提及而将下列共同转让的专利和美国专利申请收入本文2007年1月23日公告的Knudson等的美国专利号7，167,750 ；2005年6月16日公布的US2005/0131485A1、 2005 年 2 月 17 日公布的 US 2005/0038484Α1、2004 年 9 月 2 日公布的 US 2004/0172088A1、 2004 年 9 月 2 日公布的 US 2004/0172085Α1、2004 年 9 月 9 日公布的 US 2004/0176812A1 和2004年9月2日公布的US2004/0172086。也通过提及将2006年3月2日公布的国际专利申请公开号W02006/02;3498A1收入本文。本公开内容包括用于在受试者中调节心率和/或血压的系统和方法。在实施方案中，一种在受试者中治疗与升高的血压和/或心率有关的状况的方法包括对所述受试者的靶神经应用间歇的神经传导信号，其中所述神经传导信号选择为下调所述神经上的神经活性，而且在所述阻滞中断后至少部分恢复所述神经上的神经活性。在一些实施方案中，所述靶神经是迷走神经。在一些实施方案中，在心脏的迷走神经神经支配下应用所述信号。在一些实施方案中，对频率、振幅、脉冲宽度、和时机选择电信号。还可以进一步选择电信号以调节心率和/或血压。在一些实施方案中，选择信号来下调神经活性以降低收缩和/或舒张血压。在其它实施方案中，可以应用信号来上调神经活性以提高血压。在一些实施方案中，选择电信号处理的参数以降低心率。A.心率和/或血压的神经控制高血压是心脏病和其它相关心脏同病(co-morbidity)的一个原因。高血压是主要心脏事件的一项主要风险因素，而且与由心脏事件所致的死亡率有关。高血压一般涉及血压高，诸如全身动脉血压短暂的或持续的升高至有可能诱导心血管损伤或其它不利后果的水平。高血压已经定义为等于或高于HOmmHg的收缩血压和/或等于或高于90mmHg的舒张血压，或者对于糖尿病患者为等于或高于130mmHg的收缩血压和/或等于或高于SOmmHg 的舒张血压。均值动脉压(MAP)考虑动脉中的搏动血流量，而且是对器官的灌注压的最好的测量。前高血压已经定义为120至139mmHg的收缩血压和/或80-90mmHg的舒张血压 (JNC 7，上文所引用的)。当血管收缩时，发生高血压，而且心脏工作更辛苦以便以较高的血压维持流动。不受控制的高血压的后果包括但不限于视网膜血管疾病、中风、左心室肥大和衰竭、中风、心肌梗死、夹层动脉瘤(dissecting aneurysm)、和肾血管疾病。当心脏不能维持足够血流量以供应组织灌注和代谢要求时发生心力衰竭。高血压在90%的病例中先于心力衰竭，而且使心力衰竭的风险增加2至3倍。用一些种类的血压药物进行的药物治疗对于控制疾病行进是有用的。控制血压是治疗心力衰竭的一种方式。 已经显示了降低收缩血压是同样有益的(JNC 7，在第35页，上文所引用的)。控制血压和/或心率发挥作用的其它疾病状况包括冠状动脉疾病、缺血性心脏病、糖尿病、慢性肾病、和脑血管疾病。这些状况的治疗常常包括用药物治疗以降低血压 (JNC 7;上文所引用的)。自主神经系统(ANQ调节“不随意”动作，而随意(骨骼)肌的收缩受体运动神经控制。进行不随意动作的器官的例子包括呼吸和消化器官，而且还包括血管和心脏。通常， ANS以不随意的、反射性的方式发挥功能以调节腺，调节皮肤、眼、胃、肠和膀胱中的肌肉，及调节心肌和血管周围的肌肉。心率和血压两者经由ANS来控制。ANS包括但不限于交感神经系统、肠神经系统、和副交感神经系统。交感神经系统与“或战或逃反应”有关，导致血压和心率升高以增加骨骼肌血流量，和消化降低以提供能量。肠神经系统(有时称作第二脑)控制胃、肠、和许多胃肠功能。副交感神经系统与控制身体功能有关，而且降低血压和心率，并且提高消化并管理能量平衡。心血管(CV)中枢位于脑中的髓中枢，而且控制心血管功能诸如心率、收缩性、和血管。心血管中枢自脑中的高等中枢及来自交感和副交感神经(包括迷走神经)的传入纤维接受输入。经由由迷走神经携带的传出脉冲通过副交感神经活性，CV中枢降低心率，而且能引起血管舒张。经由交感神经刺激，CV中枢还能提高心率，并引起血管收缩。副交感神经颅流出的主要部分是经由迷走神经。迷走神经将一大批信号传送至中枢神经系统(CNQ，其影响心和血管舒缩功能和血压、心率、神经免疫调控、内分泌功能及胃肠功能的调节。例如，CNS整合来自外周位置如肝的信号以调控血压和葡萄糖(Bernal-Mizrachi等，Cell Metabolism 5:91-102， 2007)。长链脂肪酸输注入门静脉(即一种通向肝的主要导管)中具有如下的效果，其提示了牵涉CNS，包括肾上腺素和去甲肾上腺素的循环水平升高、血压升高、和肝葡萄糖生成力口速(Benthem 等，Am. J. Physio. Endocrin. Metab. 279 :E1286_E1293，2000 ；Grekin 等， Hypertension26 193-198，1995)。有可能通过迷走神经将肝信号传送至CNS，因为迷走神经活性通过脂质的门或空肠输注而提高。迷走神经和交感神经神经支配心脏和接近心脏的血管。来自迷走神经和其它神经诸如舌咽神经、颅窦神经的神经信号均可以影响心率和/ 或血压。在脑干中，迷走神经传入信号被传递，而且影响调控血压和心率的许多脑干心血管控制区。B.疗法投递设备本公开内容提供了用于调节血压和/或心率的系统和装置，其包含提供信号以调控迷走神经上的神经活性的脉冲发生器。所述系统和方法在治疗高血压、前高血压、充血性心力衰竭、和与冠状动脉疾病、缺血性心脏病、慢性肾病、糖尿病、和脑血管疾病有关的高血压等中是有用的。在一个实施方案中，用于治疗诸如高血压和/或充血性心力衰竭等状况的系统 (图1中示意性显示的)包括脉冲发生器(又称为神经调节器)104、外部移动充电器101、 和两个电导线组合装置106，106a。所述脉冲发生器104适合于植入要治疗的患者内。在一些实施方案中，就在皮肤层103下植入所述脉冲发生器104。在一些实施方案中，导线组合装置106、106a通过导体114、11 在电学上连接至脉冲发生器104的电路。提供工业标准的连接器122、122a，用于将导线组合装置106、106a 连接至导体114、114a。因此，导线116、116a和脉冲发生器104可以分开植入。还有，植入后，导线116、116a可以留在原地，而最初放置的脉冲发生器104由不同的脉冲发生器替换。基于由又称为神经调节器104的脉冲发生器提供的疗法信号，导线组合装置106、 106a提供了上调和/或下调患者神经的电信号。在一个实施方案中，导线组合装置106、 106a包括远端电极212、212a，它们被放置在患者的一条或多条神经上。例如，可以将电极212、21加个别地放置在患者的迷走神经干上。例如，导线106、106a具有远端电极212、 212a,分别将它们个别地放置在患者的前和后迷走神经AVN、PVN上，例如，就在患者的膈下。可以将或少或多的电极在或少或多的神经上或者附近放置。在一些实施方案中，电极是Cuff电极。可以将其它电极放置在接近心脏的SA结、颈动脉窦或主动脉弓的位置上的迷走神经上。还可以将电极血管内放置在升主动脉或颈动脉中。在一些实施方案中，可以将一个电极放置在隔下位置处的迷走神经上，而将另一个电极放置在接近心脏的SA结的右迷走神经上或者在舌咽神经或心脏窦神经周围的组织中。在其它实施方案中，可以将电极放置在隔上位置处的迷走神经上。外部移动充电器101包括用于与植入的神经调节器(脉冲发生器)104通信的电路。在一些实施方案中，通信是一种穿过皮肤103的双向射频(RF)信号途经，如由箭A所标示的。外部充电器101与神经调节器104之间传送的例示性通信信号包括处理指令、患者数据、和其它信号，如本文中会描述的。能量或电源也可以从外部充电器101传送至神经调节器104，如本文中会描述的。在所显示的例子中，所述外部充电器101可以经由双向遥测(例如经由射频(RF) 信号)与植入的神经调节器104通信。图1中所显示的外部充电器101包括线圈102，其能发送和接受RF信号。可以将类似的线圈105植入患者内，并偶联至神经调节器104。在一个实施方案中，线圈105与神经调节器104是集成的。线圈105用来接受来自外部充电器 101的线圈102的信号和将信号传送至外部充电器101的线圈102。