阴道上皮界面润滑的治疗调节的制作方法

专利名称：阴道上皮界面润滑的治疗调节的制作方法
技术领域：
本发明涉及阴道健康的管理。具体地，本发明涉及药物组合物及其使用方法，包括用于治疗与阴道表面(例如，上皮)处受损的界面润滑有关的疾病。
背景技术：
蛋白聚糖4 iprg4)基因编码称作巨核细胞刺激因子(MSF)、润滑素(Iubricin) 和表面区蛋白(SZP)的高度糖基化的蛋白。润滑素最先从滑液分离出，并在体外表现出与在软骨-玻璃界面处的滑液类似的润滑能力。后来将润滑素鉴别为滑液成纤维细胞的产物。还已经描述了在由外显子6编码的大粘蛋白(如940个氨基酸的结构域)内的0-连接的β (l-3)Gal-GalNAC寡糖。SZP最早定位在来自表面区的外植块软骨的表面处，并从条件培养基中分离出。这些分子(以及它们的0-连接的蛋白聚糖)在本文中共同地称作PRG4。 已经证实，PRG4存在于滑膜、腱和半月板的表面处，但是尚未描述使用PRG4作为阴道润滑剂。

发明内容
在不同的实施方案中，本发明提供了药物组合物及其使用方法，它们用于管理阴道润滑，包括界面润滑剂分子在阴道上皮处的治疗性补充和富集。在本发明的某些实施方案中描述了下述观察结果，即PRG4 mRNA在小鼠阴道和子宫颈上皮细胞中表达，指示PRG4 蛋白由这些组织分泌到阴道上皮上。图1解释了人PRG4 mRNA表达，如在阴道和子宫颈组织中扩增以后进行的琼脂糖电泳所证实的。通过测序，证实了 mRNA。图2解释了在各种小鼠上皮细胞中的PRG4 mRNA表达。使用琼脂糖凝胶电泳，筛选扩增的样品中PRG4产物的存在。垂直泳道6-8含有扩增的、验证过的来自3个不同小鼠的阴道组织的PRG4 mRNA。在本发明的某些实例中描述了下述观察结果，即PRG4蛋白对阴道上皮发挥的作用是，保护阴道腔免于在性交、分娩和其它不希望的情况下产生的大剪切力。此外，在本发明的某些实例中描述了下述观察结果，即当用于润滑阴道上皮时，在软骨中发现的界面润滑的分子机理(包括分泌的组分在动态负载存在下介导剪应力的能力)可能是有用的。在某些实施方案中，本发明提供了药物组合物，其适合将制剂局部施用于患者的阴道表面，所述制剂含有治疗量的治疗上有效浓度的PRG4蛋白(包括例如，PRG4 0-连接的蛋白聚糖)，所述PRG4蛋白悬浮于凝胶、渗透平衡的盐水溶液、多相乳化系(multiphasic emuslification)中，或被包裹在缓释装置内。在某些实施方案中，本发明的药物组合物另外包含治疗上有效浓度的一种或更多种额外的治疗剂，例如，当在阴道中施用时提供阴道益处和/或具有效能的药剂。在某些实施方案中，额外的药剂包括、但不限于雄激素或雄激素类似物(其中所述雄激素或雄激素类似物是17 α -甲基-17 β -羟基-2-氧杂-5 α -雄烷_3_酮衍生物)、雌激素或雌激素类似物、氮-取代的雄激素、氮-取代的雌激素、睾酮衍生物、雌激素衍生物、4，5 α - 二氢睾酮衍生物、19-去甲睾酮衍生物、含有环A不饱和的17 β -羟基-5 α -雄烷衍生物，或来自包含具有罕见结构特征的雄激素化合物的雄激素结构亚类。或者，所述制剂含有选择性的雄激素受体调节剂(SARM)化合物，它们是具有雄激素受体的非类固醇类配体的体内雄激素和合成代谢活性的芳基-丙酰胺(例如S-3- (4-乙酰基氨基-苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N- (4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺[S-4]，或S-3- (4-氟苯氧基)_2_羟基-2-甲基-Ν-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)_丙酰胺[S-1])，双环乙内酰脲、喹啉和四氢喹啉类似物，选择性的雌激素受体调节剂(SERM)化合物(它们是雌激素受体的非类固醇类配体， 它们能诱导所述受体的许多构象变化，并从而引起多种不同的生物学特性)，具有不同受体亲和力的雌激素拮抗剂(类固醇类、非类固醇类)，芳香酶抑制剂，抗蛋白酶，促炎细胞因子拮抗剂(例如抗-TNF α抗体、可溶的TNF α受体、IL-I受体拮抗剂)，细胞因子释放抑制剂，NF- κΒ抑制剂，抗炎细胞因子(例如TGF-β)，其它抗炎剂(例如环孢菌素Α、ω 3和 6脂肪酸)或蛋白酶体抑制剂。在某些实施方案中，本发明的药物组合物另外包含治疗上有效浓度的一种或更多种额外的治疗剂，包括但不限于，透明质酸钠、透明质酸和磷脂。示例性的磷脂包括、但不限于，L- α - 二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂。在某些实施方案中，本发明的药物组合物另外包含治疗上有效浓度的促进上皮生长和适当形态学的化合物，包括雌激素、孕酮、滤泡刺激激素、黄体化激素或促进上皮生长的其它分子。本发明提供了治疗阴道润滑缺乏或与其有关的症状的方法。这样的方法包括，将本发明的药物组合物局部地施用于有需要的患者的阴道表面。阴道润滑缺乏的症状包括， 阴道干燥、阴道瘙痒或灼热感、性交疼痛和性交后轻微阴道出血。在某些实施方案中，本发明另外提供了用于解决和治疗与不利的或缺乏的阴道润滑有关的病症的方法。示例性的病症包括但不限于阴道萎缩、性交困难、舍格伦综合征、绝经、雄激素缺乏、雌激素缺乏、雌激素替代治疗、变态反应、慢性炎症、绝经、过早绝经、化疗、 人乳喂养、绝经前手术切除卵巢、生殖器硬化性苔藓(genital lichen sclerosis)、外阴痛、细菌性阴道病、疱疹、念珠菌病(Candida)、银屑病、接触性皮炎、湿疣、用药和老化的副作用。本发明提供了增加性交过程中的界面润滑的方法，所述方法包括，使界面润滑剂分子附着在避孕用具表面上和/或在可植入的洗脱装置内，使用补充来补充在摩损过程中界面润滑；例如，在存在PRG4-包被的避孕用具表面的情况下，补充PRG4和/或透明质酸。在有些实施方案中，所述治疗性组合物包含磷酸盐缓冲的盐水、透明质酸、透明质酸钠或它们的组合。本发明的其它特征和优点从下面的其优选实施方案的描述和权利要求书中显而易见。通过引用并入
