专利名称：：一种治疗无菌性炎症与疼痛的中药药物的制作方法
技术领域：
：本发明属于中药领域。特别是采取中药白芷的两种有效部位白芷香豆素和白芷挥发油，按不同比例配伍后，制成具有显著消炎和止痛作用的中药制剂，用于无菌性炎症的消炎和疼痛治疗。
背景技术：
：无菌性炎症是人体发生机能障碍性疾病和顽固疼痛的部位没有细菌感染，病理检查和组织切片找不到任何微生物侵害的迹象，是导致人体产生炎症疾病的第二大类炎症。顽固疼痛和机体功能障碍是该病的主要特征，属于中医"痹症"和"痹痛"的范围。临床常见的疾病如颈椎病、腰椎病、肩周炎、网球肘、肌筋膜综合症、坐骨神经痛、足跟痛、偏头痛、风湿性关节炎、滑膜炎等均属于无菌性炎症，且这些疾病的发病率呈现不断上升趋势。因为没有细菌性感染，所以抗生素治疗无效。目前对该病的治疗特效药物较少。无菌性炎症引起的顽固疼痛以及其他各种原因引起的疼痛是临床患者就诊的主要原因。据统计，目前世界疼痛的发病率大约为35%45%，老年人的发病率较高，约为75%90%。国际疼痛学会将疼痛确认为继呼吸、脉搏、体温和血压之后的"人类第5大生命指征"，并从2004年起将每年的10月11日定为"全球征服疼痛日"。药物治疗仍是临床控制疼痛的主要手段之一。然而目前临床常用的两类镇痛药——麻醉性镇痛药和NSAIDs都具有致命的弱点。中医学治疗炎症痛症已有几千年的历史，某些中药在数千年的发展历史中已经肯定具有明显和确切的抗炎和镇痛作用，且毒副作用小。白芷(RadixAngelicaedahuricae)为40种大宗常用药材之一，始载于《神农本草经》，具有祛风止痛、排脓消肿之功效，主治感冒头痛、眉棱骨痛、鼻塞、鼻渊头痛、牙痛、风湿痹痛、疮疡肿痛等。在临床上应用广泛，据统计，《中国药典》2005年版[1]收载的564个成方制剂中，有57个含有白芷，占国家药典所载中成药总数的10%，是出现频率最高，效果最好的中药镇痛抗炎药之一。白芷中主要含有香豆素成分及挥发油成分，另外还有甾醇类、有机酸等。白芷总挥发油具有一定的镇痛作用，可显著降低疼痛模型大鼠脑干NE含量，升高DA、5-HT含量，对甲醛所致的伤害性疼痛模型大鼠的镇痛作用确切。香豆素类成分在白芷中含量远较挥发油高，可达1%左右。本发明人首次发现白芷总香豆素类成分具有显著的镇痛作用，除能直接对抗由热、醋酸等物理、化学剌激引起的疼痛外，还具有明显的抗炎作用。对无菌性炎症疾病，如颈椎病、腰椎病、网球肘、肌筋膜综合症、风湿性关节炎、骨关节炎等，效果显著，安全可靠，无毒副作用。白芷总香豆素和总挥发油可分别通过如下方法获得白芷香豆素的提取(乙醇回流提法)取白芷粉用6-8倍量70%乙醇回流提取3次，每次3小时，合并提取液并过滤，将滤液减压浓縮至无醇，将浓縮液加水适量后流经A型大孔吸附树脂柱，在柱上静态吸附30分钟后分别用水和30%乙醇洗涤，弃去洗脱液后再用80%乙醇洗脱，收集80%乙醇洗脱液并减压回收乙醇至相对密度为1.401.55(60°C)后置于真空干燥箱中减压干燥，得黄棕色粉末。白芷挥发油的提取(超临界C02萃取法)将白芷药材2.5kg，粉碎至1020目，投入萃取釜中，选定萃取条件为萃取压力2125Mpa，萃取温度355(TC，萃取时间3h，解析压力66.5Mpa，解析温度3040°C，得棕红色透明的白芷精油，有持久特异香气，收率为34%。
发明内容本发明提供一种由白芷有效部位总香豆素和总挥发油按不同比例配伍组成的药物。主要用于各种无菌性炎症的消炎和疼痛的治疗本方是由白芷有效部位总香豆素占总量的80%至50%(w/w)，白芷总挥发油占总量的40%至70%(w/w)。按不同比例配伍组成。白芷性温、味辛，归肺、脾、胃、大肠经，是最常用的中药镇痛药之一。对此，中医药古书籍多有记载《纲目》中记载白芷为阳明主药，治鼻渊、鼻衄、齿痛、眉棱骨痛等；《本草汇言》记载白芷上行头目，下抵肠胃，中达肢体，遍通肌肤以至毛窍，而利泄邪气。如头风头痛，目眩目昏；如四肢麻痛，脚弱痿痹；如疮溃糜烂，排脓长肉，白芷皆能治之；《本草求真》记载白芷为足阳明经祛风散湿主药；《滇南本草》记载白芷祛皮肤游走之风，止胃冷腹痛寒痛，周身寒湿疼痛。