例如，外部充电器101能通过RF载波的振幅调制或频率调制来将信息编码为比特流。优选地，线圈102、105之间传送的信号具有约6. 78MHz的载波频率。例如，在信息通信阶段期间，可以通过切换半波整流与无整流之间的整流水平来传送参数数值。然而，在其它实施方案中，可以使用或高或低的载波频率。在一个实施方案中，神经调节器104使用负载移动(例如外部充电器101上感应的负载的改变)来与外部充电器101通信。可以通过感应偶联的外部充电器101来感测负载的这种变化。然而，在其它实施方案中，神经调节器104和外部充电器101可以使用其它类型的信号进行通信。在一个实施方案中，神经调节器104自可植入的电源151诸如电池接受动力以产生疗法信号。在一个优选的实施方案中，所述神经调节器进一步包含电源，其中所述电源 151是可再充电电池。在一些实施方案中，电源151能在不连接外部充电器101时向植入的神经调节器104提供动力。在其它实施方案中，还可以配制外部充电器101以提供神经调节器104的内部电源151的周期性再充电。然而，在一个备选的实施方案中，神经调节器 104可以完全依赖于自外部来源接受的动力。例如，外部充电器101可以经由RF连接(例如线圈102、105之间的)将动力传送至神经调节器104。在一些实施方案中，神经调节器104启动疗法信号的产生和向导线组合装置106、 106a传送疗法信号。在一个实施方案中，神经调节器104在由内部电池151提供动力时启动疗法。然而，在其它实施方案中，外部充电器101触发神经调节器104以开始产生疗法信号。在自外部充电器101接受启动信号后，神经调节器104产生疗法信号(例如起搏信号)，并将疗法信号传送至导线组合装置106、106a。在其它实施方案中，外部充电器101还可以提供指令，依照所述指令产生疗法信号(例如脉冲宽度、振幅、和其它此类参数)。在一个优选的实施方案中，外部充电器101包括存储器，其中可以存储数种预先确定的程序/疗法日程表以传送至神经调节器104。外部充电器101还可以使用户能够选择存储器中存储的程序/疗法日程表以传送至神经调节器 104。在另一个实施方案中，外部充电器101可以提供具有每种启动信号的处理指令。典型地，内科医生可以调节外部充电器101上存储的程序/疗法日程表之每种以适合患者的个体需要。例如，可以将计算装置(例如笔记本式计算机、个人计算机等)100 在通信上连接至外部充电器101。凭借建立的此类连接，内科医生能使用计算装置107来将疗法编程入外部充电器101中以存储或传送至神经调节器104。神经调节器104还可以包括存储器，其中可以存储处理指令和/或患者数据。例如，神经调节器104可以存储疗法程序，指明应当对患者投递何种疗法。神经调节器104还可以存储患者数据，指明患者如何利用疗法系统和/或对投递的疗法做出反应。参照图1，可以将外部移动充电器101的电路170连接至外部线圈102。线圈102 与植入患者内并连接至脉冲发生器104的电路150的类似线圈105通信。外部移动充电器 101与脉冲发生器104之间的通信包括起搏参数和会描述的其它信号的传送。已经通过来自外部移动充电器101的信号编程，脉冲发生器104对导线106、106a 产生上调信号或下调信号。如会描述的，外部移动充电器101可以具有别的功能，该功能在于其可以提供脉冲发生器104内的电池的周期性再充电，而且还容许记录保持和监测。虽然优选脉冲发生器104的可植入(可再充电)电源，但是备选的设计可以利用外部动力源，将动力经由RF连接(即线圈102、105之间的)传送至植入的模块。在此备选的构造中，虽然在外部提供动力，但是特定的阻滞信号的来源可以源自外部电源单元或植入的模块。若想要的话，电子增能包(electronic energization package)对于身体而言可以主要为外部的。RF动力装置可以提供必要的能量水平。植入的组件可以限于导线/电极组合装置、线圈和DC整流器。凭借此类布置，用RF载波将用想要的参数编程的脉冲传送穿过皮肤，此后整流信号来再生脉冲信号以作为刺激对迷走神经应用，从而调控迷走神经活性。这最终会消除对电池充电的需要。然而，外部发射机必须在患者个人上携带，这是不方便的。还有，用简单的整流系统检测是更困难的，并且激活比如果完全植入系统需要更大的动力。在任何情况中，预期完全植入的系统展现出相对较长的使用寿命，潜在地总计数年，这是由于大多数处理应用的相对较小的动力要求。还有，如本文较早所记录的，虽然不太想要，但是有可能采用外部脉冲发生器，其中导线经皮延伸至植入的神经电极组。后一种技术遭遇的主要问题是感染的可能。它的优点是患者可以经历相对简单的规程来容许短期测试确定与此特定患者的过度重量有关的状况是否适合成功的治疗。如果是这样，那么可以提供更永久的植入物。依照本发明的一个实施方案，公开了一种用于将电信号应用于患者的内部解剖特征的装置。该装置包括至少一个用于植入患者内并在解剖特征(例如神经)处放置的电极， 用于在将信号应用至电极后将信号应用至所述特征。将可植入的组件放置在患者的身体中在皮层下，并让植入的电路连接至电极。植入的电路包括植入的通信天线。外部组件具有外部电路，其具有在皮肤上放置且适合于经由射频传输穿过皮肤与植入的天线在电学上偶联的外部通信天线。外部电路具有多个用户界面，包括用于向用户提供信息的信息界面和用于自用户接收输入的输入界面。
参照图2，显示了一种用于将信号应用至神经的装置。为了便于理解应用迷走神经调控信号，示意性显示了胃S。食管E在开口或裂孔H处通过膈D。在食管E通过膈D的区域中，迷走神经干(显示为前迷走神经AVN和后迷走神经PVN)位于食管E的相对侧。会领会的是，前和后迷走神经AVN、PVN相对于彼此和食管E的精确位置在患者群体内有广泛程度的变化。然而，对于大多数患者，前和后迷走神经AVN、PVN极其接近裂孔H处的食管E， 在裂孔H处食管E通过膈D。前和后迷走神经AVN、PVN分成多个干，其直接地和经由肠神经系统神经支配胃， 而且可以包括可以行进至其它器官诸如胰、胆囊和肠的神经部分。通常，前和后迷走神经 AVN、PVN在食管E和胃S接合的区域处仍极其接近食管E和胃(而且尚未广泛分支)。在裂孔H的区域中，有自食管组织向胃组织的过渡。此区域称为Z线(在图中标记为“Z”)。 在Z线以上，食管的组织是薄的且脆弱的。在Z线以下，食管E和胃S的组织是实质性增厚的且更多血管的。在患者群体内，Z线在下食道括约肌的一般区域中。此位置可以略高于、 略低于或位于裂孔H的位置。图3中显示了如本文中所描述的可用于治疗与血压调节受损有关的状况的装置的另一个实施方案。参照图3，装置包含可植入的组件，其包含电子组合装置510( “混合电路”)和接受线圈516;标准的连接器512(例如IS-I连接器)，用于附着至电极导线。可植入组件还可以包含存储器和/或微处理器，其可以配置为投递具有特定参数(包括频率、电压、振幅、脉冲宽度、和时机)的电信号。将两根导线连接至IS-I连接器以连接至植入的电路。这两者都具有用于在神经上放置的电极。紧定螺钉(set screw)在514中显示，并且容许调节电极的放置。在一些实施方案中，提供了用于指明后或前导线的标志物513。提供了缝线包头(suture tab) 511以提供合适位置处的植入。在一些实施方案中，提供了应力放松(strain relief)5150患者接受外部控制器，其包含与控制电路连接的天线。可以对外部控制元件编程各种信号参数，包括频率选择、脉冲振幅和工作循环的选项。在一个实施方案中，通过将电信号穿过神经周围的组织来间接刺激神经AVN、PVN。 在一些实施方案中，电极是双极对(即交替阳极和阴极电极)。在一些实施方案中，可以在前和/或后迷走神经AVN、PVN上放置多个电极。因此，增能所述多个电极会导致向前和后迷走神经AVN、PVN和/或其分支应用信号。在一些治疗应用中，可以将电极中的一些连接至阻滞电信号源(具有阻滞频率和如下文所描述的其它参数)。当然，可以仅使用一组电极，其中所有电极连接至阻滞或下调信号。电极与脉冲发生器的电连接可以如先前所描述的，其通过使导线(例如106， 106a)直接连接电极与可植入脉冲发生器(例如104)来实现。或者和如先前所描述的，可以将电极连接至用于接收信号的植入天线以增能电极。两个配对的电极可以连接至用于双极信号的脉冲发生器。在其它实施方案中，自食管E剖离迷走神经VN的一部分。