在本申请中提及的所有出版物和专利申请都为了引用的目的通过引用并入。


在所附权利要求书中详细阐述了本发明的新颖的特征。参考下面的详细描述和其附图，可以更好地理解本发明的特征和优点，所述详细描述阐述了在其中使用本发明的原理的例证性实施方案，在附图中
图1解释了人PRG4 mRNA表达，如在阴道和子宫颈组织中扩增以后进行的琼脂糖电泳所证实的。通过测序，证实了 mRNA。图2解释了在各种小鼠上皮细胞中的PRG4 mRNA表达。使用琼脂糖凝胶电泳，筛选扩增的样品中PRG4产物的存在。垂直泳道6-8含有扩增的、验证过的来自3个不同小鼠的阴道组织的PRG4 mRNA。图3解释了 PRG4的氨基酸序列以及用于PRG4 mRNA的PCR扩增的核酸弓丨物序列。
具体实施例方式尽管本文已经证实和描述了本发明的优选的实施方案，本领域技术人员显而易见，这样的实施方案仅作为实施例而提供。本领域技术人员现在可以做出许多变体、变化和置换，而不脱离本发明。应当理解，本文所述的本发明的实施方案的各种替代方案可以用于实践本发明。下面的权利要求意在限定本发明的范围，并覆盖在这些权利要求范围内的方法和结构以及它们的等同方案。通过在人体中造成指屈曲-关节病-髋内翻-心包炎(CACP)疾病综合征的突变， 证实了/ttW的功能重要性。CACP的症状是指屈曲、非炎性的关节病和肥大性滑膜炎，并伴有髋内翻畸形、心包炎和胸腔积液。另外，在没有PRG4的小鼠中，观察到软骨衰退和随后的关节故障。因此，PRG4表达是健康的滑膜关节的必要组分。PRG4是粘蛋白家族的一个成员，所述粘蛋白通常富集在上皮衬里中，并提供许多功能，包括润滑和保护免于微生物侵入。粘蛋白的功能性质通常由专门的糖基化模式和它们通过分子间二硫键形成多聚体的能力决定，这二者在慢性疾病(例如囊性纤维化病、哮喘)中变化。从滑液分离出的PRG4的生化表征表现出0-糖基化的分子异质性，这似乎介导润滑性质。来自牛滑液的PRG4的初步数据已经揭示除了单体形式以外二硫键连接的二聚体的存在，这从在N-和C-端处的保守的半胱氨酸-富集的结构域以及在C-端处的未配对的半胱氨酸预测出。已经将润滑的物理化学模式分类为液膜或界面。有效的润滑模式取决于在关节组织上的法向力和切向力、这些表面之间的切向移动的相对速率、和加载和移动的时间关系曲线(time history)。摩擦系数μ提供了一种定量度量，且被定义为切向摩擦力与法向力之比。一类流体-介导的润滑模式是流体静力学。在加载开始时，且通常持续延长的时段， 由于组织的两相性质，间隙液变得受压；通过漏液机理，流体也被迫进入关节表面之间的凹凸体。因此，受压的间隙液和收集的润滑剂池可以对承载法向载荷做出巨大贡献，对剪切力几乎没有阻力，促成非常低的μ。另外，加载和/或移动开始时，挤压膜，发生流体动力和弹性流体动力类型的液膜润滑，并伴有挤压、移动和变形作用，以驱动粘性的润滑剂在相对运动的2个表面之间的间隙中往复。在有些情况下，液压/膜与界面润滑的相关程度取决于许多因素。当润滑剂膜可以在构成的滑动表面(其可以弹性地变形)之间流动时，发生弹性流体动力润滑。压力、表面粗糙度和相对滑动速率决定了何时完整的液体润滑开始破坏，润滑进入新的方式 (regime)。随着速率进一步降低，附着在关节表面上的润滑剂膜开始起作用，并开始混合的润滑方式。如果速率再进一步降低，且仅保留由少数分子组成的超薄润滑剂层，发生界面润滑。在某些情况下，因此，在影响液膜形成的因素(诸如相对滑动速率和轴向载荷)保持不变的稳定滑动的过程中，界面润滑模式由摩擦系数(测得的2个相对运动的接触表面之间的磨擦力与施加的法向力之比)指示。对于体内的某些组织，诸如关节软骨，已经得出结论， 即发生界面润滑，且得到流体加压和其它机理的补充。但是，以前没有报道用于阴道内界面润滑的药剂的应用，这是因为例如，已经假定阴道内润滑的主要模式是流体动力和弹性流体动力润滑。此外，受损的阴道润滑能力的治疗在传统上集中于粘性流体相润滑或长链聚合物(诸如聚卡波非、聚乙二醇和甘油)的水合作用。在界面润滑中，载荷由表面-至-表面接触支撑，且有关的摩擦性质由润滑剂表面分子决定。在某些情况下，该模式可能是重要的，因为相对的组织表面在超过约10%的总面积处接触，这可能是发生大多数摩擦的情况。此外，在有些情况下，随着加载时间增加和流体静力压分散，与加压的流体相比，润滑剂-包被的表面承担逐渐增多的载荷部分，结果， 该模式逐渐变得主要。在某些情况下，界面润滑会减轻粘着滑动，因此随着对稳定移动和开始移动的阻力的降低而显现。在有些情况下，后一种情形与在延长的压迫性负荷(例如，体内坐或站)以后承担载荷的表面有关。关节表面的典型磨损型(诸如在软骨中)也证实，在有些情况下，界面润滑对于保护和维持组织结构而言是重要的。在有些情况下，阴道上皮的载荷受到剪切力(例如，由其控制)，性交对表面细胞产生较大压力。此外，在下调节阴道内润滑剂的产生或起萎缩上皮细胞作用的疾病状态，常规的非性交衍生的剪应力也可能产生强烈的恶化性的(degradatory)和炎性的风险。严重的萎缩或来自癌症治疗(诸如他莫昔芬，抗组胺)、泌尿道感染的治疗、抗抑郁药或高血压药物治疗的医源性地造成的干燥，也可能造成疼痛的法向水平的剪应力，其与性交无关。在有些情况下，PRG4在关节表面之间的流体内的积累以及它的自发地结合组织基质的倾向，促成PRG4的界面润滑能力。在本文所述的某些实施方案中，我们披露了蛋白聚糖4 (PRG4)作为界面润滑剂沿着阴道腔壁作用。在有些实施方案中，该糖蛋白(PRG4)保护阴道表面免于摩擦力、细胞粘附和/或蛋白沉积。各种天然的和重组的润滑素蛋白和同种型中的任意一种或更多种被用于本文所述的不同实施方案中。