现代药理学研究表明白芷总挥发油及总香豆素对物理及化学剌激引起的多种疼痛动物模型具有显著的镇痛作用，本发明人还发现白芷总香豆素对多种炎症动物模型具有明显的抗炎作用。本发明人进一步将白芷的两种主要有效部位按不同比例配伍组成，结果发现本发明的药物组合对疼痛及炎症动物模型的治疗作用均优于单独用药，表现出更加明显的镇痛和抗炎作用。特别是经毒理学实验证实本发明的药物毒性极低，安全性较好。因此，本发明的药物组合可作为一种新型的抗炎镇痛药物，广泛用于临床。本发明采取的具体技术方案是本发明是由下列重量份数比的原料药制成的(两种白芷有效部位按不同比例配伍)白芷总香豆素白芷总挥发油=i:i白芷总香豆素白芷总挥发油=2:i白芷总香豆素白芷总挥发油=3:i白芷总香豆素白芷总挥发油=4:i白芷总香豆素白芷总挥发油=i:2本发明药物具有祛风散热、舒筋活血、除湿通络、消炎止痛的功效。可修复各种急慢性损伤，特别适用于无菌性炎症疾病，如颈椎病、腰椎病、网球肘、肌筋膜综合症、风湿性关节炎、骨关节炎、滑膜炎等的治疗，以及感冒头痛、偏头痛、眉棱骨痛、鼻渊头痛、牙痛、风湿痹痛、疮疡肿痛等疼痛的治疗。本发明药物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规内服制剂和外用制剂。本发明药物的活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用剂型，如丸齐U、散剂、片齐U、颗粒齐U、胶囊剂等。特别是包括可被透皮吸收的流浸膏齐U、硬膏齐U、栓齐iJ、软膏、喷雾剂等多种外用剂型。本发明药物的用量暂定为成人口服每日1015mg/kg。成人外用每日10mg20mg/kg。然而，更确切的用药剂量应根据待治疗的疾病或病理状态的性质、严重程度、病人的年龄、体重、待治疗病人对所用药物的敏感性及给药方式等因素由临床医生确定。本发明采用现代提取工艺提取中药白芷两种主要有效部位，按不同比例配伍，通过多种疼痛及炎症动物模型进行筛选，找到疗效最佳的配伍比例，并制成各种制剂。其主要成分确切，疗效显著，用量小，无毒副作用，而且质量容易控制，利于工业化生产。具体实施例方式以下通过试验例来进一步阐述发明所述药物的有益效果，这些试验例包括了本发明药物(以下简称XH)的药效学试验。试验例l.对小鼠热板致痛反应的影响1、试验材料动物昆明种小鼠，雌性，体重1822g，由吉林大学动物实验研究中心提供，合格证号医动管字10-5107。药物白芷总香豆素、白芷总挥发油以及按不同比例配伍的药物(XH)。盐酸吗啡沈阳第一制药厂批号011108。2、试验方法与结果控制室温在20士rC。将雌性、体重1822g的小白鼠置于恒温(55±0.5)T热板上，以小鼠接触热板至出现舔后足的时间(s)即热板反应潜伏期作为痛阈指标。实验前筛选痛阈530s(给药前测痛2次，间隔5min，取其平均值为基础痛阈)的小鼠90只，随机分9组，分别为溶媒对照组、吗啡组(10mg*kg—"、白芷香豆素组(60mg*kg—"、白芷挥发油组(60mgkg—1)及XH各组(60mgkg—1)。除吗啡组ip注射，其余各组均ig给药，分别测定给药后30min、60min、90min、120min、180min、240min小鼠痛阈值，60s为截止时间，如超过60s，则按60s计。结果见表l.表1对小鼠热板致痛反应的影响(5is,n-10)组别剂量基础痛阈给药后痛陶(s)(mgkg1)(s)30min60mjn90min120min180min240min对照组O.lml.lOg-l22.78±4.621-6土5.2420.33±4.5624士51823.28±4.2329.89±9.4729.56±8.06吗啡1022.45±3.2549.2土8.3***柳43.6±5-7***^33.45土12.3**31.25±7，*27.86±8.8925.66±7.54白芷香豆素6023.53±2.1328.49±2.4531.45士2.89"32.93土7.89"40.54±12.65"#39.5±9.89,M白芷挥发油6023-12士27829,15±6.4430.53±6.0932.85±10.3—39.8