专利名称：一种塑料容器包装的辅酶q10注射药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说是一种以塑料容器为直接接触药品包装材料 的新型辅酶Qio注射药物组合物。
背景技术：
辅酶QlO是一种脂溶性醌类生物药品，广泛存在于植物、微生物细胞内以及动物 的心脏、肝脏、脾脏和肾脏中，具有多种生物学功能，具有剂量小、毒性低、能辅助治疗多种 疾病的优点，在临床上得到广泛应用。辅酶QlO具有天然抗氧化和细胞代谢激活的作用，能 显著提高人体免疫力。临床主要用于坏血病、再生障碍性贫血、十二指肠溃疡、急慢性病毒 性肝炎、亚急性肝坏死、充血性心脏病、肺气肿等病的治疗以及癌症患者的辅助治疗。辅酶QlO难溶于水，其上市的辅酶QlO注射液仍存在含量下降快、容易产生浑浊现 象等诸多问题，更难于解决注射用无菌冻干制剂的溶解性问题。针对已上市辅酶QlO注射剂存在的问题，近年来公开了多种相关技术，例如， CN1559387、CN101278907、CN101480375、CN1861045、CN1593392A、CN1981750、CN101053556、 CN1823748、CN1857239、CN1965805、CN101214197、CN101686924 等，从增溶剂种类、增溶剂组 合、制剂类型等方面进行研究，试图解决难溶性药物辅酶QlO制备成注射剂所存在的技术 问题，但是，迄今为止，尚未见到从包装材料入手研究辅酶QlO注射液稳定性的相关报道。直接接触药品的包装材料和容器是药品不可分割的一部分，它伴随药品生产、流 通及使用的全过程。由于药品的种类多且有效活性基团复杂，不同药品与直接接触药品的 包装材料和容器之间的相互影响也不同，所以，一种包装材料和容器适用于所有的药品，或 者一种药品可以采用任何可获得的包装材料和容器都是存在巨大的质量和安全性隐患的。 药品是一种特殊的商品，特别是注射剂产品，其质量和由包装材料和容器引起的安全性隐 患要高于口服剂型，所以对注射剂产品的直接接触药品的包装材料和容器的选择，不仅要 考虑包装材料和容器是否能满足药品本身应能达到的无菌保证水平的要求，同时更要关注 直接接触药品的包装材料和容器与药品之间的相互作用。霍秀敏.注射剂产品直接接触 药品的包装材料和容器的选择考虑(电子刊物)·国家食品药品监督管理局药品审评中心 网站(http://www. cde. org. cn/)，2008 年 10 月 31 日·
注射剂的塑料包装形式的应用已有几十年历史，但由于各种塑料包装材料性质上的缺 陷，导致在注射剂包装应用上各有局限。如，(1)塑料瓶安全性问题、透明度差问题、热稳 定性差、不耐低温易开裂等问题。(2)PVC软袋存在阻隔型差而不利于药液长期贮藏问题； 溶出物较多，易导致不溶性微粒数增多，会引起血管栓塞、静脉炎、过敏反应问题；增塑剂邻 苯二甲酸酯(DHEP)的释放，对人体健康及环境存在潜在危害；焚烧处置产生二恶英污染 大气。(3)非PVC多层共挤膜尽管有很多优点，但存在膜材价格较高，并且专用的制袋、灌 封设备多为进口，价格高昂，因此其生产成本显著高于其他包装技术。因此，国内目前用塑 料容器作为注射剂内包装的产品，不超过注射剂产品的20%。