例如，美国专利号5，326，558,6, 433，142,7, 030223 和7，361，738公开了人巨核细胞刺激因子(MSFs)家族，它们各自并入本文，用于所述公开。美国专利号6，960，562和6，743，774也公开了包含基本上纯的MSF片段的润滑多肽 tribonectin，它们各自并入本文，用于所述公开。在本文的某些实施方案中提供了用于在有此需要的个体中治疗阴道润滑缺乏 (例如，阴道界面润滑缺乏)(或改善阴道润滑)或与其有关的症状的方法，所述方法包括， 将包含治疗有效量的PRG4蛋白的药物组合物局部地施用于所述个体的阴道表面。在本文的某些实施方案中还提供了药物组合物，其包含在阴道可接受的制剂(阴道可接受的定义为不会造成不适当的不适、疼痛、变态反应、炎症或热的制剂)中的PRG4蛋白，所述药物组合物例如用于治疗阴道润滑缺乏(例如，阴道界面润滑缺乏)(或改善阴道润滑)。在有些
7实施方案中，阴道可接受的制剂包含缓和剂、收敛剂、软化剂或它们的组合。在有些实施方案中，所述组合物被用于处理或涂布避孕装置，或经由洗脱植入装置(例如洗脱环)施用。 在有些实施方案中，如下实现这样的施用通过施用洗脱植入装置，所述植入装置然后洗脱治疗有效量的PRG4。在某些实施方案中，使用洗脱植入装置来提供延长的治疗。在本文的某些实施方案中提供了药物组合物及其使用方法，其用于治疗在阴道上皮处的阴道润滑缺乏(例如阴道界面润滑缺乏，诸如降低的或不希望的阴道界面润滑)。本发明的某些实施方案的药物组合物包含与一种或更多种选自下述的药剂相组合的分离的或纯化的PRG4蛋白(例如，悬浮于阴道可接受的平衡盐溶液中)缓和剂、赋形剂、收敛齐U、 血管收缩剂和软化剂。在有些实施方案中，本文提供的任意药物组合物另外包含在用于局部施用的药学上可接受的载体中的一种或更多种选自下述的额外治疗剂透明质酸钠、表面活性的磷脂和电解质。在某些实施方案中，本发明提供了管理阴道润滑的新方案，其包括，在阴道表面处治疗性地补充和富集界面润滑剂分子。本发明提供了，PRG4由阴道上皮细胞合成，然后分泌到阴道表面上。此外，本发明提供了，PRG4在阴道表面上起类似的作用，并保护阴道上皮表面免于在性交过程中或在疾病状态中产生的较大剪切力，或免于损害它的界面润滑能力的其它医源性因素。需要管理阴道润滑和保护阴道上皮免于由本文所述的不希望的病症产生的剪切力(包括较大剪切力)和不适，作为非限制性实例，所述病症包括阴道萎缩、性交困难、 舍格伦综合征、雄激素缺乏、雌激素缺乏、雌激素替代治疗、变态反应、慢性炎症、绝经、过早绝经、化疗、人乳喂养、绝经前手术切除卵巢、生殖器硬化性苔藓、外阴痛、细菌性阴道病、疱疹、念珠菌病、银屑病、接触性皮炎、湿疣、用药和老化的副作用。作为非限制性实例，阴道润滑缺乏的症状或适应症包括，阴道干燥、阴道瘙痒或灼热感、性交疼痛和性交后轻微阴道出血。通过任意合适的方法，可以确定阴道润滑缺乏和与其有关的症状。在有些情况下， 定性地(例如，低润滑感、不适、阴道干燥、阴道瘙痒或灼热感、性交疼痛和性交后轻微阴道出血等)或定量地(例如，通过机械的、生化的、电学的、光学的或其它定量测定方法来测量)定义阴道润滑缺乏和与其有关的症状。在某些实施方案中，本发明提供了组合物和方法，它们用于调整PRG4在阴道表面上的调节，以促进有利于适当界面润滑的条件。本发明的某些实施方案的药物组合物包含与一种或更多种下述药剂相组合的分离的或纯化的PRG4蛋白以及用于局部施用的药学上可接受的载体，所述药剂包括治疗有效量的雄激素或雄激素类似物、雌激素或雌激素类似物、留二醇、选择性的雄激素受体调节剂、选择性的雌激素受体调节剂、雌激素拮抗剂、芳香酶抑制剂、抗蛋白酶、促炎细胞因子拮抗剂、细胞因子释放抑制剂、抗炎细胞因子(例如 TGF-β)、抗炎药(例如环孢菌素Α、ω 3和6脂肪酸)、NF-κΒ抑制剂或蛋白酶体抑制剂、 透明质酸、中性或极性脂质、脂肪酸、孕酮、滤泡刺激激素、黄体化激素或促进上皮生长的其它分子。在一个实施方案中，所述雄激素或雄激素类似物选自17α-甲基-17β_轻基-2-氧杂-5 α -雄烷-3-酮衍生物、氮-取代的雄激素、睾酮衍生物(即，具有修饰的侧链的睾酮中心环分子，诸如添加或去除氨基、羟基、氢、甲基、氧或其它基团以影响稳定性或溶解度，以及添加或去除环结构内的饱和度以修饰稳定性或溶解度)，是4，5 α - 二氢睾酮衍生物、19-去甲睾酮衍生物、含有环A不饱和的17 β -羟基-5 α -雄烷衍生物、和包含具有罕见结构特征的雄激素化合物的雄激素结构亚类、和磷酸盐缓冲的盐水或载体物质诸如用于局部施用的透明质酸盐。适合局部施用的任意药学上可接受的载体和/或赋形剂都在本发明的范围内。在另一个实施方案中，所述选择性的雄激素受体调节剂(SARM)选自具有雄激素受体的非类固醇类配体的体内雄激素和合成代谢活性的芳基-丙酰胺(资/i/7S-3-(4-乙酰基氨基-苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N- (4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺[S-4]或 S-3- (4-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N- (4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺[S_l])、 双环乙内酰脲、喹啉和四氢喹啉类似物。在另一个实施方案中，选择性的雌激素受体调节剂(SERM)是雌激素受体的非类固醇类配体，它们能诱导所述受体的许多构象变化，并从而引起多种不同的生物学特性。优选地，所述SERM是预防雌激素-诱发的阴道表面组织中的炎症的那些。在某些优选的实施方案中，所述雌激素拮抗剂是具有不同受体亲和力的类固醇类或非类固醇类化合物。