±9.53****39.2±8.49*糾39.45±9.25*#*XH11:16022.62±2.4530.15±6.0530.8±7.123.45±9.3*"38.7士9.83**洲38.86士8.7"糾XH22:16026.38±2.5630.13±5.7427.13i0.0932.5土10.96"40.5土8.13*一42.25±8.31*"tf41.45士10.08"糾XH33:16021.87±2,3832.11±7.3236.72±7.75*342.6±9.45***柳43.9±8.59***糾43.2±10.41**翻44.61±11.8**科XH44:16021.28±2.3231.1土2.84"31.6±9.04**33.6±10.2*#38.5士10.3*"39,6±9.4*糾40.4±12.1**糾XH51:26022.56±2.6830.6土9.85"31.1±9.78**31.6±9.4*#38.5土12.0*糾39.4±10.84*##39.4士11.3"甜与对照组比较:*P<0.05，**P<0.Ol，微P<0.001;与基础痛阈比较:#P<0.05，糊P<0.01，鹏P<0.001与用对照组比较，小鼠一次性灌胃给予白芷香豆素、挥发油以及按不同比例配伍的XH均明显延长痛反应潜伏期，ig给药后30min开始显效，90、120、180min时最为明显，具有显著的镇痛作用，但以白芷香豆素与挥发油比例为3:1(XH3)时，效果最佳。与吗啡组比较作用起效慢但维持时间长，均可持续到240min以上。试验例2.对醋酸致小鼠扭体反应的抑制作用1、试验材料动物昆明种小鼠，雌雄各半，体重1822g，由吉林大学动物实验研究中心提供，合格证号医动管字10-5107。药物白芷总香豆素、白芷总挥发油以及按不同比例配伍的药物(XH)。盐酸吗啡沈阳第一制药厂批号011108。2、试验方法与结果昆明种小鼠90只，雌雄各半，体重1822g，禁食(不禁水)12h，随机分9组，分别为对照组(生理盐水0.lml10g—0、吗啡组(10mg*kg—0、白芷香豆素组(60mg*kg—0、白芷挥发油组(60mgkg-1)及XH各组(60mgkg-1)。各组均ip，给药后0.5h，每只鼠ipO.6%冰醋酸溶液0.lml10g—1致使小鼠产生扭体反应，观察ipO.6%冰醋酸溶液后小鼠扭体反应潜伏期(min)及15min内小鼠扭体反应的次数。表2对醋酸致小鼠扭体反应的抑制作用(Xis)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>与对照组比较:*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001结果表明，与对照组比较，白芷香豆素和挥发油以及两者不同比例配伍的XH均能明显延长扭体反应潜伏期，减少扭体反应次数，具有显著的镇痛作用，其中以XH3效果最好。试验例3.对小鼠福尔马林实验的影响1、试验材料动物昆明种小鼠，雌雄各半，体重1822g，由吉林大学动物实验研究中心提供，合格证号医动管字10-5107。药物白芷总香豆素、白芷总挥发油以及按不同比例配伍的药物(XH)。盐酸吗啡沈阳第一制药厂批号011108。2、试验方法与结果昆明种小鼠100只，雌雄各半，体重18-22g，随机分9组，分别为对照组(生理盐水0.lml*10g—0、吗啡组(10mg'kg—1)、阿司匹林组(200mg'kg—1)、白芷香豆素组(60mg'kg—1)、白芷挥发油组(60mg'kg—1)及XH各组(60mg'kg—1)。吗啡组和阿司匹林组ip给药后0.5h，其余各组ip给药后2h，每鼠右后足跖皮下注射2.5%福尔马林溶液10iU。分别记录注射后0-5min(第一时相)禾P15-30min(第二时相)小鼠舔或抖被注射足的累计时间，以秒(s)为计算单位。