非PVC多层共挤膜包装注射剂具有良好应用前景，但目前也只主要应用于氯化钠 注射液、葡萄糖注射液、乳酸注射液等常规稳定的注射剂品种的包装。虽然欧美应用塑料容 器包装注射剂较为普遍，但国内的绝大多数治疗型注射剂仍然只能用玻璃瓶为直接接触药 品的包装材料和容器，仅有极少量治疗型注射剂能用塑料容器为包装材料，因此，大量的治 疗型注射剂改玻璃瓶包装为塑料包装仍是制药领域研究人员需要逐个攻克的课题。目前，上市销售的辅酶QlO注射液均采用传统的玻璃瓶为包装材料，包括钠钙玻 璃和硼硅玻璃。小容量辅酶QlO注射液(小针)通常采用低硼硅玻璃安瓿或中硼硅玻璃安 瓿，大容量辅酶QlO注射液(输液)通常采用钠钙玻璃输液瓶或低硼硅玻璃输液瓶。无论是 小针还是输液，往往产品上市后几个月内就会出现不同程度的浑浊沉淀，同时伴随辅酶QlO 含量的大幅度降低和有关物质的快速升高，几十年来，众多研究人员作了大量的研究工作， 均未能彻底解决该问题。鉴于上述种种因素，没有人想到利用不同包装材料性质上的差异 来研究辅酶QlO注射液的贮藏稳定性技术难题。本发明人对辅酶QlO的增溶原理和辅酶QlO注射液出现浑浊沉淀的机理进行了充 分的研究，不是从人们通常可以想到的增加辅酶QlO注射液稳定性的内在因素入手，而是 从人们通常容易忽略的影响辅酶QlO注射液稳定性的外界因素入手进行深入细致的研究。 最后，惊奇地发现包装材料的种类对辅酶QlO注射液的稳定性致关重要，将本发明所述的 塑料容器材料与增溶剂结合起来，可以很好的解决辅酶QlO注射液的稳定性问题，取得了 远超过传统玻璃瓶包装的效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种塑料容器包装的辅酶QlO注射药物组合物，以克服现 有辅酶QlO注射液，长期存在的储藏过程中易产生浑浊沉淀的现象和含量下降快的问题。本发明采用的技术方案是一种塑料容器包装的辅酶QlO注射药物组合物，其特 征在于以辅酶QlO为活性成分，以聚山梨酯类、聚乙二醇(PEG)类、聚乙二醇15-羟基硬脂 酸酯(Solutol HS15)、泊洛沙姆(poloxamer)类、聚氧乙烯脂肪酸酯类中的一种或多种为增 溶剂，以注射用水为溶剂，以塑料容器为直接接触辅酶QlO注射液的内包装容器。上述辅酶QlO注射药物组合物，其中所述塑料容器的材料选自聚乙烯(PE)塑料、 聚酯(PET和PBT)塑料、聚丙烯(PP)塑料、聚氯乙烯(PVC)塑料、非PVC多层共挤(复合)膜 的一种。上述辅酶QlO注射药物组合物，其中所述塑料容器的材料优选为非PVC多层共挤 膜、聚酯塑料的一种。上述辅酶QlO注射药物组合物，其中所述增溶剂优选为聚乙二醇15-羟基硬脂酸 酯、聚山梨酯类的一种。上述辅酶QlO注射药物组合物，其中所述非PVC多层共挤膜优选为3 5层。上述辅酶QlO注射药物组合物，其中所述塑料容器的形式选自塑料安瓿、输液塑 料瓶、输液塑料袋的一种。上述辅酶QlO注射药物组合物，其中所述聚山梨酯类优选聚山梨酯80，聚乙二醇 (PEG)类优选PEG-400，泊洛沙姆(poloxamer)类优选泊洛沙姆188，聚氧乙烯脂肪酸酯类优选聚氧乙烯脂肪酸40酯。 上述辅酶QlO注射药物组合物，其中所述药物组合物的优选处方，按每1000瓶辅 酶QlO注射液含有下述成分
其中所述增溶剂选自聚山梨酯80、聚乙二醇(PEG) 400、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯 (Solutol HS15)、泊洛沙姆188、聚氧乙烯脂肪酸40酯的一种或多种；所述渗透压调节剂的 百分比是渗透压调节剂在由上述组分所组成的溶液中所占的重量百分比。上述辅酶QlO注射药物组合物，其中所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘 油、甘露醇、碳酸氢钠中的一种或多种；
