专利名称：：治疗血热阳浮证相关皮肤病的中药组合物及其应用的制作方法
技术领域：
：本发明属于中药和天然药物
技术领域：
，具体涉及治疗血热阳浮证相关皮肤病的中药组合物及其应用。
背景技术：
：特应性皮炎(Atopicdermatitis,AD，也称为特应性湿疹)是现代皮肤病学最具挑战的难题之一。近年来，AD发病率日益上升，已使其成为突出的公众健康问题。尽管各种年龄人群都可以发生AD，在过去30年间，AD患病率上升了2-3倍。据统计，目前全世界约有520%的儿童患该病。流行病学证据指出在最近数十年中，城市化趋势以及西方生活方式，都是与AD患病率上升有关的因素。据1990年欧洲发表的数据估计，370岁个体在其一生中AD患病率为4.3%-25%。目前对于严重AD的治疗，主要是系统性抗组胺药物、皮质类固醇、光疗以及环孢菌素等治疗，无论以上哪种治疗，都存在一定的副作用，而且一旦停药，疾病也很快复发。尤其对于儿童，这种慢性疾病的长期治疗，毒副作用特别需要在临床治疗中予以考虑。因此，需要寻找非皮质类固醇治疗该病的药物，也是皮肤学科界急需解决的关键性问题。祖国医学在治疗特应性皮炎上有着丰富的治疗经验，采用祛风除湿，清热解毒，养血活血，滋阴补肾等方法，在临床上取得相当的疗效，在患者中有着很高的声誉，但由于诸多条件的限制，包括药学制剂问题、药物稳定性以及临床疗效客观评价等问题，目前治疗特应性皮炎的中药制剂相当缺乏。目前主要采用临床治疗皮肤瘙痒症的中药制剂，如乌蛇止痒丸、肤痒冲剂代替治疗特应性皮炎，临床疗效不显著。鉴于上述情况，现在临床上中医中药治疗特应性皮炎主要采用中草药煎煮口服，给广大患者带来极大的不便，开发安全、有效的治疗特应性皮炎的中成药，将会对该病的治疗和预防起着积极推动作用。我院院内制剂源自己故名老中医夏涵教授，创造性提出"血热阳浮"作为特应性皮炎的发病病机，并创立本发明的中药组合物，具有良好的临床疗效与开发前景。
发明内容本发明的目的是提供对属于"血热阳浮"证相关的皮炎湿疹类疾病有明显治疗作用的中药组合物及其制备和应用。本发明以特应性皮炎的病机是"血热为病之本，阳浮为病之标"为理论基础，以黄芩、珍珠母为君药，紫草、磁石、牡蛎为臣药与其它几位药物配伍制得。本发明提供了一种中药组合物，包括黄吝(RadixScutellariae)、珍珠母(Hyriopsiscumingii)、紫草(RadixArnebiaeRadixLithospermi)、灵石兹石(MagnetiumMagnetite)、防风(Radixsaposhnikoviae.)、生甘草(Radixglycyrrhiizae)、生薏该仁(SemenCoicis)和生牡蛎(ConchaOstreae)，其中黄芩、珍珠母为君药，紫草、灵磁石、生牡蛎为臣药，生薏苡仁、防风为佐药，生甘草为使药。其中，君药臣药佐药使药的生药重量比为i:o.3-2.o:o.36-1.i:o.06~o.7。较佳的，各组分的重量份数为黄吝6-12珍珠母10-30紫草6-12灵磁石10-30防风6-12生甘草l-6生薏苡仁3-15生牡蛎10-30所述中药组合物还可含有佛耳草(Saxifragastolonifera)作为佐药，其重量份数较佳为6-12重量份，佛耳草的对其疗效影响不大。优选的，所述中药组合物还含有徐长卿(RadixCynanchiPaniculati)或牡丹皮(CortexMoutan)作为佐药，其重量份数较佳为612重量份，该佐药加入的作用为抗炎止痒。研究表明，徐长卿的毒性较大，而牡丹皮与徐长卿的主要成分相同，均为发挥抗炎，解热作用的丹皮酚，故两者优选牡丹皮。优选的，君药臣药佐药使药的生药重量比为i:o.6-1.7:o.36-1.i:o.06~0.4。进一步的，本发明还公开了一种中药提取物，为以上述中药组合物为原料提取有效成分制得。本发明中，生药的配方最为关键，在获知生药配方后，本