表3CAD对小鼠福尔马林实验的影响(S士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>XH51:2_^_53.29±8.74*_109.35±21.81*与对照组比较*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001结果表明，与对照组比较，XH各组均可不同程度使福尔马林实验第一时相内舔或抖注射足累计时间减少，白芷香豆素和挥发油以及两者不同比例配伍的XH均使第二时相内舔或抖注射足累计时间均明显减少。表明本实验试药即抑制福尔马林实验小鼠的第一时相反应，也明显抑制第二时相反应。阳性对照药盐酸吗啡同时抑制第一时相和第二时相的反应，阿司匹林仅抑制第二时相的反应而对第一时相没有影响。试验例4.对小鼠巴豆油耳炎的抑制作用1、试验材料动物昆明种小鼠，雌雄各半，体重1822g，由吉林(大学动物实验研究中心提供，合格证号医动管字10-5107。药物白芷总香豆素、白芷总挥发油以及按不同比例配伍的药物(XH)。地塞米松磷酸钠中国上海信宜药厂批号20020202。2、试验方法与结果昆明种小鼠90只，雄性，体重1822g，随机分9组，分别为对照组(生理盐水0.lml10g—0、地塞米松组(25mgkg-1)、白芷香豆素组(60mgkg-1)、白芷挥发油组(60mgkg—1)及XH各组(60mgkg—1)。除地塞米松组外，每组连续ip给药3天，第三天药后lh，地塞米松组ip给药后lh，以2%巴豆油50ii1均匀涂于小鼠右耳正反两面致炎，4h后将小鼠脱臼处死，沿耳廓剪下左右两耳，用直径8mm的不锈钢圆冲沿耳缘相同部位冲下(以左耳为自然对照)，扭力天平称重，计算药物对小鼠耳肿胀的抑制率。肿胀度=右耳重_左耳重日rf^W&^,。/、对照组平均肿胀度-给药组平均肿胀度肿胀抑制率(%)=-对照组平均肿胀度-表4CAD对小鼠巴豆油耳炎的抑制作用(又is)xl00%<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>与对照组比较:*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001结果表明，与对照组相比，白芷香豆素和挥发油以及两者不同比例配伍的药物(XH)均能明显减轻巴豆油所致小鼠右耳的红J中等症状，显著抑制巴豆油所致的小鼠耳肿胀，其中XH3效果最好，抑制率可达73.19%。试验例5.对醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增高的影响1、试验材料动物昆明种小鼠，雌雄各半，体重2026g，由吉林大学动物实验研究中心提供，合格证号医动管字10-5107。药物白芷总香豆素、白芷总挥发油以及按不同比例配伍的药物(XH)。地塞米松磷酸钠中国上海信宜药厂批号20020202。2、试验方法与结果昆明种小鼠90只，雌雄各半，体重2026g，随机分9组，分别为对照组(生理盐水0.lml10g-"、地塞米松组(25mgkg-1)、白芷香豆素组(60mgkg-1)、白芷挥发油组(60mg*kg—0及XH各组(60mg*kg—0。除地塞米松组外，每组连续ip给药3天，第三天药后lh，地塞米松组ip给药后lh，各鼠尾静脉注射0.5%伊文斯蓝生理盐水溶液0.lml10g—、随即腹腔注射0.7%冰醋酸溶液0.lml10g—、30min后脱颈椎处死。每鼠分别用5ml生理盐水分数次洗涤腹腔，吸出洗涤液，合并多次清洗液加生理盐水至8ml，离心10min(3000r.pm)，取上清液，在723分光光度计590nm处测定吸光度A值。表5CAD对醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增高的影响(^±3)组别剂量动物数吸光度(A)抑制率(％)对照组O.lmHOg"100.16±0.03—地塞米松25100.06±0.02***62.50白芷香豆素60100.11±0.04*31.25白芷挥发油60100.12±0.02*25.00XH11:160100.12±0.04*25.00XH22:160100.09±0.03**43.75XH33:160100.07±0.02***56.25XH44:160100.09±0.03**43.75XH51:260100.11±0.02*31.25与对照组比较:*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001结果表明，与对照组相比，白芷香豆素和挥发油以及两者不同比例配伍的药物(XH)均能明显抑制醋酸所致小鼠腹腔毛细血管痛透性的增高，其中XH3效果最好，抑制率可达56.25%。