上述辅酶QlO注射药物组合物，其中还可以加入助溶剂、酸度调节剂和稳定剂中的一 种或多种。所述助溶剂选自乙醇、丙二醇和丙三醇的一种或多种；所述酸度调节剂选自柠檬 酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、偏酒石酸、磷酸、醋酸、盐酸、己二酸、富马酸、氢氧化钠、碳酸钾、 碳酸钠、柠檬酸钠和柠酸酸钾的一种或多种；所述稳定剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚 硫酸钠、半胱氨酸、硫脲、葡萄糖、果糖、半乳糖和乳糖中的一种或多种。相比现有技术，本发明具有如下有益效果
本发明最独到特点之一发明人对辅酶QlO注射液易出现混浊沉淀的机理进行了深入 地分析研究，找到了辅酶QlO注射液出现浑浊沉淀的本质原因，然后，从直接接触药液的内 包装材料入手解决了辅酶QlO注射液出现混浊沉淀的技术难题。辅酶QlO注射液出现混浊 沉淀的本质原因为当用玻璃安瓿或玻璃输液瓶装辅酶QlO注射液时，由于辅酶QlO注射 液含有Cr、Na+、0H-、H+和其他杂质离子，在高温灭菌条件下或在贮藏过程中，部分离子会侵 蚀玻璃，形成偏硅酸和氢氧化硼沉淀，致使辅酶QlO注射液不溶性微粒数逐渐增加(1)肖 穗.0. 9%氯化钠注射液制备工艺的改进.实用医技杂志，2005，12 (6) =1446-1447. (2) 李光宪，任世贵.不同PH值对0.9%氯化钠注射液澄明度的影响.药学实践杂志，1997，15 (1) =25-26.。该不溶性微粒不断增加，为以胶束形式增溶的辅酶QlO注射液混浊沉淀提 供了聚集核心，随着贮藏时间的延长，胶束在不溶性微粒上的聚集逐渐增多，直至破坏辅酶 QlO注射液胶束体系的稳定性。本发明最独到特点之二 发明人筛选了大量现有技术采用的增溶剂和处方，通过 稳定性试验研究发现，本发明的塑料容器内包装辅酶QlO注射液并不能解决一切增溶剂增 溶的辅酶QlO注射液的贮藏稳定性问题。本发明可以显著提高以聚山梨酯类、聚乙二醇 (PEG)类、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(Solutol HS15)、泊洛沙姆(poloxamer)类、聚氧乙 烯脂肪酸酯类中的一种或多种为增溶剂，以水为溶剂的辅酶QlO注射液的贮藏稳定性，尤 其针对现有技术 CN1559387、CN101278907、CN101480375 和 CN1861045 的辅酶 QlO 注射液 的贮藏稳定性取得了意想不到的满意效果。然而，针对现有技术CN1593392A、CN1861045、 CN1981750、CN101053556、CN1823748、CN1857239、CN1965805、CN101214197、CN101686924 开展的研究工作，即采用植物油、中链甘油酸酯、中长链脂肪酸、磷脂、油酸、胆固醇、硬脂酸 聚烃氧酯、聚氧乙烯烷基醚、环糊精中的一种或多种为增溶剂，以水为溶剂的辅酶QlO注射
辅酶QlO 增溶剂
5 60g 0. 5 300g 0. 45% 50% 1 500L
渗透压调节剂 注射用水液的贮藏稳定性则无显著影响。本发明最独到特点之三本发明的塑料容器包装材料选自聚乙烯(PE)塑料、聚酯 (PET和PBT)塑料、聚丙烯(PP)塑料、聚氯乙烯(PVC)塑料和非PVC多层共挤(复合)膜的一 种。用这些塑料容器包装辅酶QlO注射液的贮藏稳定性，因增溶剂种类(聚山梨酯类、聚乙 二醇(PEG)类、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(Solutol HS15)、泊洛沙姆(poloxamer)类和聚 氧乙烯脂肪酸酯类)的不同，以及因塑料容器材料的不同而呈现出较大的差异。其中以聚酯 (PET和PBT)塑料和非PVC多层共挤(复合)膜包装的辅酶QlO注射液的贮藏稳定性最好， 其次为聚乙烯(PE)塑料和聚丙烯(PP)塑料，最差的为聚氯乙烯(PVC)塑料，但所有塑料容 器包装的辅酶QlO注射液的贮藏稳定性均明显较玻璃瓶包装的稳定。