在一个实施方案中，所述促炎细胞因子拮抗剂选自抗-TNF α抗体、可溶的TNF α 受体和IL-I受体拮抗剂。在另一个实施方案中，所述雌激素或孕酮包括可商业得到的激素替代治疗，包括， Estrace、倍美力(Premarin)禾口 Estring0在有些实施方案中，使用例如阴道可接受的赋形剂，将分离的或纯化的PRG4配制成用于阴道施用。在某些实施方案中，将本文所述的组合物配制成，将有效量的PRG4递送到有此需要的个体的阴道。在有些实施方案中，将所述组合物配制成局部制剂，诸如乳膏剂、油膏剂、溶液、混悬液、糊剂、软膏剂等。通过任意合适的方式，可以施用这样的组合物， 诸如通过灌肠剂、灌注法、手、喷雾、栓剂、浸渍装置、涂药器等。在不同的实施方案中，根据需要，施用于区域，例如，阴道外表面、阴道内表面、或一部分和/或它们的组合。在有些实施方案中，将PRG4配制成用于长期的或延长的释放，诸如栓剂，或埋入了延长释放制剂的塞子ο涂布的避孕用具
在本发明的某些实施方案中，提供了包含PRG4或任意PRG4药物组合物的避孕用具。 另外，本文描述了处理避孕用具的方法，所述方法包括，将PRG4或本文所述的任意PRG4药物组合物沉积(例如，附着、涂布等)在避孕用具的表面上。用任意合适的方式，将PRG4沉积在避孕用具上，诸如涂布(例如，在合适的组合物中)、通过共价键连接、通过疏水或离子相互作用结合等。本文还提供了其上面沉积了 PRG4的其它阴道装置(例如，塞子)。在有些实施方案中，PRG4在所述装置上的沉积会降低由这样的装置造成的刺激，尤其是在遭受降低的阴道润滑(例如，降低的阴道界面润滑)的个体中。在另一个实施方案中，所述方法另外包括，给避孕用具补充性地局部施用有效量的PRG4或本文所述的任意药物组合物。在性交过程中提供润滑的方法包括，向阴道表面、阴茎表面局部施用有效量的 PRG4或本文所述的任意药物组合物。以任意合适的方式施用PRG4 诸如通过局部施用，用乳膏剂、凝胶、溶液或任意其它可涂抹的组合物来施用。在有些实施方案中，用可植入装置，诸如浸渍了 PRG 4或PRG4 组合物的塞子，进行施用。在有些实施方案中，将PRG4与另一种私人润滑剂或私人润滑剂组合物(例如，基于石油的润滑剂，诸如K-Y胶状物)相组合。在本发明的某些实施方案中，提供了私人润滑剂，其通过维持或增加与其接触的精子的活动能力来增加受孕机会，包括施用于需要的患者的阴道有效量的PRG4或本文所述的任意药物组合物。许多可商业得到的含有诸如甘油等成分的润滑剂是杀精子的，且阻碍精子活动能力。在有些情况下，PRG4 (阴道液的正常组分)可能在维持精子活动能力和促进受孕中起作用。在另一个实施方案中，私人润滑剂或本文所述的任意其它组合物包含添加剂，例如，释放一氧化氮的添加剂，诸如天然的一氧化氮前体，诸如氨基酸，例如L-精氨酸、瓜氨酸和天冬氨酸。在将润滑剂施用于阴道以后，这样的添加剂可以诱导温热效应，从而增加阴道感觉。另外，一氧化氮的释放可以具有维持或增加精子活动能力的效应。这样， 包含释放一氧化氮的化合物，可以增加受孕机会或使受孕机会最大化。在一个实施方案中，本文所述的药物组合物具有2. 4-7. 8,5. 8-7. 4或6. 5-7. 4的 pH。本文使用的术语“避孕用具(prophylactic) ”表示用于防止怀孕的装置，包括男用和女用避孕套。本文使用的术语“PRG4”、“PRG4蛋白”或“蛋白聚糖4”蛋白与术语“润滑素”蛋白互换地使用。PRG4在本文中也用于包括术语巨核细胞刺激因子(MSF)(其已经UCL/HGNC/ HUGO人基因命名法数据库接受)和表面区蛋白(SZP)。本文使用的PRG4或润滑素蛋白 (在本文中与润滑素蛋白聚糖互换地使用)表示任意分离的或纯化的天然的或重组的润滑素蛋白、它们的同系物、功能片段或基序、同种型和/或突变体。在某些实施方案中，分离的或纯化的PRG4蛋白包含人天然的或重组的润滑素蛋白的氨基酸序列。在其它实施方案中， 分离的或纯化的PRG4蛋白包含由prg4基因外显子编码的氨基酸序列，所述外显子编码全长PRG4蛋白或同种型的一级结构。蛋白聚糖4 (prg4)基因含有12个外显子。本文使用的PRG4蛋白包含由prg4基因外显子1_12 (更优选外显子6_12，最优选外显子9_12)编码的氨基酸序列。本文使用的PRG4蛋白包括现在已知的或以后描述的任意PRG4蛋白。在某些实施方案中，在SEQ ID N0:1中提供了优选的PRG4蛋白氨基酸序列。PRG4蛋白的一级氨基酸结构与任意已知的的PRG4蛋白或同种型具有至少60%同源性、优选75%同源性、更优选85%、 90%、95%、96%、97%、98%、99%或更多的同源性。在某些实施方案中，优选的PRG4蛋白具有50 kDa至400 kDa的平均摩尔质量，包含PRG4蛋白的一个或更多个生物活性部分或功能片段 (诸如润滑片段)或其同系物。本文使用的PRG4蛋白包含该蛋白的生物活性部分。本文使用的PRG4蛋白的“生物活性部分”包括蛋白的功能片段，所述功能片段包含与所述蛋白的氨基酸序列充分同源或由其衍生出的氨基酸序列，其包含比全长蛋白更少的氨基酸，并表现出全长蛋白的至少一种活性。通常，生物活性部分包含具有所述蛋白的至少一种活性的功能域或基序。蛋白的生物活性部分可以是多肽，其长度为例如10、25、50、100、200或更多个氨基酸。在一个实施方案中，PRG4蛋白的生物活性部分可以用作治疗剂，其单独地或与其它治疗剂组合地用于治疗不希望的或降低的阴道界面润滑。