将电极放置在神经VN和食管E之间。将另一电极放置在迷走神经VN上在第一电极相对的神经一侧，并且轴向排列电极(即直接在彼此对面)。 没有为了容易例示进行显示，可以在神经VN周围的常用载体(例如PTFE或硅酮套囊)上携带电极。电极的其它可能的放置记载于2005年6月16日公布的US 2005/0131485，在此通过提及而收录该专利公开文本。虽然前述电极之任一个可以是平坦的金属垫(例如钼)，但是可以出于各种目的而配置电极。在一个实施方案中，在补片(patch)上携带电极。在其它实施方案中，将电极分割成两部分，这两者都连接至共同的导线，而且这两者都连接至共同的补片。在一些实施方案中，将每个电极连接至导线，并放置以将疗法自一个电极投递至另一个。柔性补片容许电极的各部分连接(articulation)以减轻对神经VN的应力。神经调节器(脉冲发生器)神经调节器(脉冲发生器)以电脉冲形式依照编程的方案产生电信号。在实施方案中，如本文中所描述的那样应用下调或阻滞信号。脉冲发生器利用微处理器和其它电和电子组件，并通过异步串行通信来与外部程序设计器和/或监视器通信以控制或指明装置状态。对数据完整性采用口令(Passwords)、信号交换(handshake)和奇偶校验(parity checks)。脉冲发生器还包括用于保存能量的手段(其在任何电池运转的装置中是重要的， 而且在植入装置以医学治疗病症的情况尤其如此)，和用于提供各种安全功能诸如防止装置意外复位的手段。为了患者的安全和舒适，可以将特征掺入脉冲发生器中。在一些实施方案中，会通过斜增信号的应用来增加患者的舒适。装置还可以具有箝位电路以限制可投递至迷走神经的最大电压(例如20伏)，以防止神经损伤。可以如下提供别的安全功能，即响应手动停用 (deactivation)执行该装置来停止信号应用，这经由与上文所描述的那些技术和手段类似的技术和手段进行。因此，患者可以中断信号应用，若出于任何原因，它突然变得不能忍受的话。阻滞的间歇方面在于依照规定的工作循环应用信号。编程脉冲信号以具有预先确定的开启时间，其中将一串或一系列预置参数的电脉冲应用于迷走神经分支，接着是预先确定的关闭时间。然而，电脉冲信号的连续应用也可以是有效的。可以使用(两个)脉冲发生器，一个供应右迷走神经，而另一个供应左迷走神经以提供两侧上调或下调。优选植入的脉冲发生器用于实施本发明方法的用途，但是想得到的是可以使用外部设备对门诊患者施用处理，虽然仅比完全住院限制稍小。当然，一个或多个脉冲发生器的植入容许患者是完全能走动的，从而正常每日常规活动(包括工作性能方面的)不受影响。在一些实施方案中，还可以在远离膈下位置处的迷走神经的神经系统的部分处诸如在心脏切迹处或附近应用信号。还可以与对迷走神经应用诸如下调信号的信号组合在其它交感神经和/或压力感受器处应用信号。这里，将至少一个脉冲发生器与一个或多个电极一起植入，所述电极随后经由导线可操作偶联至脉冲发生器以在内部产生并应用电信号至患者的神经系统的一部分，从而在想要位置附近提供迷走神经或其它神经或感受器的间接阻滞、下调、或上调。在一些实施方案中，在不对迷走神经或其它神经应用任何其它下调和/或上调信号的情况中间歇应用电信号以下调心区的迷走神经神经支配下的位置处的迷走神经。令人惊讶的是，心区的神经支配下(例如在膈下)的位置处的迷走神经的下调会有效降低血压和心率。在一些情况中，将血压降低至正常范围或正常范围附近。在血压高的一种典型情况中，迷走神经促使减缓心率以帮助降低血压，而且如此，令人惊讶的是，下调和/或阻滞迷走神经会有效降低心率和血压。另外，临床益处可以包括在治疗早期且以最小程度的不利临床效果降低血压。与常与药物治疗有关的副作用形成对比，用此处理观察到很少的副作用或无副作用。没有高血压或没有前高血压的患者在电信号处理过程中没有显示对血压的影响。在其它实施方案中，为了降低心率和/或血压，可以对心脏的迷走神经神经支配下的位置处的迷走神经应用下调信号，而在别处应用另一信号，诸如在SA结处的右迷走神经处应用上调信号或对神经支配心脏的交感神经应用下调信号。在其它情况中，为了降低血压，可以对心脏的迷走神经神经支配下的位置处的迷走神经应用下调信号，而在别处应用另一信号，诸如在SA结处的右迷走神经处应用上调信号，对压力感受器应用上调信号， 或对神经支配心脏的交感神经应用下调信号。或者，可以将电信号非侵入性地应用至患者的神经系统的部分以对膈下位置处的迷走神经间接应用。可以对血管内安置的电极应用电信号。可以使用依照本文中已经描述过的编程需要和信号参数开发的合适的编程软件用编程笔(programming wand)和个人计算机来编程脉冲发生器。当然，本发明容许在植入后一种后与电子学包的非侵入性通信，用于监测和编程功能两者。在本质功能外，应当构造编程软件，使得在使用户被完全告知在次序的每步发生的每件事的同时，提供直接的、菜单驱动的操作、HELP功能、提示、和消息以促进简单且快速的编程。编程能力应当包括修改电子学包的可调节参数、测试装置诊断学、及存储和回收遥测数据的能力。想要的是，在询问植入元件时，在PC监视器上显示可调节参数的目前状态，使得然后程序设计员可以同时便利地改变那些中任一或所有参数；并且若选择特定的参数进行变化，则显示该参数的所有可容许的数值，使得程序设计员可以选择适合的想要数值进入脉冲发生器中。可调节参数包括频率、脉冲宽度、开启和关闭时间、电流、和开启/关闭斜面 (ramp)。选择一项或多项参数来降低心率和/或血压而没有不利的临床效果。频率选择为提供神经活性的至少部分降低。在一些实施方案中，配置神经调节器以投递约 200Hz 至 25kHz、200Hz 至约 15kHz、200Hz 至约 IOkHz、200 至 5000Hz、250 至 5000Hz,300 至 5000Hz,400 至 5000Hz,500 至 5000Hz,200 至 2500Hz,300 至 2500Hz,400 至 2500Hz、500至2500Hz、和200Hz至25kHz间的任何频率或其组合的信号。开启时间选择为提供神经活性的至少部分降低。在实施方案中，配置神经调节器以投递30秒至30分钟、30秒至20分钟、30秒至10分钟、30秒至5分钟、30秒至3分钟、 30秒至2分钟、或30秒至1分钟或其组合的开启时间。关闭时间选择为容许神经活性的至少部分恢复。在实施方案中，配置神经调节器以投递30秒至30分钟、30秒至20分钟、30 秒至10分钟、30秒至5分钟、30秒至3分钟、30秒至2分钟、或30秒至1分钟或其组合的关闭时间。在其它实施方案中，酌情针对患者的状况和对治疗的响应利用其它开启时间和关闭时间。例如，开启时间可以是30分钟或更长，接着是至少M小时或更长的关闭时间。一个具体的实施方案包括一个或多个多至30分钟的疗法开启期及多至7天或更长的居间疗法关闭期。在实施方案中，基于对患者治疗的安全性和功效调节电流和/或电压。在一些实施方案中，信号振幅范围可以为0. 5mA至约18mA，包括之间相差0. 25mA或其它更大或更小增量的振幅，其基于患者响应来向上或向下调节。电压范围可以为0. 25伏至20伏或之间相差0. 25伏或其它更大或更小增量的电压，其基于患者响应来向上或向下调节。
处理时间可以是整个M小时时段、18至M小时、16至M小时、12至M小时、和8