增溶剂对塑料容器包 装的辅酶QlO注射液的贮藏稳定性优劣的影响排序为聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(Solutol HS15)、聚山梨酯80、聚氧乙烯脂肪酸40酯、泊洛沙姆188和聚乙二醇(PEG) 400。本发明最独到特点之四发明人将辅酶QlO注射液的处方筛选与包装材料选择紧 紧结合起来，从人们容易忽略的包装材料选择入手，解决了业内研究人员长期无法很好攻 克的辅酶QlO注射液的贮藏稳定性技术难题。
具体实施方案下面通过实施例1和实施例2对本发明作进一步说明。但并不因此将本发明限制 在所述的实施例范围之中。实施例1
处方辅酶QlO 5g, Solutol HS 15 60g，葡萄糖30g，丙三醇10g，调节pH值4. 0，用注 射用水定容至50L。工艺过程经过配制、活性炭处理、过滤、灌装、充氮、高温灭菌等工序制备成辅酶 QlO注射液。包装材料和容器聚乙烯(PE)塑料安瓿(2ml)、聚丙烯(PP)塑料安瓿(2ml)、聚酯 (PET或PBT)塑料安瓿(2ml)、聚氯乙烯(PVC)塑料输液瓶(50ml)和非PVC多层共挤(复合) 膜输液袋(50ml)。对照品包装材料和容器中硼硅玻璃安瓿或钠钙玻璃输液瓶。试验条件避光，阴凉处(不超过20°C )贮藏。试验时间24个月。检测指标外观、不溶性微粒、pH值、有关物质、含量等。试验结果24个月内，聚酯(PET或PBT)塑料安瓿和非PVC多层共挤(复合)膜输液 袋包装的辅酶QlO注射液的外观、不溶性微粒、pH值、有关物质、含量等指标未见显著变化； 聚乙烯(PE)塑料安瓿和聚丙烯(PP)塑料安瓿包装的辅酶QlO注射液的外观、有关物质、含 量等指标未见显著变化，但是，14个月开始，其不溶性微粒有增加趋势，pH值略有降低；聚 氯乙烯(PVC)塑料输液瓶包装的辅酶QlO注射液的外观、有关物质、含量等指标未见显著变 化，但是，12个月开始，其不溶性微粒有增加趋势，pH值略有降低；然而，中硼硅玻璃安瓿包 装产品8个月后，钠钙玻璃输液瓶包装产品6个月后，出现肉眼可见的可见异物，并且不溶 性微粒逐渐增多增大，PH值呈降低趋势。实施例2
处方辅酶QlO 5g，聚山梨酯80 60g，氯化钠0.9%，硫脲40，调节pH值4.0，用注射用水定容至100L。工艺过程经过配制、活性炭处理、过滤、灌装、充氮、高温灭菌等工序制备成辅酶 QlO注射液。包装材料和容器聚乙烯(PE)塑料安瓿(2ml)、聚丙烯(PP)塑料安瓿(2ml)、聚酯 (PET或PBT)塑料安瓿(2ml)、聚氯乙烯(PVC)塑料输液瓶(50ml)和非PVC多层共挤(复合) 膜输液袋(50ml)。对照品包装材料和容器中硼硅玻璃安瓿或钠钙玻璃输液瓶。试验条件避光，阴凉处(不超过20°C )贮藏。试验时间24个月。检测指标外观、不溶性微粒、PH值、有关物质、含量等。试验结果聚酯(PET或PBT)塑料安瓿和非PVC多层共挤(复合)膜输液袋包装的 辅酶QlO注射液的外观、不溶性微粒、pH值、有关物质、含量等指标16个月内未见显著变 化，但18月后不溶性微粒有增加趋势，pH值略有降低趋势；聚乙烯(PE)塑料安瓿和聚丙烯 (PP)塑料安瓿包装的辅酶QlO注射液的外观、有关物质、含量等指标12个月内未见显著变 化，但14个月后不溶性微粒有增加趋势，pH值有明显降低趋势；聚氯乙烯(PVC)塑料输液 瓶包装的辅酶QlO注射液的外观、有关物质、含量等指标8个月内未见显著变化，但9个月 后不溶性微粒呈显著增加趋势，PH值呈显著降低趋势；然而，中硼硅玻璃安瓿包装产品5个 月后，钠钙玻璃输液瓶包装产品4个月后，出现肉眼可见的可见异物，并且不溶性微粒逐渐 增多增大，PH值呈降低趋势，并且伴有含量降低和有关物质增加趋势。