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的技术人员可采用各种常规的中药有效成分提取方法来提取其有效成分，如常规的煎煮、水提醇沉法、醇提水沉法、盐析法等，由于上述提取方法均能获得前述中药配方中的主要药效成分，因此均能对血热阳浮证具有一定的疗效。考虑到米仁油所致的心脏毒性问题，采用水提比醇提药物具有更高的安全性，可最大可能避免提取到毒性的油性物质，因此优选水提醇沉法。其中，水提醇沉法为先以水为溶剂提取药材有效成分，再用不同浓度的乙醇沉淀去除提取液中杂质的方法。一般含乙醇量达到50%60%(重量体积比即g/100ml)时，可去除淀粉等杂质，当含醇量达75%以上，除鞣质、水溶性色素等少数无效成分外，其余大部分杂质均可沉淀去除。醇提水沉法为先以适宜浓度的乙醇提取药材成分，再用水除去提取液中杂质的方法。所述中药组合物提取有效成分后可再经常规的步骤浓縮、纯化或干燥获得中药提取物。其中浓縮的方法包括但不限于常压蒸发、减压蒸发、薄膜蒸发、多效蒸发，纯化的方法包括但不限于盐析纯化、大孔树脂吸附纯化、乙醇沉淀纯化、离子交换树脂纯化、絮凝沉淀纯化、膜分离纯化、聚酰胺吸附纯化、硅胶吸附层析纯化等，干燥的方法包括但不限于烘干法、鼓式干燥法、带式干燥法、吸湿干燥法、沸腾干燥法、喷雾干燥法、减压干燥法、冷冻干燥法、红外线干燥法、微波干燥法等。优选的，所述中药组合物水提醇沉法的方法包括下列步骤1.水提牡丹皮或徐长卿加水浸泡后蒸馏，收集适量的蒸馏液盐析、抽滤获得丹皮酚结晶，药渣备用；将生牡蛎、珍珠母、灵磁石混合水煎后，与沸水浸泡后的黄芩、紫草、防风、生甘4草、生薏苡仁及牡丹皮或徐长卿药渣混合共同煎煮获得提取液；2.浓縮步骤1获得的提取液获得浓縮液；较佳的，浓縮至相对密度为1.05-1.10(70°C)3.浓縮液纯化浓縮液中加入乙醇至含醇量达5070%，静置过夜，抽滤，滤液浓縮获得浸膏。采用上述方法获得的中药提取物包括两部分，即浸膏与丹皮酚结晶，在制备制剂的时候均作为有效成分加入。本发明的中药组合物或中药提取物可用于制备治疗血热阳浮证相关皮肤病的药物。所述血热阳浮证相关皮肤病可为湿疹、特应性皮炎、银屑病、神经性皮炎、玫瑰糠疹、药疹、荨麻疹、红斑狼疮等。本发明还进一步提供了一种中药制剂，包括治疗有效量的前述中药提取物及一种或多种常规的药学上可接受的辅料。药学上可接受的辅料包括(但并不限于)药物可接受的载体、稀释剂、填充剂、结合剂及其它赋形剂。本领域枝术人员已知的治疗惰性的无机或有机的载体包括(但不限于)乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、植物油、蜡、脂肪、多羚基化合物例如聚乙二醇、水、蔗糖、乙醇、甘油，诸如此类，各种防腐齐U、润滑齐U、分散齐iJ、矫味齐iJ。保湿剂、抗氧化剂、甜味齐U、着色齐U、稳定齐U、盐、缓冲液诸如此类也可加入其中，这些物质根据需要用于帮助配方的稳定性或有助于提高活性或它的生物有效性或在口服的情况下产生可接受的口感或气味。诸如颗粒剂和膏剂之类的中药制剂，可通过常规方法进行制备。本发明的药物组合物还可与其他治疗剂一起使用。优选的，所述的中药制剂为口服制剂，包括但不限于颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、喷雾剂等。在提取出中药组合物中的有效成分后，可采用常规的药用辅料及添加剂制备前述药物组合物。本发明的药物组合物的有效治疗剂量为，以原料药材的总重量计，口服安全有效量通常为1.00-2.65克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。