在另一个实施方案中，将PRG4的功能片段、多聚体(例如，二聚体、三聚体、四聚体等)、同系物或直系同源物用于口腔护理组合物中。PRG4的功能片段和同系物包括在中心的粘蛋白-样KEPAPTT-重复序列结构域内具有更少重复序列的那些、蛋白的糖基化和未糖基化形式、剪接变体、重组形式等。PRG4的润滑片段表现出人PRG4的润滑作用的至少20%、 30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%，这定性地、机械地、光学地、电学地或通过生化试验来测量。几种天然的和重组的PRG4或润滑素蛋白的核酸和氨基酸序列以及PRG4蛋白和各种同种型的表征，公开在例如=Turner等人的美国专利号5，326，558、6，433，142、 7，030，223,7, 361，738 禾口 Jay 等人的美国专利号 6，743，774 和 6，960，562 中。Flannery 等人的美国公开号2007019U68也公开了可用于本发明中的重组的PRG4或润滑素分子。用于分离、纯化和重组表达PRG4蛋白的方法是本领域众所周知的。在某些实施方案中，所述方法的起点是，使用标准的分子生物学技术(诸如PCR或RT-PCR)，克隆和分离编码PRG4蛋白或同种型的mRNA和cDNA。然后将分离的编码PRG4蛋白或同种型的cDNA克隆进表达载体中，并在宿主细胞中进一步转化和表达，用于生产重组PRG4蛋白。本文使用的“重组的”表示在体外合成的或以其它方式操纵的多核苷酸(例如，“重组多核苷酸”)，使用重组多核苷酸在细胞或其它生物系统中生产基因产物的方法，或由重组多核苷酸编码的多肽(“重组蛋白”)。“重组的”也包括将具有来自不同来源的不同编码区或结构域或启动子序列的核酸连接进表达盒或载体中，所述表达盒或载体用于融合蛋白的表达(例如，诱导型或组成型表达)，所述融合蛋白包含PRG4基因和使用本发明的引物扩增的核酸序列的活性结构域。在某些实施方案中，编码PRG4蛋白的核酸可以含有一种或更多种突变、删除或插入。在这样的实施方案中，编码PRG4蛋白的核酸与编码野生型PRG4蛋白的核酸具有至少 60%同源性、优选75%同源性、更优选85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同源性。本文使用的术语“cDNA”包括与在细胞中存在的mRNA分子或可以被诸如逆转录酶等酶转化成cDNA的或生物体mRNA互补的DNA。在某些实施方案中，使用本领域众所周知的RT-PCR方法，从在人角膜或结膜上皮细胞中表达的PRG4 mRNA分离出编码PRG4蛋白的 cDNA。本文使用的术语“多核苷酸”、“核酸/核苷酸”和“寡核苷酸”互换地使用，包括任意长度的核苷酸(脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或其类似物)的聚合形式。多核苷酸可以具有任意的三维结构，且可以执行已知的或未知的任何功能。下面是多核苷酸的非限制性实例基因或基因片段、外显子、内含子、信使RNA(mRNA)、转移RNA、核糖体RNA、核酶、DNA、 cDNA、基因组DNA、重组多核苷酸、分支的多核苷酸、质粒、载体、分离的任意序列的DNA、分离的任意序列的RNA、核酸探针和引物。多核苷酸可以是天然存在的、合成的、重组的或它们的任意组合。多核苷酸可以包含修饰的核苷酸(诸如甲基化的核苷酸)和核苷酸类似物。如果存在的话，可以在聚合物装配之前或之后，对核苷酸结构进行修饰。核苷酸序列中可以夹杂非核苷酸组分。在聚合以后，可以进一步修饰多核苷酸，诸如通过缀合标记组分。该术语也包括双链和单链分子。除非另外指出或要求，作为多核苷酸的本发明的任意实施方案包括双链形式和已知或预测会组成双链形式的2个互补单链形式中的每一个。
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本文使用的术语“多核苷酸序列”是多核苷酸分子的字母表示。多核苷酸由4种核苷酸碱基的特定序列组成腺嘌呤(A)；胞嘧啶(C)；鸟嘌呤(G)；胸腺嘧啶(T)；并在多核苷酸是RNA (而不是DNA)时，用尿嘧啶(U)替代胸腺嘧啶。该字母表示可以输入到计算机的数据库中，并用于生物信息学应用，例如，功能基因组学和同源性检索。本文使用的术语“分离的多核苷酸/cDNA”包括这样的多核苷酸分子，它们与在所述多核苷酸的天然来源中存在的其它多核苷酸分子分离。例如，关于基因组DNA，术语“分离的”包括这样的多核苷酸分子，它们与基因组DNA天然有关的染色体分离。优选地，“分离的”多核苷酸不含有这样的序列，该序列天然地侧接在所述多核苷酸的来源生物体的基因组DNA中的多核苷酸(即，位于目标多核苷酸的5’和3’末端的序列)。例如，在不同的实施方案中，编码在本发明中使用的PRG4蛋白的分离的多核苷酸分子可以含有小于约5 kb, 4 kb、3 kb,2 kbU kb,0. 5 kb或0. 1 1Λ的核苷酸序列，该序列天然地侧接在所述多核苷酸的来源细胞的基因组DNA中的多核苷酸分子。此外，“分离的”多核苷酸分子(诸如cDNA分子)可以基本上不含有其它细胞物质或培养基(当通过重组技术生产时)或基本上不含有化学前体或其它化学试剂(当化学合成时)。本文使用的“基因”包括含有至少一个开放读码框的多核苷酸，其在被转录和翻译以后，能够编码特定的多肽或蛋白。本文所述的任一种多核苷酸序列也可以用于鉴别它们有关的基因的更大片段或全长编码序列。分离更大的片段序列的方法是本领域技术人员已知的。本文使用的“天然的或天然存在的”多核苷酸分子包括，例如，具有在自然界中存在的核苷酸序列的RNA或DNA分子(例如，编码天然蛋白)。本文使用的术语“多肽”或“蛋白”是可互换的，包括2个或更多个亚基氨基酸、氨基酸类似物或肽模拟物的化合物。所述亚基可以通过肽键相连。在另一个实施方案中，所述亚基可以通过其它键(例如，酯、醚等)相连。本文使用的术语“氨基酸”包括天然的和/ 或非天然的或合成的氨基酸，包括甘氨酸和D或L旋光异构体和氨基酸类似物和肽拟似物。 3个或更多个氨基酸的肽通常称作寡肽。大于3个或更多个氨基酸的肽链称作多肽或蛋白。在某些实施方案中，本文使用的PRG4蛋白表示人或其它宿主细胞中天然地或重组地表达的PRG4蛋白或其各种同系物或同种型。本文使用的“表达”包括将多核苷酸转录成RNA和/或翻译成多肽的过程。