试验例6.对角叉菜胶所致小鼠足肿胀的抑制作用1、试验材料动物昆明种小鼠，雌雄各半，体重1822g，由吉林大学动物实验研究中心提供，合格证号医动管字10-5107。药物白芷总香豆素、白芷总挥发油以及按不同比例配伍的药物(XH)。地塞米松磷酸钠中国上海信宜药厂批号20020202。2、试验方法与结果昆明种种小鼠，雄性，体重18-22g，随机分9组，分别为对照组(生理盐水0.lml10g—0、地塞米松组(25mgkg—1)、白芷香豆素组(60mgkg—1)、白芷挥发油组(600mgkg—1)及XH各组(60mgkg—1)。除地塞米松组外，每组连续ip给药3天，第三天给药后lh，地塞米松组ip给药后lh，各鼠右后足跖皮下注射l^角叉菜胶(50iU/只)致炎。4h后沿足关节剪下左右后足，称重。计算各组的肿胀度和肿胀抑制率。肿胀度=右足重_左足重肿顯,(%)=鹏平均月，度二m平均肿胀度x,对照组平均肿胀度表6CAD对角叉菜胶引起的小鼠足肿胀的抑制作朋^s)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>与对照组比较:*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001结果表明，与对照组相比，白芷香豆素和挥发油以及两者不同比例配伍的药物(XH)均能明显减轻角叉菜胶所致小鼠右后足的红、肿等症状，显著抑制角叉菜胶所致的小鼠足肿胀，其中XH3效果最好。权利要求以中药白芷的有效部位总香豆素和总挥发油以一种或多种不同比例配伍后的药物，并含有一种或多种医药上可接受的载体或赋型剂的中药制剂。2.根据权利要求1所述的白芷有效成分总香豆素和总挥发油提取物，其特征在于白芷为市售白芷饮片、伞形科当归属白芷、伞形科植物糙叶独活及其任意一种白芷的变种植物的全部植株或任何部位。3.根据权利要求l的药物，其中活性成分白芷总挥发油占总量的40%至70%(w/w)，白芷总香豆素占总量的80%至50%(w/w)。4.根据权利要求3所述白芷总香豆素成分中欧前胡素、异欧前胡素、氧化前胡素三种成分的含量占全部总香豆素含量以重量计为5%100%;白芷总挥发油成分，甲基环癸烷，1-十四碳烯，2-甲基巴豆醛三种成分的含量占全部总挥发油含量以重量计为5%100%。5.根据权利要求1所述，其特征在于提取物按不同比例配伍后与一种或多种载体或赋型剂制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、糖浆、注射剂、外用流浸膏、喷雾剂、软膏、硬膏、栓剂等各种内服和外用剂型。6.根据权利要求1所述药物的应用，其特征在于本发明药物具有祛风散热、舒筋活血、除湿通络、消炎止痛的功效。可修复各种急慢性损伤，特别适用于无菌性炎症疾病，如颈椎病、腰椎病、网球肘、肌筋膜综合症、风湿性关节炎、骨关节炎、滑膜炎等的治疗，以及感冒头痛、偏头痛、眉棱骨痛、鼻渊头痛、牙痛、风湿痹痛、疮疡肿痛等疼痛的治疗。全文摘要本发明涉及一种治疗无菌性炎症与疼痛的中药药物，属于中药领域。它是以白芷有效部位总挥发油和总香豆素以一种或多种不同比例配伍组成的制剂，用于无菌性炎症疾病和疼痛的治疗，如颈椎病、腰椎病、网球肘、肌筋膜综合症、风湿性关节炎、骨关节炎、滑膜炎等，以及感冒头痛、偏头痛、眉棱骨痛、鼻渊头痛、牙痛、风湿痹痛、疮疡肿痛等。本制剂的主要活性成分确切，药效学实验证实具有明显的抗炎和镇痛作用，没有耐受性和成瘾性。即可内服又可外用，疗效确切，毒副作用小，而且质量容易控制，利于工业化生产。文档编号A61P25/00GK101732376SQ20101010135公开日2010年6月16日申请日期2010年1月27日优先权日2010年1月27日发明者崔新颖,王春梅申请人:崔新颖;王春梅