至M小时、6至M小时、4至M小时或与患者的治疗需要和/或日常生活活动匹配的其它间隔或其组合。处理时间可以根据患者在睡眠时是否经历血压下降而变化(Pickering等， N. Eng. J. Med. 354 :22(2002))。一些高血压患者在他们醒着时具有大于或等于135/85mmHg 的血压，而在他们睡着时具有大于或等于120/75mmHg的血压。对于那些患者，不会在患者的一些睡眠时数期间施用处理。然而，在大多数情况中，处理会早在4am便恢复以使可以导致心脏病发作或中风的血压清晨峰值最小化(Pickering等，上文引用的)。在其它情况中， 对于那些在他们睡觉时没有经历血压下降的患者，可以施用处理达完全的M小时时段。合适的软件和相关电子学的其它想要特征会包括存储和回收历史数据，包括患者代码、装置序列号、电池运转的小时数、输出的小时数、和磁性激活的数目(指明患者调解 (intercession))的能力，与显示最近一次或多次激活的日期和时间的信息一起在屏幕上显不。应当执行诊断学测试以检验装置的正确操作，及指明问题的存在，诸如关于通信、 电池、或导线/电极阻抗的。例如，低电池读数会指明电池寿命逼近结束和需要植入新装置。然而，电池寿命应当相当大地超过其它可植入医学装置诸如心脏起搏器的寿命，这是因为需要激活本发明的脉冲发生器的频率相对较小。无论如何，神经电极在诊断学测试上没有观察到关于它们的问题的指示的情况中能够无限期的使用。装置也可以利用生理节奏或其它编程，使得在正常的进餐时间对此患者自动发生激活。在提供如上文所描述的手动的、餐间周期性的、和感测触发的激活外可以有这一种。也可以由患者通过多种手段之任一种通过装置的适当执行来手动激活脉冲发生器。这些技术包括患者使用外部磁体或外部RF信号发生器，或者在脉冲发生器上的表面上轻拍，以激活脉冲发生器，并由此引起对电极应用想要的调控信号。可以通过编程脉冲发生器来执行另一种形式的处理以编程的时间间隔周期性投递产生血糖控制的迷走神经活性调控。C.方法本公开内容提供了调节心率和/或血压的方法。在一些实施方案中，方法包括在某一位置处对靶神经应用间歇的电信号，其中所述电信号选择为下调和/或上调该神经上的神经活性，而且神经活性在所述信号中断后至少部分恢复。在一些实施方案中，该方法进一步包括对受试者施用组合物，其包含有效量的控制血压或治疗充血性心力衰竭的药剂。 在一些实施方案中，通过植入装置或使用系统来对神经应用电信号，如本文中所描述的。在一些实施方案中，在受试者中治疗高血压或前高血压的方法包括在迷走神经上的某一位置处对患有高血压的受试者的靶神经应用间歇的神经传导信号，其中所述神经传导信号选择为下调该神经上的神经活性，而且在所述信号中断后至少部分恢复该神经上的神经活性。在其它实施方案中，在治疗的时间期间连续应用神经传导信号。在实施方案中， 在迷走神经或其它神经上没有任何其它上调或下调信号的情况中应用处理。在实施方案中，选择处理和/或信号特征以不发生其它不利的临床效果。在一些实施方案中，在受试者中治疗低血压的方法包括在迷走神经上的某一位置处对患有低血压的受试者的靶神经应用间歇的神经传导信号，其中所述神经传导信号选择为上调该神经上的神经活性，而且在所述信号中断后至少部分恢复该神经上的神经活性。在其它实施方案中，在治疗的时间期间连续应用神经传导信号。在其它实施方案中，方法包括一种针对高血压、充血性心力衰竭、前高血压、或其它具有高血压作为要素的状况的治疗，包括为患者选择用于治疗高血压、充血性心力衰竭、 或其它状况的药物，其中对所述患者治疗此类状况的有效剂量与不合意的副作用或血压控制受损有关；并用并行处理来处理患者，包括a)在多天里和每天多次对所述患者的靶神经应用间歇的神经阻滞，其中阻滞选择为下调该神经上的传入和/或传出神经活性，而且神经活性在所述阻滞中断后至少部分恢复；并b)对所述患者施用所述药物。在其它实施方案中，下调信号可以与另一神经或另一位置处的上调信号组合。例如，为了治疗高血压，可以对隔下位置处的迷走神经应用下调信号，并对压力感受器或对压力感受器周围的组织应用上调信号。在另一种情况中，可以对隔下位置处的迷走神经应用下调信号，并对颈动脉窦或主动脉弓处的迷走神经应用上调信号。还可以对与神经支配心脏的交感神经系统有关的神经应用下调信号。信号应用在本公开内容的一个方面，将可逆的间歇调控信号应用至靶神经以下调和/或上调该神经上的神经活性。在其它实施方案中，对靶神经应用信号以在处理时间期间连续上调或下调神经活性。在实施方案中，靶神经是迷走神经。在本文中所描述的方法的实施方案中，在某一位置处对靶神经应用神经传导阻滞，其中所述神经传导阻滞选择为下调该神经上的神经活性，而且其中神经活性在所述信号中断后至少部分恢复。 在一些实施方案中，所述调控信号包含应用电信号。信号选择为下调或上调神经活性，并容许在所述信号中断后至少部分恢复神经活性。可以采用脉冲发生器(如上文所描述的)来调节信号的应用以改变信号特征，从而提供可逆的间歇信号。信号的特征包括信号的位置、信号的频率、信号的振幅、信号的电压、信号的脉冲宽度、斜升和斜降特征和信号的施用循环。在一些实施方案中，信号特征选择为提供改善的心率和/或血压。在一些实施方案中，用间歇的阻滞或下调信号来增能对靶神经应用的电极。将信号应用有限的时间(例如5分钟)。神经活性恢复的速度在受试者间有所变化。然而，20分钟是恢复至基线所需要的时间的一个合理例子。恢复后，阻滞信号的应用再次下调神经活性，然后其可以在信号停止后至少部分恢复。可以在完全恢复前应用信号的更新应用。例如，有限的时间时段(例如10分钟)后，可以更新阻滞，导致不超过与基线相比显著降低的水平的平均神经活性。在一些实施方案中，在循环中间歇应用电信号，所述循环包括应用信号的开启时间，接着为关闭时间，期间不对神经应用信号，其中在多天里每天多次应用开启和关闭时间。识别神经活性诸如迷走神经活性的恢复容许具有增强的控制和增强的处理选项的处理疗法和装置。图4显示了响应阻滞信号应用随时间的迷走神经活性，如上文所描述的，而且进一步显示了阻滞信号停止后迷走神经活性的恢复。会领会的是，图4的图仅是例示性的。预期会有显著的患者间变化。例如，一些患者对阻滞信号的响应可以没有显示的那样显著。其它患者可以经历比所显示更陡或更缓的恢复斜率。还有，一些受试者中的迷走神经活性在向基线活性升高前可以在降低的水平保持平坦。然而，基于前述动物实验，认为图4是对阻滞的生理响应的公允呈现。
在图4中，迷走神经活性显示为基线(即不进行本发明处理的迷走神经活性)的百分比。可以以许多方式测量迷走神经活性。例如，每单位时间所生成的胰外分泌分泌数量是此类活性的一项间接测量。还有，可以通过监测迷走神经上或接近迷走神经的电极来直接测量活性。也可以定性确定此类活性(例如通过患者对发胀感觉或胃肠蠕动常态的感觉)。在图4中，垂直轴是患者基线活性(其在患者间有所变化)的百分比形式的假设患者迷走神经活性。水平轴表示时间推移，并呈现了患者接受如所描述的阻滞信号或者关闭阻滞信号(标记为“无阻滞”)时的例示性间隔。如图4中所显示的，在接受阻滞信号的短时段期间，迷走神经活性显著降低(在所显示的例子中，至基线活性的约10%)。停止阻滞信号后，迷走神经活性开始向基线上升(上升的斜率在患者间会有所变化)。可以容许迷走神经活性恢复至基线，或者如图4中所显示的，可以在迷走神经活性仍然降低时再设立阻滞信号。在图4中，阻滞信号在迷走神经活性升高至基线的约50%时开始。因此，平均迷走神经活性降低至基线活性的约30%。会领会的是，通过改变阻滞时间持续时间和“无阻滞”时间持续时间，可以大大改变平均迷走神经活性。信号可以是间歇的或连续的。优选的神经传导阻滞是由可植入脉冲发生器(诸如脉冲发生器104或外部控制器)控制的电极在迷走神经处的信号产生的电子阻滞。神经传导阻滞可以是任何可逆的阻滞。例如，可以使用超声、温度变化、或药物阻滞。电子阻滞可以是Peltier固态装置，其响应电流而冷却，而且可以在电学上受控制以调节冷却。可以使用Piezo电气装置来对神经应用机械能以调控活性。药物阻滞可以包括泵控制的皮下药物投递。凭借此类电极传导阻滞，可以通过脉冲调节器来改变阻滞参数(信号类型和时机)，并可以与上调信号协调。例如，针对肌肉的神经传导阻滞参数披露于Solomonow 等，“Control of Muscle Contractile Force through IndirectHigh-Frequency Stimulation",Am. J. of Physical Medicine，第 62 卷，第 2 期，第 71 页-第 82 页(1983)。 在一些实施方案中，用电信号应用神经传导阻滞，所述电信号选择为在应用阻滞信号的位置处阻滞神经(例如传入的、传出的、有髓鞘的和无髓鞘的纤维两者)的整个横截面(相对于选定的神经纤维亚组或仅传出的而不是传入的或反之)，并且更优选地，具有选择为超过 200Hz阈频率的频率。此外，更优选的参数是5000Hz的频率(作为非限制性例子，其它参数是6mA的振幅、0. 09msec的脉冲宽度、和5分钟开启和5分钟关闭的工作循环)。如会更为全面描述的，本发明在针对个体患者的选定的起搏(pacing)和阻滞参数上给予内科医生极大的自由(latitude)。在实施方案中，信号参数提供了心率和/或血压的降低，优选地而不影响其它心脏功能。频率选择为提供神经活性的至少部分降低。在一些实施方案中，配置神经调节器以投递约 200Hz 至 25kHz、200Hz 至约 15kHz、200Hz 至约 IOkHz、200 至 5000Hz、250 至 5000Hz、 300 至 5000Hz,400 至 5000Hz,500 至 5000Hz,200 至 2500Hz,300 至 2500Hz,400 至 2500Hz、 500至2500Hz、和200Hz至25kHz间的任何频率或其组合的信号。开启时间选择为提供神经活性的至少部分降低。在实施方案中，配置神经调节器以投递30秒至30分钟、30秒至20分钟、30秒至10分钟、30秒至5分钟、30秒至3分钟、 30秒至2分钟、或30秒至1分钟或其组合的开启时间。关闭时间选择为容许神经活性的至