如果多核苷酸源自基因组DNA，表达可以包括剪接RNA (如果选择适当的真核宿主)。表达所需的调控元件包括用于结合RNA聚合酶的启动子序列和用于核糖体结合的转录起始序列。例如，细菌表达载体包括启动子(诸如Iac启动子)和用于转录起始的Siine-Dalgarno序列和起始密码子AUG。类似地，真核表达载体包括RNA 聚合酶II的异源或同源启动子、下游聚腺苷酸化信号、起始密码子AUG和用于脱离核糖体的终止密码子。这样的载体可以商业上得到，或由在本领域众所周知的方法(例如，下面描述的构建一般载体的方法)中描述的序列装配而成。本文使用的术语“载体”包括自主复制的核酸分子，其将插入的多核苷酸转移进宿主细胞中，和/或在宿主细胞之间转移。该术语意在包括主要功能是将核酸分子插入细胞中的载体，主要功能是复制核酸的复制载体，和功能在于转录和/或翻译DNA或RNA的表达载体。也包括提供超过一种上述功能的载体。本文使用的“宿主细胞”意在包括任何单个的细胞或细胞培养物，其可以是或已经成为载体的受体，或用于整合外源性的多核苷酸和/或多肽。还意在包括单个细胞的后代。由于天然的、意外的或故意的突变，所述后代不一定与起源母代细胞完全相同(在形态学上，或在基因组或总DNA互补性上)。所述细胞可以是原核细胞或真核细胞，包括、但不限于，细菌细胞、酵母细胞、昆虫细胞、动物细胞和哺乳动物细胞，包括但不限于鼠、大鼠、猴或人细胞。本文使用的“宿主细胞”也包括遗传修饰的细胞。术语“遗传修饰的细胞”包括含有和/或表达外来的或外源性的基因或多核苷酸序列的细胞，所述序列又修饰细胞或它的后代的基因型或表型。“遗传修饰的”也包括含有或表达已经导入该细胞中的基因或多核苷酸序列的细胞。例如，在该实施方案中，遗传修饰的细胞具有导入的基因，该基因对于所述细胞也是内源的。术语“遗传修饰的”也包括对细胞的内源核苷酸的任何添加、删除或破坏。本文使用的“宿主细胞”可以是表达人PRG4蛋白的任意细胞。本文使用的“同系物”在本文中被定义为分别具有类似的或基本上相同的核酸或氨基酸序列的2个核酸或肽。术语“同系物”另外包括这样的核酸分子，其由于遗传密码的简并性而不同于核苷酸序列之一，且因此编码相同的氨基酸序列。在优选实施方案之一中， 同系物包括编码PRG4蛋白的核酸(例如，SEQ ID NO: 1，参见，例如，图3)的等位基因变体、 直系同源物、旁系同源物、激动剂和拮抗剂。本文使用的术语“直系同源物”表示来自不同物种、但是已经通过物种形成从共同的祖先基因进化而来的2个核酸。通常，直系同源物编码具有相同或类似功能的肽。具体地，本发明的直系同源物通常表现出与任意已知PRG4蛋白(例如，SEQ ID N0:1)、其同种型或类似物的全部或一部分氨基酸序列的至少80-85%、更优选85-90%或90-95%和最优选 95%、96%、97%、98%或甚至99%同一性或100%序列同一性，并表现出与这些肽类似的功能。 也如本文使用的，术语“旁系同源物”表示通过在基因组内的复制而相关联的2个核酸。旁系同源物通常具有不同的功能，但是这些功能可能是相关的。为了测定2个氨基酸序列的序列同一性百分比，为了最佳对比目的而比对序列 (例如，为了与其它多肽或核酸的最佳比对，可以在一个多肽的序列中导入间隙)。然后对比在对应的氨基酸位置处的氨基酸残基。当在一个序列中的位置被与在其它序列中的对应位置相同的氨基酸残基占据时，则所述分子在该位置是相同的。在2个核酸序列之间可以进行同类对比。2个序列之间的序列同一性百分比随着所述序列共有的相同位置的数目而变化(即，序列同一性百分比=相同位置的数目/位置总数χ 100)。优选地，在本发明中包括的分离的氨基酸同系物与任意已知PRG4蛋白的整个氨基酸序列(例如，SEQ ID N0:1) 具有至少约50-60%、优选至少约60-70%和更优选至少约70-75%、75-80%、80-85%、85-90%或 90-95%和最优选至少约96%、97%、98%、99%或更多的同一性。在某些实施方案中，编码PRG4蛋白的分离的核酸同系物包含这样的核苷酸序列， 其与编码这样的PRG4蛋白的氨基酸序列(例如，SEQ ID N0:1)的核苷酸序列具有至少约 40-60%、优选至少约 60-70%、更优选至少约 70-75%、75-80%、80-85%、85-90% 或 90-95% 和甚至更优选至少约95%、96%、97%、98%、99%或更多的同一性。2个核酸或肽序列之间的序列同一性百分比的测定是本领域众所周知的。例如，可以使用Vector NTI 6. 0 (PC)软件包(InforMax, Bethesda, MD)来测定2个核酸或肽序列之间的序列同一性百分比。在该方法中，使用15的间隙开放罚分和6. 66的间隙延伸罚分来测定2个核酸的同一性百分比。使用10的间隙开放罚分和0. 1的间隙延伸罚分来测定2 个多肽的同一性百分比。所有其它参数都设定为缺省设置。为了多重比对的目的(Clustal W算法)，间隙开放罚分是10，间隙延伸罚分是0.05，使用bloSum62矩阵。应当理解，为了测定序列同一性的目的，当对比DNA序列和RNA序列时，胸苷核苷酸相当于尿嘧啶核苷酸。此外，本文使用的PRG4蛋白包括由多核苷酸编码的PRG4蛋白，所述多核苷酸在严谨条件下与编码PRG4蛋白的多核苷酸杂交。本文使用的“杂交”包括这样的反应，其中一种或更多种多核苷酸发生反应，形成复合物，该复合物通过核苷酸残基的碱基之间的氢键合而稳定化。氢键合可以通过Watson-Crick碱基配对、Hoogstein结合或以任何其它序列特异性的方式而发生。所述复合物可以包含2条链(形成双链体结构)、3条或更多条链(形成多链复合物)、单条自杂交的链或它们的任意组合。杂交反应可以构成更宽泛的过程(诸如PCR反应的开始，或核酶对多核苷酸的酶切割)中的一个步骤。杂交反应可以在不同的严谨条件下进行。本发明包括这样的多核苷酸，其能够在低严谨性条件、更优选严谨条件和最优选非常严谨的条件下与本文所述的编码PRG4蛋白的多核苷酸杂交。