专利名称：新的双环喹诺酮类化合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及新的双环喹诺酮类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体及其溶剂化物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
背景技术：
喹诺酮(quinolone)类抗菌素是一类全人工合成的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强、作用机制独特、组织分布广、药代动力学特征好等特点。从1962年萘啶酸问世以来，经过四十多年的发展，目前已有数以千计的喹诺酮类化合物得以合成。早期的喹诺酮对于革兰氏阴性菌有很好的活性，用于治疗泌尿生殖系统感染，使用受到了一定的限制。第二代喹诺酮类药物主要有诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星和洛美沙星等，除了依诺沙星属于萘啶酸类外，其余均属于喹啉酸类药物。由于在喹诺酮母核的6位上有一个氟原子，7位上有哌嗪基取代，因此又可以称为氟喹诺酮类药物。第二代喹诺酮类药物的抗菌谱有所扩大，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有很强的活性，在体内具有很好的组织分布和渗透性，其适应症也更加广泛，使得对喹诺酮类药物的开发进入了一个新阶段。第三代喹诺酮类药物主要有氟罗沙星、妥舒沙星、格帕沙星、左氧氟沙星和司帕沙星等。第三代喹诺酮类药物在抗菌谱、抗菌活性等方面，与第二代喹诺酮类药物相比，具有一定的优势。目前最新的以西他沙星、加替沙星、莫西沙星、加雷沙星、曲伐沙星等为代表的第四代喹诺酮类药物，其抗菌谱更广且不容易产生耐药性，既保留了前三代抗革兰氏阴性菌的活性又明显增强了抗革兰氏阳性菌的活性，对军团菌、支原体、衣原体均显示出较强的作用。与前三代同类药物相比，第四代喹诺酮类药物具有较好的药动学特点，吸收快、体内分布广、血浆半衰期较长。但是，喹诺酮类化合物的安全性不容乐观，替马沙星出现溶血性贫血，司帕沙星的光毒性问题，以及喹诺酮类化合物的肌腱毒性，软骨毒性，都没有得到很好的解决。因而，研发一种安全有效的喹诺酮，对于临床用药，保证人民群众的健康生活，具有重要的意义。
发明内容
本发明提供新的抗菌谱广、抗菌活性强、无毒副作用的喹诺酮类化合物。本发明的技术方案如下通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体及其溶剂化物
权利要求
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体及其溶剂化物
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体及其溶剂化物R1选自氢或羧基保护基；R2选自未被取代或被卤素取代的CV6烷基、C2_6链烯基、C3_8环烷基、芳基、杂环基或杂环Cy烷基；R3选自至少一个来自下列的基团氢，卤素，二((V6烷基)胺基，或未被取代或被卤素取代的Cp6烷基或Cp6烷氧基； R5选自氢或氟；R6选自氢，氨基，二((V6烷基)胺基，或未被取代或被卤素取代的CV6烷基或CV6烷氧基；A选自N或C-R4，其中R4代表氢，卤素，或未被取代或被卤素取代的CV6烷基或CV6烷氧基；R8X、Y分别独立选自N-R7或且X、Y至少一个代表N-R7，其中，R7选自氢，或未被取代或被卤素、羟基、氨基取代的Cp6烷基或C3_8环烷基， R8> R9分别独立选自氢，氟，或未被取代或被卤素、羟基、氨基取代的CV6烷基、Cp6烷氧基、C1^6烷硫基、C2_6链烯基或C3_8环烷基，或R8、R9与连接的碳原子一起形成C3_8环烷基；RlR"1’、! 11、! 11’独立的选自来自下列的基团氢，卤素，氨基，二 (Cp6烷基)胺基，未被取代或被卤素、羟基、氨基取代的Cp6烷基、Cp6烷氧基、CV6烷硫基、C2_6链烯基或C3_8环烷基，或R1(l、R10'与键合的碳原子一起形成C3_8环烷基， 或R11J11'与键合的碳原子一起形成C3_8环烷基，且当X、Y选自N-R7时，R10, R10'、R11J11'不能够选自CV6烷氧基或CV6烷硫基。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体及其溶剂化物 R1选自氢或羧基保护基；R2选自未被取代或被卤素取代的C3_8环烷基、芳基或杂环基； R3选自至少一个来自下列的基团氢或卤素； R5选自氢；R6选自氢，氨基或二((V6烷基)胺基；A选自N或C-R4，其中R4代表氢，卤素，或未被取代或被卤素取代的Cp6烷氧基；X、Y分别独立选自N-R7或且X、Y至少一个代表N-R7，其中，R7选自氢，或未被取代或被卤素、羟基取代的Cp6烷基或C3_8环烷基， R8> R9分别独立选自氢，氟，或未被取代或被卤素、羟基取代的C^6烷基、C1^6烷氧基或 C3_8环烷基，或R8、R9与连接的碳原子一起形成C3_8环烷基；RlR"1’、! 11、! 11’独立的选自来自下列的基团氢，卤素，氨基，二 (Cp6烷基)胺基，未被取代或被卤素取代的Cp6烷基、CV6烷氧基、Cp6烷硫基或C3_8环烷基， 或R1(l、R10'与键合的碳原子一起形成C3_8环烷基， 或R11J11'与键合的碳原子一起形成C3_8环烷基，且当X、Y选自N-R7时，R10, R10'、R11J11'不能够选自CV6烷氧基或CV6烷硫基。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体及其溶剂化物 R1选自氢；R2选自未被取代或被卤素取代的C3_6环烷基、苯基或5 6元杂环基； R3选自氢；R5选自氢； R6选自氢或氨基；A选自N或C-R4，其中R4代表氢，卤素，或未被取代或被卤素取代的Cp6烷氧基；X、Y分别独立选自N-R7或二且X、Y至少一个代表N-R7，κ，其中，R7选自氢，或未被取代或被卤素取代的Cp6烷基，R8> R9分别独立选自氢，氟，或未被取代或被卤素取代的CV6烷基，或R8、R9与连接的碳原子一起形成C3_6环烷基；RlR"1’、! 11、! 11’独立的选自来自下列的基团氢，卤素，氨基，二 (Cp6烷基)胺基，未被取代或被卤素取代的Cp6烷基。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体及其溶剂化物 R1选自氢；R2选自未被取代或被卤素取代的环丙基； R3选自氢； R5选自氢； R6选自氢；A选自C-R4，其中R4代表被氟取代的甲氧基；X、Y分别独立选自N-R7或且X、Y至少一个代表N-R7， 其中，R7选自氢或甲基，R8> R9分别独立选自氢，氟或甲基，或R8、R9与连接的碳原子一起形成环丙基； RicUic^R11J11'独立的选自来自下列的基团氢，卤素或甲基。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体及其溶剂化物 1-环丙基-8-( 二氟甲氧基)-1，4_ 二氢-7-(-l，2，3，4-四氢_3_甲基异喹啉-7-基)-4-氧喹啉-3-甲酸
7.如权利要求1 6任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。
8.如权利要求7所述的药物组合物，该药物组合物为药学上可接受的任一剂型。
9.如权利要求1 6任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体及其溶剂化物作为抗菌剂在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的新的双环喹诺酮类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体及其溶剂化物，其中R1、R2、R3、R5、R6、R10、R10’、R11、R11’、X、Y、A如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物作为抗菌剂在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
文档编号A61K31/4725GK102212056SQ201010143510
公开日2011年10月12日 申请日期2010年4月9日 优先权日2010年4月9日
发明者黄振华 申请人:山东轩竹医药科技有限公司