15少部分恢复。在实施方案中，配置神经调节器以投递30秒至30分钟、30秒至20分钟、30 秒至10分钟、30秒至5分钟、30秒至3分钟、30秒至2分钟、或30秒至1分钟或其组合的关闭时间。在其它实施方案中，酌情针对患者的状况和对治疗的响应可以利用其它开启和关闭时间。例如，开启时间可以是30分钟或更长，接着是至少30分钟的关闭时间，或者至少 30分钟的开启时间，接着是对小时或更长的关闭时间。一个具体的实施方案包括一个或多个至少30分钟的疗法开启期及多至7天或更长的居间疗法关闭期。在实施方案中，基于对患者治疗的安全性和功效调节电流和/或电压。在一些实施方案中，信号振幅范围可以为0. 5mA至约18mA，包括之间相差0. 25mA或其它更大或更小增量的振幅，其基于患者响应来向上或向下调节。电压范围可以为0. 25伏至20伏或之间相差0. 25伏或其它更大或更小增量的电压，其基于患者响应来向上或向下调节。处理时间可以是整个M小时时段、18至M小时、16至M小时、12至M小时、和8 至M小时、6至M小时、4至M小时或与患者的治疗需要和/或日常生活活动匹配的其它间隔或其组合。处理时间可以根据患者在睡眠时是否经历血压下降而变化(Pickering等， N. Eng. J. Med. 354 :22(2002))。一些高血压患者在他们醒着时具有大于或等于135/85mmHg 的血压，而在他们睡着时具有大于或等于120/75mmHg的血压。对于那些患者，不会在患者的一些睡眠时数期间施用处理。然而，在大多数情况中，处理会早在4am便恢复以使可以导致心脏病发作或中风的血压清晨峰值最小化(Pickering等，上文引用的)。在其它情况中， 对于那些在他们睡觉时没有经历血压下降的患者，可以施用处理达完全的M小时时段。在实施方案中，对心脏的迷走神经神经支配下的位置处的迷走神经应用下调信号。在其它实施方案中，对心脏的迷走神经神经支配下的位置处的迷走神经应用下调信号， 并对神经支配心脏的交感神经应用下调信号。在本文中所描述的方法的实施方案中，在某一位置处对靶神经应用信号，其中所述信号选择为上调该神经上的神经活性，而且神经活性在所述信号中断后至少部分恢复。 在一些实施方案中，可以与下调信号组合应用上调信号以改善心率和/或血压。信号选择为上调神经活性，并容许在信号中断后恢复神经活性。为了降低心率和血压，在接近心脏的SA结的右迷走神经处应用上调信号或者可以对压力感受器应用上调信号。采用脉冲发生器(如上文所描述的)来调节信号的应用以改变信号特征，从而提供可逆的间歇信号。信号的特征包括信号的频率、信号的位置、和信号的施用循环。在一些实施方案中，用上调信号来增能对靶神经应用的电极。将信号应用有限的时间(例如5分钟)。神经活性恢复的速度在受试者间有所变化。然而，20分钟是恢复至基线所需要的时间的一个合理例子。恢复后，向上信号的应用再次上调神经活性，然后其可以在信号停止后恢复。可以在完全恢复前应用信号的更新应用。例如，在有限的时间时段 (例如10分钟)后，可以更新上调信号。用于上调的频率包括约1至200Hz、l至150Hz、l 至100Hz、l至75Hz、l至50Hz、l至25Hz、或其组合的频率。在一些实施方案中，可以与下调信号组合应用上调信号以改善心率和/或血压。 可以将上调和下调信号在相同时间对不同神经应用，在不同时间对相同神经应用，或者在不同时间对不同神经应用。例如，可以在白天期间在血压趋于较高时应用下调信号，接着是睡觉时的刺激信号。
信号应用的位置可以通过上调和/或下调靶神经的神经活性来实现神经活性的调控。在一些实施方案中，可以将电极安置在靶神经上或附近的许多不同位点和位置处。靶神经包括迷走神经、舌咽神经、心窦神经、和神经支配心脏的交感神经。在一些实施方案中，安置电极以将电信号应用至接近或远离受试者的膈的位置处的神经。与上调信号形成对比，可以在不同神经上安置电极以应用下调信号。例如，可以在迷走神经上应用下调信号，并将上调信号应用至压力感受器。在其它情况中，可以在心脏的迷走神经神经支配下的位置处的迷走神经上应用下调信号，并对神经支配心脏的交感神经应用下调信号。在一些实施方案中，安置电极以将信号应用至迷走神经的分支或干。在其它实施方案中，安置电极以将信号应用至前干和/或后干。在一些实施方案中，在心脏的迷走神经神经支配下诸如在膈下位置处安置电极。在一个实施方案中，相对于GI道神经支配在迷走神经上高高地放置阻滞电极(例如正好在膈下方)，或者可以将唯一的阻滞电极放得更低(例如正好在胰/胆神经支配的近端)。为了各种益处(包括治疗与心率和/或血压受损有关的状况)，可以使用如上文所描述的整个迷走神经的阻滞来下调迷走神经。在其它实施方案中，提供了用于在膈上或下在食管E区域中的迷走神经上或附近放置电极的备选设计。两个成对的电极可以连接至用于双极信号的脉冲发生器。在其它实施方案中，自食管E剖离迷走神经VN的部分。将电极放置在神经VN和食管E之间。将电极在迷走神经 VN上在电极相对的神经一侧放置，并且轴向排列电极(即直接在彼此对面)。电极的其它可能的放置记载于2005年6月16日公布的US2005/0131485，在此通过提及而收录该专利公开文本。信号频率和时机在一些实施方案中，下调信号具有至少200Hz和多至25kHz的频率或之间的任何频率。在其它实施方案中，以约500至5000Hz的频率应用信号。申请人已经确定一种最优选的阻滞信号具有2，OOOHz至5，OOOHz或更大的频率，其通过两个或更多个双极电极应用。此类信号具有100微秒的优选脉冲宽度(与5，OOOHz的频率有关)。通过避免脉冲循环中的无信号时段，认为此频率和脉冲宽度最好地提供自阻滞的神经恢复及避免神经的复极化。脉冲循环中(例如循环间或循环内)短的“关闭”时间可以是可接受的，只要它短得足以避免神经复极化。波形可以是方形或正弦波形(单相的或二相的)或其它形状。已经在猪的研究中发现了 5，OOOHz或更大的较高频率产生更一致的神经传导阻滞。优选地，信号是对神经上的两个或更多个电极投递的双极的、两相的。在一些实施方案中，0. 5至8mA的信号振幅对于阻滞是足够的。其它振幅可以足够，如本文中所描述的，诸如0. 5mA至18mA。其它信号属性可以有所变化以降低被神经或器官适应的概率。这些包括改变功率、波形或脉冲宽度。上调信号包含频率小于200Hz，更优选10至150Hz，且更优选10至50Hz的信号。上调和/或下调神经活性和/或容许神经活性恢复的信号的选择可以牵涉选择信号类型和信号应用时机。例如，凭借电极传导阻滞，可以通过脉冲发生器改变阻滞参数(信号类型和时机)，并可以与刺激信号协调。用于实现阻滞的精确信号可以随患者和神经位置而有所变化。可以个别地调整精确的参数以在阻滞位置处实现神经传送阻滞。