本文使用的术语“严谨条件”表示在IOx Denhart氏溶液、6xSSC、 0. 5%SDS和100 mg/ml变性的鲑鱼精DNA中在60° C杂交过夜。连续在3xSSC/0. 1%SDS、 lxSSC/0. 1%SDS和最后的0. lxSSC/0. 1%SDS中在62° C洗涤印迹，每次30分钟。也如本文使用的，在某些实施方案中，短语“严谨条件”表示在6xSSC溶液中在65° C杂交。在其它实施方案中，“非常严谨的条件”表示在IOx Denhart氏溶液、6xSSC、0. 5%SDS和100 mg/ml 变性的鲑鱼精DNA中在65° C杂交过夜。连续在3xSSC/0. 1%SDS、lxSSC/0. 1%SDS和最后的0. lxSSC/0. P/oSDS中在65° C洗涤印迹，每次30分钟。核酸杂交的方法是本领域众所周知的。因此，本文使用的编码PRG4蛋白的核酸包括这样的核酸，其与编码人PRG4蛋白(例如，SEQ ID NO: 1)的多核苷酸序列或其特定同种型或同系物具有至少60%同源性、优选75% 同源性、更优选85%、更优选90%、最优选95%、96%、97%、98%、99%同源性。此外，本文使用的PRG4蛋白也可以是嵌合蛋白或融合蛋白。本文使用的“嵌合蛋白”或“融合蛋白”包含与第二种多肽可操作地相连的第一种多肽。嵌合蛋白可以任选地包含与第一种或第二种多肽可操作地相连的第三种、第四种或第五种或其它多肽。嵌合蛋白可以包含2种或更多种不同的多肽。嵌合蛋白可以包含相同多肽的多个拷贝。嵌合蛋白也可以包含在一种或更多种多肽中的一个或更多个突变。制备嵌合蛋白的方法是本领域众所周知的。在本发明的某些实施方案中，所述嵌合蛋白是PRG4蛋白与其它PRG4蛋白同种型的嵌合体。本文使用的“分离的”或“纯化的”蛋白、多核苷酸或分子是指从它们天然存在的环境中取出，或基本上不含有来自所述蛋白多核苷酸或分子的来源细胞或组织源的细胞物质(诸如其它污染蛋白)，或基本上不含有化学前体或其它化学试剂(当化学合成时)。语言 “基本上不含有细胞物质”包括从细胞的细胞组分分离出的制品，所述细胞用于分离或重组地生产或合成它。在某些实施方案中，语言“基本上不含有细胞物质”包括这样的PRG4蛋白制品，其具有小于约30%(按干重计算)的其它蛋白(在本文中也称作“污染蛋白”)、更优选小于约20%、更优选小于约10%和最优选小于约5%的其它蛋白。当重组地生产蛋白或多核苷酸时，也优选地基本上不含有培养基，即，培养基占目标蛋白制品的体积的小于约20%、 更优选小于约10%和最优选小于约5%。
实施例实施例1阴道界面润滑缺乏的体内治疗
65岁的经绝后患者主诉阴道表面刺激、排尿过程中有灼热感、性交困难、性交后间歇性轻微出血，并定期检查阴道排出物，排除了具有活跃的感染，并确诊具有萎缩性阴道炎。具体地，骨盆检查揭示出薄的、苍白的阴道壁的外观。每周给该患者施用阴道内的PRG4/17fi_甾二醇栓剂，其提供100 Pg/mL PRG4和1 17Β-甾二醇的剂量，尽管它们的总浓度远远低于典型的甾二醇治疗，但是通过PRG4协
同转运直接递送至阴道壁。在某些情况下，每年随访期间的子宫内膜组织病理学揭示改善的阴唇和外阴丰满度、潮红的尿道和阴道上皮和/或症状(例如，其中不再存在症状)。实施例2
癌症患者的阴道界面润滑缺乏的治疗
60岁绝经的乳腺癌患者(最近结束了他莫昔芬化疗疗程)呈现炎症的阴道上皮、斑块状红斑、瘀点和增加的脆性以及小外阴损害。另外，阴道超声揭示出宽约4 mm的薄子宫内膜。 没有发现毛滴虫属、念珠菌属或其它细菌的迹象。巴氏(Papanicolaou)涂片揭示出未成熟的具有膨大细胞核的副基鳞状上皮细胞，其在无定形的嗜碱颗粒状碎片和炎性渗出物的背景中。给该患者的阴道施用日剂量为200 Pg/mL的缓冲的PRG4凝胶。在6个月随访时， 制备巴氏涂片，以观察来自阴道上皮的表层和中间层的鳞状细胞。在有些情况下，不同于初次就诊时，许多细胞表现出丰富的细胞质，具有低核质比。在某些情况下，大多数细胞核是浓缩的，且存在适当角质化的、粉红色的细胞质的迹象。在有些情况下，患者表现出改善的组织弹性和更少的炎症。在某些情况下，症状完全缓解，或从严重改善至可耐受。
权利要求
1.一种用于改善阴道界面润滑的药物组合物，其包含有效量和浓度的分离的或纯化的 PRG4，所述PRG4配制在凝胶、渗透平衡的盐水溶液、多相乳化系或缓释或延长释放装置中； 其中所述有效量和浓度的分离的或纯化的PRG4足以改善阴道界面润滑。
2.如权利要求1所述的药物组合物，另外包含选自下述的治疗剂雄激素或雄激素类似物、选择性的雄激素受体调节剂、选择性的雌激素受体调节剂、雌激素拮抗剂、芳香酶抑制剂、抗蛋白酶、促炎细胞因子拮抗剂、细胞因子释放抑制剂、抗炎细胞因子、抗炎剂、 NF-KB抑制剂或蛋白酶体抑制剂、透明质酸、中性或极性脂质、脂肪酸、雌激素或雌激素类似物、留二醇、孕酮、滤泡刺激激素或黄体化激素。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述治疗剂是雄激素或其类似物、17α-甲基-17 β -羟基-2-氧杂-5 α -雄烷-3-酮衍生物、睾酮衍生物、4，5 α - 二氢睾酮衍生物、含有环A不饱和的17 β-羟基-5 α-雄烷衍生物、19-去甲睾酮衍生物、氮-取代的雄激素、包含具有罕见结构特征的雄激素化合物的雄激素结构亚类、或它们的组合。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述选择性的雄激素受体调节剂是芳基-丙酰胺化合物。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述选择性的雄激素受体调节剂是双环乙内酰脲类似物、喹啉类似物或四氢喹啉类似物。