权利要求
一种塑料容器包装的辅酶Q10注射药物组合物，其特征在于以辅酶Q10为活性成分，以聚乙二醇15 羟基硬脂酸酯、聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚乙二醇类、泊洛沙姆类中的一种或多种为增溶剂，以注射用水为溶剂，以塑料容器为直接接触辅酶Q10注射液的包装材料；所述塑料容器的材料选自聚乙烯塑料、聚酯塑料、聚丙烯塑料、聚氯乙烯塑料、非PVC多层共挤膜的一种。
2.根据权利要求1所述的辅酶QlO注射药物组合物，其特征在于所述塑料容器的材料 优选为非PVC多层共挤膜、聚酯塑料的一种；所述增溶剂优选为聚乙二醇15-羟基硬脂酸 酯、聚山梨酯类的一种；所述非PVC多层共挤膜优选为3 5层。
3.根据权利要求1或2所述的辅酶QlO注射药物组合物，其特征在于所述塑料容器的 形式选自塑料安瓿、输液塑料瓶、输液塑料袋的一种。
4.根据权利要求1所述的辅酶QlO注射药物组合物，其特征在于所述聚山梨酯类优选 聚山梨酯80，聚乙二醇类优选聚乙二醇400，泊洛沙姆类优选泊洛沙姆188，聚氧乙烯脂肪 酸酯类优选聚氧乙烯脂肪酸40酯。
5.根据权利要求1 4所述的辅酶QlO注射药物组合物，其特征在于所述药物组合物 的优选处方，按每1000瓶辅酶QlO注射液含有下述成分辅酶QlO5 60g增溶剂0. 5 300g渗透压调节剂0. 45% 50%注射用水1 500L其中所述增溶剂选自聚山梨酯80、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪酸40酯、 聚乙二醇400、泊洛沙姆188的一种或多种；所述渗透压调节剂的百分比是渗透压调节剂在 由上述组分所组成的溶液中所占的重量百分比。
6.根据权利要求5所述的辅酶QlO注射药物组合物，其特征在于所述渗透压调节剂选 自氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、碳酸氢钠中的一种或多种。
7.根据权利要求1 6所述的辅酶QlO注射药物组合物，其特征在于还可以加入助溶 剂、酸度调节剂和稳定剂中的一种或多种。
8.所述助溶剂选自乙醇、丙二醇和丙三醇的一种或多种；所述酸度调节剂选自柠檬 酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、偏酒石酸、磷酸、醋酸、盐酸、己二酸、富马酸、氢氧化钠、碳酸钾、 碳酸钠、柠檬酸钠和柠酸酸钾的一种或多种；所述稳定剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚 硫酸钠、半胱氨酸、硫脲、葡萄糖、果糖、半乳糖和乳糖中的一种或多种。
全文摘要
本发明公开了一种塑料容器包装的辅酶Q10注射药物组合物，以辅酶Q10为活性成分，以聚山梨酯类、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(SolutolHS15)、聚乙二醇(PEG)类、泊洛沙姆(poloxamer)类、聚氧乙烯脂肪酸酯类中的一种或多种为增溶剂，以注射用水为溶剂，以塑料容器为直接接触辅酶Q10注射液的包装材料。用塑料容器包装的辅酶Q10注射液，可有效克服用玻璃容器包装辅酶Q10注射液易出现混浊沉淀等不足，显著增加辅酶Q10注射液的质量稳定性和临床用药安全性。
文档编号A61P39/06GK101897684SQ201010240840
公开日2010年12月1日 申请日期2010年7月30日 优先权日2010年7月30日
发明者刘红, 潘红春 申请人:刘红