在一些实施方案中，信号具有工作循环，其包括期间对神经应用信号的开启时间， 接着为期间不对神经应用信号的关闭时间，如本文中所描述的。在一些实施方案中，受试者接受可植入组件104。(图1)将电极212、21加放置在前迷走神经AVN和后迷走神经PVN上，正好在患者的膈下。将外部天线(线圈102)放置在患者的皮肤上，在植入的接受线圈105上。可以对外部控制元件101编程各种信号参数，包括频率选择、脉冲振幅和工作循环的选项。对于阻滞信号，频率选项包括2500Hz和5000Hz (都大大高于200Hz的阈阻滞频率)。绝大多数处理是于5，OOOHz、交流电信号、具有100微秒的脉冲宽度。振幅选项包括l-18mA。对于刺激信号，频率选择为小于200Hz的。也可以控制工作循环。一种代表性的工作循环是5分钟的阻滞频率，接着为5分钟的无信号。贯穿装置的使用，重复工作循环。图5显示了一种例示性的工作循环。每个开启时间包括斜升(ramp-up)，其中 5，OOOHz信号从零安培斜升至6-8mA的目标。每个开启时间进一步包括从全电流斜降至开启时间结束时的零电流。对于约50%的患者，斜坡持续时间是20秒，而对于剩余部分，斜坡持续时间是5秒。在一些实施方案中，开启时间选择为具有不小于30秒和/或不大于180 秒的持续时间。开启时间的持续时间选择为提供神经活性的至少部分阻滞或下调。关闭时间选择为提供神经活性的至少部分恢复。斜升和斜降的使用是保守的措施以避免患者感觉突然应用或终止全电流5，OOOHz 信号的可能性。在一些实施方案中，可以应用迷你工作循环。在一个实施方案中，迷你工作循环于如下电流包含5，OOOHz的180毫秒时段的迷你开启时间，所述电流在迷你开启时间间逐渐升高直至达到全电流(或者在斜降的情况中逐渐降低)。每个此类迷你开启时间之间，有迷你关闭时间，其可以有所变化但是其通常是约20毫秒的持续时间，期间不应用信号。因此， 在每次20秒斜升或斜降中，有约100个迷你工作循环，其各具有200毫秒的持续时间，而且各包含约180毫秒的开启时间和约20毫秒的关闭时间。通常，患者仅会在醒着时使用所述装置。临床医生可以将疗法投递的时数编程入装置中(例如在5:00AM自动开启而在IOpm至1:00am之间任何时间自动关闭)。在一些情况中，会修改疗法的时数以对应血压波动的时间诸如白天期间。例如，可以调节疗法的时数以在清晨在心脏病发作和中风更有可能发生时开始。在实施方案中，配置装置以在患者醒着时投递疗法不小于12小时。处理时间可以是整个M小时时段、18至M小时、16至M小时、12至M小时、8 至M小时、6至M小时、4至M小时、或提供患者响应性的任何间隔、或其组合。处理时间可以根据患者在睡眠时是否经历血压下降而变化。一些高血压患者在他们醒着时具有大于或等于135/85mmHg的血压，而在他们睡着时具有大于或等于120/75mmHg的血压。对于那些患者，不会在患者的一些睡眠时数期间施用处理。然而，在大多数情况中，处理会早在4am 便恢复以使可以导致心脏病发作或中风的血压清晨峰值最小化。在其它情况中，对于那些在他们睡觉时没有经历血压下降的患者，可以施用处理达完全的M小时时段。在RF供能型式的脉冲发生器中，装置的使用进行患者控制。例如，患者可以选择不戴外部天线。装置通过记录接受天线经由穿过患者皮肤的射频(RF)偶联与外部天线偶联的次数来跟踪使用。
在一些情况中，外部控制器101与植入的脉冲发生器104之间的信号接触丢失大多是在线圈102、105之间未对准(misalignment)的情况中发生的。认为线圈未对准至少部分源自全天身体表面几何学的变化(例如坐、站立或躺下所致变化)。这些变化可以改变线圈102、105之间的距离、线圈102,105的侧面排列和线圈102,105的平行排列。可以通过装置检测未对准，并由患者或内科医生调节线圈的排列以确保恢复信号。装置可以包括对患者或内科医生的通知，若有未对准的话。在一些实施方案中，外部组件101可以对脉冲发生器组件104询问多种信息。在一些实施方案中，每个工作循环30秒至180秒的疗法时间比每个工作循环小于30秒或每个工作循环大于180秒的疗法时间优选。在10分钟工作循环(即预定的5分钟疗法，接着为5分钟关闭时间)期间，患者可以具有多次处理启动。例如，若在任何给定的5分钟预定开启时间内，患者经历35秒开启时间和1. 5分钟实际开启时间(其中5分钟预定开启时间的剩余部分是由于信号中断的无疗法时段)，则患者可以具有两个实际的处理启动，尽管仅一个是预定的。处理启动的数目与由患者经历的开启时间的长度相反地变化。改变平均神经活性诸如迷走神经活性的灵活性(flexibility)在治疗患者时给予主治内科医生极大的自由。例如，在治疗高血压时，可以以短的“无阻滞”时间应用阻滞信号。若患者经历不适，则可以延长“无阻滞”时段的持续时间以改善患者舒适。可以调节阻滞和无阻滞持续时间以实现患者舒适。可以调节其它参数，包括电流幅度和频率。虽然患者舒适作为用于确定阻滞和无阻滞持续时间的合适参数的反馈可以是足够的，但是可以开发更客观的测试。例如，可以调节阻滞和无阻滞的持续时间以实现想要水平的血压控制。可以按每名患者测量和应用此类测试，或者对患者的统计学取样实施此类测试，并将其应用至患者的一般群体。在一些实施方案中，可以采用传感器。可以添加感测电极SE以监测神经活性作为确定如何调控神经活性和工作循环的方式。虽然感测电极可以是阻滞电极另外的电极，但是会领会单一电极能履行这两种功能。可以将感测和阻滞电极连接至控制器，如图1中所显示的。此类控制器与先前所描述的具有自感测电极接受信号的附加功能的控制器102相同。在一些实施方案中，传感器可以是感测电极、传感器、或感测其它感兴趣的生物学分子或激素的传感器。还可以采用传感器来测量心率、血压、或心脏功能或其任何组合。 在感测电极SE产生代表预先选定的血压(例如大于或等于130mmHg和/或大于或等于 SOmmHg)或靶定的最大迷走神经活性或紧张度(例如基线的50%，如图4中所显示的)的信号时，具有自感测电极接受信号的附加功能的控制器给阻滞电极BE增能阻滞信号。如参照控制器102所描述的，可以关于阻滞持续时间和无阻滞持续时间的参数以及启动阻滞信号的目标遥远地编程具有自感测电极接受信号的附加功能的控制器。在一些实施方案中，本文中所描述的装置和方法使用迷走神经的恢复来控制迷走神经活性的下调程度。这给予内科医生增强能力来控制患者的疗法以实现最大的治疗效力及最小的患者不适。改变受试者血压的药剂本公开内容提供了用于治疗与血压和/或心率受损有关的状况的方法，包括对受试者施用包含影响受试者中的血压和/或心率的药剂的组合物。在一些实施方案中，患者对一种或多种用于治疗血压升高的药物可以是不应的。在该情况中，可以在不施用其它药剂的情况中采用迷走神经活性的调控。在其它情况中，对于对一种或多种药物不应的患者， 调控迷走神经活性与施用一种或多种药剂的组合可以是有益的。在其它实施方案中，用于治疗心脏状况的药物可以与低血压效果有关，因此可以与提高血压的电处理信号一起施用该药物。可以基于补充应用信号以改变靶神经的神经活性的治疗的能力来选择影响血压控制受损的药剂。如本文中所描述的，选择如下的药剂，其可以提供与应用信号以调控靶神经诸如迷走神经上的神经活性互补的或协同的效果。可以通过测定与单独的一种或这两种治疗相比患者是否具有如本文中所描述的血压和/或心率改善来确定协同或互补效果。在一些实施方案中，可以选择在不同位置或经由不同途径起作用的药剂来用于本文中所描述的方法。补充治疗的药剂是那些包括用于影响受试者的心率和/或血压控制的不同作用机制的。也可以或另外可以选择施用如下的药剂，该药剂在推荐的剂量可以具有不想要的副作用，其阻止所述药剂的使用，或者提供不充分的血压控制。另外，心脏状况、肝病、或肾病患者可以由于不利的副作用而不能耐受在推荐的剂量用一种或多种药剂的治疗。组合施用具有不想要的副作用的药物与调控靶神经上的神经活性可以容许以较低的剂量施用药物，由此使副作用最小化，可以容许施用单一药物替换多种药物，或者可以容许施用较高剂量的药物。另外，可以选择如下的药物，其在吸收通过如本文中所描述的神经下调所致胃排空延迟而减缓时具有改变的药动学。在其它实施方案中，可以将推荐的剂量降低至具有较少不利副作用的量。在实施方案中，预期可以能够将推荐的剂量降低至少 25%。在其它实施方案中，可以将剂量降低至推荐剂量的至少25%或更大的任何百分比。 在一些实施方案中，将剂量降低推荐剂量的至少25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、 85、90、95、或 100%。在一个实施方案中，方法提供了一种用于与血压和/或心率受损有关的状况的治疗。与血压和/或心率受损有关的状况包括高血压、前高血压、充血性心力衰竭、缺血性心脏病、冠状动脉疾病、慢性肾病、和脑血管病。方法包括选择可用于治疗高血压或充血性心力衰竭并具有如下的为功效推荐的剂量(其中患者在所述推荐的剂量有可能经历不合意的副作用)的药物；并用并行处理治疗患者，所述并行处理包括在多天里和每天多次对所述患者的靶神经应用间歇的神经阻滞，其中所述阻滞选择为下调所述神经上的传入和/或传出神经活性，而且神经活性在所述阻滞中断后恢复；并以小于所述推荐剂量的剂量对患者施用所述药物。