本发明的复方中药提取物在"血热为病之本，阳浮为病之标"的学术论点基础上创立。全方以黄芩、珍珠母为君，其中黄芩苦寒凉血，归入肺胃之经，善清中上焦之热，血热清则痒自安。珍珠母重镇咸寒，归入心经，阳潜则痒自宁，其效力速。如此两君标本兼顾，共取清热凉血潜阳之效。紫草凉血活血，助黄芩以增凉血之功，且凉血不留瘀；磁石、牡蛎咸寒入肾，益阴潜阳，助珍珠母安神止痒，固守药力，共为臣药。本发明的效果本发明的中药组合物经临床实验与动物药效、毒理研究结果表明，具有明显的抗炎作用，且安全无明显毒副作用，临床应用治疗病例数超过三万余例，临床显效率近90%，创造了良好的经济效益和广泛的社会效益。根据该方的作用机理和药理作用，有望开发成新型的湿疹、特应性皮炎的防治药。具体实施例方式以下列举具体实例以进一步阐述本发明，应理解，实例并非用于限制本发明的保护范围。实施例1中药提取物的制备制备方法1.按表1的配方称取生药，2.提取水提工艺为牡丹皮或徐长卿药材加10倍量左右的水，浸泡13h，蒸馏，收集适量的蒸馏液，加7%的氯化钠，盐析24h(低温)，抽滤，得丹皮酚结晶，药渣备用(无牡丹皮或徐长卿的药方可略去此步骤)。牡蛎、珍珠母、磁石加10倍量左右的水，先煎1030min后与加10倍量左右的沸水、浸泡60min的黄芩、紫草、防风、甘草、薏苡仁、佛耳草及上述牡丹皮或徐长卿药渣(无牡丹皮或徐长卿的药方无需加入药渣)，共同煎煮两次，每次煎煮60min。提取液浓縮至相对密度1.08(70°C)，加95%乙醇至含醇量在5070%范围内，静置过夜，抽滤，浓縮至相对密度1.0S(7(TC)，得浸膏。表中，所有材料的取量单位均为kg。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>实施例2处方的毒性研究1.单味药的毒性预试目的初步观察复方中单味药的毒性情况。方法每个药选3-4只小鼠(体重18-22g)，禁食过夜，灌胃给药，观察动物的毒性反应和死亡情况。结果显示，单味药中徐长卿和黄吝有一定的毒性。见表4。表4单味药的毒性反应情况<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>结果表明，在徐长卿虽然可以消炎止痒，但是毒性偏大，单味药牡丹皮的安全范围比徐长卿大。1.合剂毒性试验合剂1:根据实施例1配方5制得的煎剂(含徐长卿)合剂2:根据实施例1配方5的配方去除徐长卿和佛耳草后制得的煎剂方法选3-4只小鼠(体重18-22g)，禁食过夜，灌胃给药，观察动物的毒性反应和死亡情况。结果合剂1、2的毒性差异不大。见表5。表5合剂1和合剂2的毒性反应情况<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>实施例3药效学研究试验方法耳肿胀试验方法小鼠随机分成6组，每组12只，连续给药5天，末次给药后lh，将50ul二甲苯涂在小鼠右耳前后两面，在涂二甲苯20分钟后将小鼠断颈处死，沿耳廓线剪下两耳，用6mm直径打孔器分别在同一部位打下圆耳片，用电子天平称重，以左、右耳片重量之差为肿胀度，计算肿胀度、肿胀抑制率，比较组间差异显著性。设空白对照组，并以肤痒颗粒(四川雅达药业股份有限公司公司出品)为阳性对照。止痒试验方法豚鼠随机分成6组，每组10只，连续给药5天，在第4天给药后将各组动物右后背剃毛。末次给药后，用粗砂纸擦伤豚鼠剃毛处，以轻度渗血为度，面积(lcmWcm)，在创面处滴0.05%磷酸组胺0.05ml/只，此后每隔3min以0.06%、0.07%、0.08%......递增浓度，每次均为O.05ml，直至出现豚鼠回头舔右后背为止。