6.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述治疗剂是选择性的雌激素受体调节剂。
7.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述治疗剂是雌激素拮抗剂。
8.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述治疗剂是芳香酶抑制剂。
9.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述治疗剂是抗蛋白酶。
10.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述治疗剂是促炎细胞因子拮抗剂。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述促炎细胞因子拮抗剂选自抗-TNFa 抗体，可溶的TNFa受体，和IL-I受体拮抗剂。
12.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述治疗剂是细胞因子释放抑制剂。
13.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述治疗剂是NF-κB抑制剂。
14.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述治疗剂是抗炎细胞因子。
15.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述治疗剂是抗炎剂。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其中所述抗炎剂选自环孢菌素A和《3和6脂肪酸。
17.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述治疗剂是蛋白酶体抑制剂。
18.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述治疗剂是中性或极性脂质、以及这样的成分的组合。
19.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述治疗剂是透明质酸钠或透明质酸。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中所述组合物包含浓度为10-100，000Pg/mL 的透明质酸钠或透明质酸。
21.如权利要求19所述的药物组合物，其中所述组合物包含浓度为500-5，000Pg/mL 的透明质酸钠或透明质酸。
22.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含浓度为10-10,000Pg/mL 的 PRG4。
23.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述PRG4具有50kDa至400 kDa的平均摩尔质量。
24.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述PRG4包含其润滑片段、多聚体或同系物。
25.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述PRG4是重组PRG4蛋白或其功能片段。
26.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述PRG4是纯化的天然存在的PRG4蛋白。
27.如权利要求1所述的药物组合物，另外包含一氧化氮，诸如天然的一氧化氮前体， 诸如氨基酸，例如L-精氨酸、瓜氨酸和天冬氨酸。
28.一种治疗降低的阴道界面润滑或改善阴道界面润滑的方法，所述方法包括，将治疗有效量的分离的或纯化的PRG4局部地施用于有此需要的受试者的阴道表面。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述分离的或纯化的PRG4存在于如权利要求 1-27中任一项所述的药物组合物中。
30.一种治疗疾病的方法，所述疾病具有与降低的阴道界面润滑有关的症状，包括阴道萎缩、性交困难、舍格伦综合征、绝经、雄激素缺乏、雌激素缺乏、雌激素替代治疗、变态反应、慢性炎症、绝经、过早绝经、化疗、人乳喂养、绝经前手术切除卵巢、生殖器硬化性苔藓、 外阴痛、细菌性阴道病、疱疹、念珠菌病、银屑病、接触性皮炎、湿疣、用药和老化的副作用， 所述方法包括，将治疗有效量的如权利要求1-27中任一项所述的药物组合物局部地施用于有此需要的受试者的阴道表面。
31.一种避孕用具，其包含附着到该避孕用具上的有效量的分离的或纯化的PRG4。
32.一种补充避孕用具的方法，其中局部施用有效量的分离的或纯化的PRG4。
33.一种提供在性交过程中的润滑的方法，所述方法包括，向阴道表面、阴茎表面或其组合局部施用有效量的分离的或纯化的PRG4。
34.如权利要求31-33中任一项所述的方法，其中所述分离的或纯化的PRG4存在于如权利要求1-27中任一项所述的药物组合物中。
35.一种促进受孕的方法，所述方法包括，给有此需要的患者的阴道施用如权利要求 1-27中任一项所述的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及阴道健康的管理。具体地，本发明涉及药物组合物及其使用方法，它们用于治疗与阴道上皮处受损的界面润滑有关的疾病。
文档编号A61P17/00GK102438645SQ201080011254
公开日2012年5月2日 申请日期2010年1月13日 优先权日2009年1月13日
发明者萨利文 B., 萨利文 D., R. 特瑞特三世 E. 申请人:卢布里斯有限责任公司, 谢彭斯眼科研究所