在一些实施方案中，对此类患者有效的剂量与不合意的副作用有关，所述不合意的副作用促成所述患者不服从药物治疗。在一些实施方案中，患者是那些如下的患者，其患有心脏状况、肝、或肾病症，而且可以不能耐受用一种或多种药剂的治疗。方法包括选择可用于治疗心脏状况且具有如下的为功效推荐的剂量(其中患者在所述推荐的剂量有可能经历不合意的副作用诸如低血压)的药物；并用并行处理来治疗患者，包括在多天里和每天多次对所述患者的靶神经应用间歇的神经传导信号，其中信号选择为上调神经活性，而且神经活性在所述信号中断后恢复；并对所述患者以小于所述推荐剂量的剂量施用所述药物。在实施方案中，靶神经是心脏的迷走神经神经支配下的位置处的迷走神经。许多口服和胃肠外药物可用于治疗高血压。通常还采用这些药物中一些来治疗充血性心力衰竭。β -阻滞剂(β -肾上腺素能阻滞剂)通过降低对心脏的交感神经输入来起作用。 如此，心脏每分钟频率较低地且力量较小地搏动。随后，心脏降低其工作，并且血压下降。 β-阻滞剂包括普萘洛尔(propranolol)、美托洛尔(metoprolol)、阿替洛尔(atenolol)、 和许多其它的。α-阻滞剂(α-肾上腺素能阻滞剂)靶向神经系统以使血管松弛，这容许血液更容易地通过。α -阻滞剂的例子是多沙唑嗪(doxazosin)、哌唑嗪(prazosin)、和特拉唑嗪(terazosin)。α - β -阻滞剂(α -和β -肾上腺素能阻滞剂)基本上具有与组合的α-阻滞剂和β-阻滞剂相同的效果。它们靶向神经系统以使血管松弛，以及起作用以减缓心搏。因此，较少的血液被抽吸流过较宽的血管，这降低总血压。α-β-阻滞剂包括拉贝洛尔(Iabetalol)和卡维地洛(carvedilol)。利尿剂引起身体排泄水和盐。这导致血浆体积降低，随后其降低全身血压。利尿剂包括速尿(furosemide)、氧氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、禾口螺内酉旨(spironolactone)。血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂通过阻止身体生成血管紧张素II ( 一种通常引起血管变窄的激素)来起作用。因此，血管保持较宽，这降低血压。血管紧张素II通常还刺激另一种称作醛固酮的激素(其负责身体的钠保留)的释放。因此，在产生较宽的血管外， ACE抑制剂在某种程度上模拟利尿剂的效果。因此，血管受到较小的压力，而且心脏执行较少的工作。ACE抑制剂的例子包括依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、和赖诺普利(Iisinopril)。血管紧张素II拮抗剂主要用于形成咳嗽作为服用ACE抑制剂的副作用的患者。此药物拮抗血管紧张素II，如此抑制其效果。例子包括氯沙坦(Iosartan)和缬沙 iH (valsartan)0钙通道阻滞剂阻止钙进入心脏和血管的肌细胞。心脏和血管松弛，这容许血压下降。一些钙通道阻滞剂是硝苯地平(nifedipine)、维拉帕米(verapamil)、和地尔硫卓 (diltiazem)0血管舒张剂通过使血管壁中的肌肉松弛来起作用。胼屈嗪(hydralazine)和米诺地尔(minoxidil)都是血管舒张剂的通用形式。用于高血压或充血性心力衰竭的所有药物都具有副作用。常见的副作用包括疲劳、咳嗽、皮疹、性功能障碍、抑郁、心脏功能障碍、或电解质异常。另外，一些药物可能与对具有心脏问题的人施用的其它药物不相容。进行中的患者顺从性可能是困难的。一些临床医生已经担心抗高血压药物对心理过程的长期影响。 本领域技术人员可以容易地确定用于对受试者施用的剂量。关于剂量的指导可以例如通过参照相似种类的药物中的其它药物找到。例如，已经对批准的药物或临床试验中的药物之任一种建立了剂量，并且剂量范围会取决于药物类型。与不利的副作用有关的剂量是已知的或者也可以基于模型研究容易地确定。可以通过动物或人研究来测定实现血压控制改善同时使副作用最小化的有效剂量的确定。 会以与优良医学实践一致的方式将药剂配制、剂量给药、并施用。在此背景中考虑的因素包括所治疗的特定病症、个体患者的临床状况、病症的原因、药剂的投递位置、施用方法、施用的日程表安排、和开业医生已知的其它因素。药剂不必须，但是任选地与一种或多种目前用于预防或治疗所讨论病症的药剂一起配制。此类其它药剂的有效量取决于配制剂中存在的改善受试者血糖控制的药剂量、病症或治疗的类型、和上文所讨论的其它因素。这些一般以迄今为止所使用的相同剂量和施用路径或者迄今为止所采用剂量的约1至 99%使用。通过将具有期望纯度的药剂与任选的生理学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂 (Remington's Pharmaceutical Sciences,第 16版，Osol，Α·编(1980))混合，以水溶液、冻干的或其它干燥的配制剂形式制备包含所述药剂的治疗性配制剂供贮存。可接受的载体、 赋形剂或稳定剂在所采用的剂量和浓度对于接受者是无毒的，包括缓冲剂，诸如磷酸盐、 柠檬酸盐、组氨酸和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如氯化十八烷基二甲基苄基铵；氯化己烷双胺；苯扎氯铵、苄索氯铵；酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烃基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清清蛋白、明胶或免疫球蛋白； 亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸、或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖、或糊精；螯合剂，诸如 EDTA ；糖类，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐相反离子，诸如钠；金属复合物(例如 Zn-蛋白质复合物)；和/或非离子型表面活性剂，诸如TWEEN 、PLUR0NICS 或聚乙二醇 (PEG)。本文中的配制剂还可以含有所治疗具体适应症所必需的超过一种活性化合物。在此类实施方案中，该化合物具有彼此没有不利影响的互补活性。此类分子以对于预定目的有效的量合适地组合存在。通过任何合适的手段(包括胃肠外、皮下、口服、皮内、腹膜内、和通过气雾剂)来施用治疗剂。胃肠外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内、或皮下施用。可以利用泵以及药物流出(eluting)装置和胶囊。
实施例实施例1材料和方法/实验设计进行开放标签的、前瞻的、基线对照的、四中心的临床研究以评估如本文中所描述的装置的可行性和安全性及功效，所述装置引起前和后迷走神经干的间歇的电阻滞。参与的中心包括弗林德斯医学中心(Flinders MedicalCentre)，阿德莱德(Adelaide)，澳大利亚；护理圈(Circle of Care)，悉尼，澳大利亚；大学医院(University Hospital)，巴塞尔(Basel)，瑞士；和圣奥拉维斯大学医院(St. Olavs University Hospital)，特隆赫姆 CTrondheim)，挪威。患者在四个中心招募年龄为25-60岁(包括端点)的男性或女性肥胖受试者(BMI 31. 5-55kg/m2)。该研究评估装置安全性和功效达6个月。完成所有研究访问和规程的能力是合格要求。相关的排除标准包括用口服降血糖剂控制较差或具有相关自主神经病(包括胃轻瘫)的当前的1型糖尿病ΦΜ)或2型DM; 在先前三个月内用重量减轻药物疗法治疗或停止吸烟或在前12个月中体重减轻超过10%;