以出现豚鼠回头舔右后背时所给予的累积磷酸组胺总量为致痒阈，比较组间差异显著性。选择实施例2中的两种合剂配方进行主要药效的比较试验目的考察含徐长卿、不含徐长卿复方主要药效的作用强弱。1.耳肿胀试验结果见表6。表6珍芩颗粒(新)对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响(；±s，mg)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注林表示与空白对照组比较p<0.01，氺表示p<0.05。1.2止痒试验结果见表7。表7配方对豚鼠磷酸组胺致痒阈的影响(^±s，ug)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注料表示与空白对照组比较p<0.01，*表示p<0.05主要药效学预试小结合剂1和合剂2均由抗炎止痒作用，且抗炎、止痒作用相近，表明有无徐长卿对复方的主要药效作用可能影响不大，考虑到牡丹皮尚有凉血的作用，与治疗原则相近，因此优选牡丹皮替换徐长卿。实施例4配制颗粒剂按实施例1中配方5称取生药，以实施例1中的方法提取获得浸膏及丹皮酚结晶。调整浓度为相对密度1.08(70°C)，每帖药按照得膏率和丹皮酚结晶的量加10-15w^的糊精和5w^的乳糖进行喷雾干燥制得颗粒剂。实施例5配制液体制剂按实施例1中配方5称取生药，用水浸泡，充分湿润后，加入8倍量的水煎煮两次，每次煮沸后保持15分钟(85tO。煎液过滤，合并滤液并浓縮至相对密度1.03以上(S(TC)，放置，离心，取上清液加热，加入适量羟苯乙酯和苯甲酸钠，混匀加水，搅匀，滤过制得液体制剂。实施例6临床试验病例入选条件(1)符合中医辨证标准和西医诊断标准，即中医辨证为脾虚湿蕴证者，西医诊断属慢性特应性皮炎。(2)年龄在1岁至65岁。(3)同意参加临床试验观察及能配合按期随访者。服药方法治疗组实施例4制得的颗粒剂，剂量0.05g/kg/次，一日两次，共两周。对照组氯雷他啶(常州第四药厂生产)，口服，每次10mg，每日1次。12岁患儿，服用氯雷他定糖浆2.5ml(2.5mg)，一日1次。212岁患儿，体重小于或等于30kg者，服用10ml(10mg)，一日1次。12岁以上患儿，一日10mg，一日1次。效果评价标准1、按中医症候临床评分表进行评分2、疗效评定标准二周为一疗程治疗后随访一次，进行评估。根据每个患者治疗前和治疗后的症状总积分。按下列公式计算症状积分下降指数(symptomscorereduceindex,SSR1)。SSRI疗效评价即症状积分下降指数(SSRI)=(治疗前症状积分-治疗后症状积分)/治疗前症状积分X100%。临床疗效判定综合疗效评价以瘙痒程度、皮疹面积、皮疹形态的总积分计算为疗效率进行评定。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>A为对照组治疗前与四周比较t=9.48P<0.052.治疗组与对照组总治疗有效率比较表2:两周治疗中总疗效表(例％)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>X2检验P>0.05，治疗组及对照组不具有统计学差异(p>0.05)表3四周治疗结束时总疗效表(例％)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>X2检验P>0.05，治疗组和对照组无统计学差异(P>0.05)3各症状分项积分变化情况表4<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注女为治疗组治疗前与两周后比较t=8.66P<0.05※为治疗组治疗前与四周后比较t=11.25P<0.05治疗两周及治疗四周后，瘙痒积分均下降，瘙痒症状缓解。