22在先的胃切除术或其它重大腹部手术，排除胆囊切除术和子宫切除术；临床上显著的裂孔疝(hiatal hernias)或术中确定的裂孔疝，其要求在手术时在食管胃接合处的手术修复或广泛剥离(extensive dissection)；和永久性植入的电供能医学装置或植入的胃肠装置或假体的存在。并行地用三环药治疗甲状腺病症、癫痫或抑郁对于参与是可接受的，若治疗方案对于前6个月是稳定的话。装置的植入装置包括两个电极(每个迷走神经干一个)、皮下放置的神经调节器(脉冲发生器)和用于编程该装置的外部控制器。在全身麻醉下，在腹腔镜的情况中植入迷走神经阻滞系统(图4)的两条导线(电极)。由参与研究的有经验的外科医生进行的装置植入通常花费60至90分钟；通常使用5 个端口(port)。电极自身具有IOmm2的活性表面积，而且是“C”形的以部分环绕神经。以如下次序实现腹内解剖和电极放置。解剖胃肝韧带以暴露食管胃接合处(EGJ)， 并向下和在侧面缩进胃以便保持对EGJ的略微张力。为了定位后迷走神经干，鉴别右膈脚 (right diaphragmatic crus)，并与其食管附着物分开。前迷走神经干通过将其定位来鉴别，因为它穿过膈裂孔。在鉴别出这两条迷走神经干后，使用直角抓紧器在后迷走神经干下面解剖5mm窗。然后通过将直角抓紧器安置穿过已经在迷走神经干下创建的窗来放置电极。然后抓紧电极的远端缝线包头，并将电极拉入位置中，这将神经安置在电极杯内。重复相同的步骤以在前迷走神经干周围放置第二电极。最后，使用经由每个电极远端的缝线包头放置并固定于食管外层的单一缝线在适当的位置固定每个电极。然后将导线连接至神经调节器，并将其在皮下袋中在中线中就在剑突下植入。然后在植入时以两种不同的方式确定正确的电极放置。第一，在视觉上证实正确的解剖电极-神经排列。第二，手术中并且此后以频繁的时间间隔使用阻抗测量证实有效的电接触。 自手术恢复后，使用含有可再充电电源的可编程外部控制器经由外部传送线圈来经皮地与植入的神经调节器通信。电信号应用可以对外部控制器编程频率、振幅和工作循环。基于胰外分泌分泌的迷走神经抑制的动物研究，选择用于阻滞迷走神经干上的神经脉冲的治疗频率是5000Hz。所利用的振幅范围为l-6mA;然而，在几乎所有情况中，振幅是6mA。在早晨激活该装置，并在睡觉前关闭。方案规定如下的算法，5分钟阻滞，交替5分钟不进行阻滞，每天12小时。在手术后以频繁的时间间隔使用阻抗测量来证实有效的电接触。实验疗法和追踪研究为了聚焦于迷走神经阻滞系统的效果，在6个月试验期期间阻止研究受试者接受针对肥胖症的伴随的饮食或行为咨询或药物疗法。所有研究参加人员均植入装置。植入后 2周，在所有受试者中开始间歇的、高频率的电算法。每周追踪受试者达4周，然后每两周直至12周，然后每月访问，询问体重、身体检查和不利事件(AE)。另外，在核心实验室分析 12-导线心电图(ECG)和临床化学。百分比过度重量减轻的计算通过测量每名受试者的高度，然后确定会对所述受试者导致25. 0的BMI的体重来计算理想体重，即理想体重(kg) = 25x高度2(m)。通过用重量减轻除以过度的体重[(总体重)-(理想体重)]并乘以100来计算mVL。如此，EffL%=(重量减轻(kg)/过度体重 (kg))XlOO0数据和统计学分析使用描述统计学来汇总基线特征和人口统计状况。通过均值和相应的均值标准误差(SEM)汇总连续变量。通过频数分布汇总分类(包括二元的)变量。用于评估对重量减轻的影响的主要终点是在规定时间点G和12周和6个月)时的均值百分数过度重量减轻(EWL% )，并在显著性水平5%的双侧、单样本t检验中与零比较。对多重比较未校正所报告的P值。然而，在应用Hochberg氏多重比较规程后统计学显著性没有改变。使用均值和SEM来随时间汇总心率和血压的变化。ECG记录由独立的核心实验室 (Mayo医学实验室，Rochester，MN，USA)收集和分析。终点包括心率(HR) JR时间间隔、QRS 持续时间和QTcB时间间隔(QT时间间隔Bazett修正)的变化。在所有已知的例子中，用迷走神经阻滞关闭记录ECG以检测持续的效果，若有的话。将不利事件(AE)列表并报告。没有对不利事件的发生率实施对不利事件的正式统计学分析，因为没有规定先验的假设。结果参加人员、人口统计状况和手术规程的结果39名受试者(均值体重指数41. 2士4. lkg/m2)接受装置。表I中显示了人口统计状况。表I 研究群体的人口统计状况(均值士SEM)
权利要求
1.一种在受试者中治疗与心率和/或血压受损有关的状况的方法，包括对具有心率和/或血压调节受损的受试者的靶神经或接近所述靶神经的组织应用间歇的电处理信号， 其中所述电处理信号选择为在开启时间期间至少部分下调所述神经上的神经活性，并且在关闭时间期间至少部分恢复所述神经上的神经活性。
2.依照权利要求1的方法，其中所述状况是高血压或充血性心力衰竭。
3.依照权利要求1的方法，其中所述状况以升高的收缩血压和/或舒张血压为特征。
4.依照权利要求1的方法，其中对迷走神经应用所述电处理信号。
5.依照权利要求4的方法，其中对频率、脉冲宽度、振幅、时机和斜升/斜降特征选择所述电信号。
6.依照权利要求4的方法，其中所述电处理信号的开启时间选择为将所述神经的神经活性下调至少50%。
7.权利要求1的方法，其中在循环中间歇应用所述电信号，所述循环包括应用所述信号的开启时间，接着为期间不对所述神经应用所述信号的关闭时间，其中在多天里每天多次应用所述开启和关闭时间。
8.权利要求7的方法，其中所述开启时间选择为具有不少于30秒和/或不超过180秒的持续时间。
9.依照权利要求6的方法，其中以约200Hz至25kHz的频率应用所述电信号。
10.依照权利要求1的方法，其中将所述电信号应用至电极，其中所述电极位于迷走神经上或在接近迷走神经的组织上。
11.依照权利要求1的方法，其中将所述电信号应用于前迷走神经干和/或后迷走神经干。
12.权利要求1的方法，进一步包括对压力感受器应用上调信号。
13.权利要求12的方法，其中在相同时间或不同时间应用所述下调信号和所述上调信号。
14.依照权利要求1的方法，进一步包括施用改善血压控制的药剂。
15.权利要求14的方法，其中所述改善血压控制的药剂选自下组利尿剂、ACE抑制剂、 钙通道阻滞剂、β阻滞剂、α阻滞剂及其混合物。
16.一种治疗高血压或充血性心力衰竭的方法，包括a)为患者选择用于治疗高血压的药物，其中对所述患者治疗高血压的有效剂量与不合意的副作用或不充分的血压控制有关；并用并行处理来为患者治疗高血压，包括i)每天和在多天里多次对所述患者的迷走神经应用间歇的电处理信号，其中所述阻滞选择为下调所述神经上的传入和/或传出神经活性，而且神经活性在所述阻滞中断后至少部分恢复；并 )对所述患者施用所述药物。
17.—种系统，其包含a)电极，其适合于放置在靶神经上；b)可植入神经调节器，其与所述电极连接，并配置为向所述神经投递电信号，其中所述电信号i)在一天中多次以开启时间和关闭时间的工作循环投递，清晨在患者经历心脏病发作或中风风险升高时开始，ii)具有选择为在开启时间期间下调所述神经上的神经活性的频率，具有选择为提供神经功能的至少部分恢复的关闭时间，并iii)具有至少6mA的振幅；和c)外部线圈，其中配置所述外部线圈以将数据和能量信号通信至所述神经调节器并将数据通信至另一编程装置。
18.权利要求17的系统，其中所述电极适合于放置在膈下位置处的迷走神经上。
19.权利要求17或权利要求18的系统，其中配置所述神经调节器以间歇投递所述电信号达不少于12小时且不超过18小时的处理时间段。
20.权利要求17至19中任一项的系统，其中配置所述神经调节器以投递具有200至 5000Hz频率的信号。
21.权利要求17至20中任一项的系统，其中配置所述神经调节器以投递具有30秒至 5分钟的开启时间的信号。
22.权利要求17至21中任一项的系统，其中配置所述神经调节器以投递2至20分钟的关闭时间。
23.权利要求17至22中任一项的系统，其进一步包含传感器，其配置为感测心率和/ 或血压，并且若心率和/或血压升高得超过预先选定的量，则向所述神经调节器发送信号。
24.权利要求17至23中任一项的系统，其中所述振幅是约6至18mA。
全文摘要
一种用于在受试者中治疗与血压和/或心率受损有关的状况的方法和装置，包括应用电处理信号，其中所述电处理信号选择为至少部分阻滞神经脉冲，或者在一些实施方案中提升神经脉冲。
文档编号A61N1/05GK102159279SQ200980135872
公开日2011年8月17日 申请日期2009年8月7日 优先权日2008年8月8日
发明者丹尼斯·D-W·金, 凯瑟琳·S·特威登, 理查德·R·威尔逊, 迪帕克·布尔, 马克·B·克努森 申请人:安特罗麦迪克斯公司