两者在统计学上均具有显著性差异。(P<0.05)表5皮损分布面积<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注女为治疗组治疗前与两周后比较t=6.29P<0.05※为治疗组治疗前与四周后比较t=9.02P<0.05A为四周后治疗组与对照组比较t=-2.14P<0.05结论本试验说明本发明的药物组合物在控制瘙痒程度，减少皮损分布面积及治疗总有效率上与抗组胺药物氯雷他啶没有明显差异(P>0.05)。但运用本发明的药物组合物治疗特应性皮炎，未见明显不良反应，与氯雷他啶相比，减少了其嗜睡副作用的发生，且由于价格低廉，适于长期服用，值得进一步研究和临床推广运用。权利要求一种中药组合物，包括黄芩、珍珠母、紫草、灵磁石、防风、生甘草、生薏苡仁和生牡蛎，其中，以黄芩和珍珠母为君药，紫草、灵磁石和生牡蛎为臣药，生薏苡仁和防风为佐药，生甘草为使药，君药∶臣药∶佐药∶使药的生药重量比为1∶0.3-2.0∶0.36-1.1∶0.06-0.7。2.如权利要求1所述中药组合物，其特征在于，所述中药组合物中，各组分的重量份数为黄吝6-12珍珠母10-30紫草6-12灵磁石10-30防风6-12生甘草l-6生薏苡仁3-15生牡蛎10-30。3.如权利要求2所述中药组合物，其特征在于，所述中药组合物中还含有佛耳草作为佐药，其重量份数为6-12重量份。4.如权利要求2所述中药组合物，其特征在于，所述中药组合物还含徐长卿或牡丹皮作为佐药，其重量份数为6-12重量份。5.如权利要求2-4任一权利要求所述中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的君药臣药佐药使药的生药重量比为i:o.6-1.7:o.36-1.i:o.06-0.4。6.—种中药提取物，为以权利要求1-5中任一权利要求所述中药组合物为原料提取有效成分制得。7.如权利要求6所述中药提取物，其特征在于，所述中药组合物提取有效成分的方法选自煎煮、水提醇沉法、醇提水沉法、透析法、盐析法、升华法或双酶法中的任一种。8.如权利要求6或7所述中药提取物在制备治疗血热阳浮证相关皮肤病的药物中的应用。9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述血热阳浮证相关皮肤病为湿疹、特应性皮炎、银屑病、神经性皮炎、玫瑰糠疹、药疹、荨麻疹或红斑狼疮。10.—种中药制剂，包括治疗有效量的权利要求6或7所述中药提取物及一种或多种药学上可接受的辅料。11.如权利要求io所述中药制剂，其特征在于，所述的中药制剂为口服制剂。12.如权利要求ll所述中药制剂，其特征在于，所述口服制剂选自颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂或喷雾剂。全文摘要本发明公开了一种治疗血热阳浮证相关皮肤病的中药组合物及其应用。本发明的中药组合物，包括黄芩、珍珠母、紫草、灵磁石、防风、生甘草、生薏苡仁和生牡蛎。以本发明的中药组合物为原料配制的中药制剂，经临床实验与动物药效、毒理研究结果表明，具有明显的抗炎作用，且安全无明显毒副作用，临床显效率高。文档编号A61K36/8994GK101780230SQ20101012685公开日2010年7月21日申请日期2010年3月18日优先权日2010年3月18日发明者周婉,年华,张宁,徐玲玲,徐蓉,李斌,李福伦,范斌,金若敏,陈洁申请人:上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院