抗真菌制剂的制作方法

专利名称：抗真菌制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于抗真菌治疗的药物组合物和制剂，所述抗真菌治疗包括但不仅限于皮肤真菌病(dermatomycoses)禾口甲癣。
背景技术：
许多咪唑类抗真菌剂处于研究中或已被用于治疗皮肤真菌病(由皮肤癣菌 (dermatophytes)或其它真菌引起的皮肤感染)或甲癣(指甲板和/或指甲床的真菌感染)。卢立康唑(Lulicon 软膏和溶液)是一种在日本已获批准并上市的用于治疗皮肤真菌如脚癣、体癣和股癣以及念珠菌和花斑癣感染的这类抗真菌剂。化合物卢立康唑如式(I)所示卢立康唑是一个从其前体拉诺康唑的类似物中筛选得到的化合物，拉诺康唑已经在临床上用于治疗皮肤真菌病。据悉卢立康唑是通过抑制作为真菌细胞膜的组成部分的麦角甾醇的合成而产生抗真菌作用的。近来测试了卢立康唑对临床上重要的真菌的抗菌活性，并与其它代表性的抗真菌对照药物进行了比较。卢立康唑对红色毛癣菌、须毛癣菌和断发毛癣菌比对照药物如烯丙胺(特比萘芬)、硫代氨基甲酸酯(利拉萘酯)、苄胺(布替萘芬)、吗啉(阿莫罗芬)和唑类(酮康唑、克霉唑、萘替康唑、咪康唑和联苯苄唑)具有更强的活性。Koga 等人，Med. Mycol.，(2008) 1-8 在市售产品Lulieon 中，卢立康唑在稳定的软膏中的浓度为1重量％。含有卢立康唑的软膏或其它液体制剂中具有约0. 5重量％至约5重量％卢立康唑。参见例如于2009年5月观日公开的美国专利No. US2009/0137651 ；于2009年3月19日公开的 US2009/0076109和于2009年1月四日公开的US2009/0030059。含有大于5%卢立康唑的软膏和其它液体制剂被认为是不稳定的和难于溶解的，会导致该化合物从溶液中结晶或沉淀出来。尽管如此，还是需要这样的制剂，用于例如治疗皮肤真菌病和甲癣。
脚癣，也称为脚气，是最常见的皮肤真菌病，其感染了高达10%的普通人群。然而， 占到所有指甲疾病的50%并仅在美国就感染了 3500万人的甲癣比脚癣更难治疗，其原因在于例如感染的部位、再生指甲所需的时间以及与皮肤相比的指甲组成。Dahdah，MJ.等人， (2006), U. S. Dermatology Reviewl-4。因此，足以用于治疗脚癣的制剂往往不足以治疗甲 甲癣中真菌感染的部位使其治疗变得特别具有挑战性。远侧端甲下型甲癣(DSO) 是甲癣中最常见的形式，其特征在于，真菌由甲下皮侵入指甲床和指甲板下面。与DSO相关的临床症状包括指甲变色(变黄或其它变色如出现黑色或褐色)、变厚、指甲下碎片和指甲板与指甲床间脱落。指甲也可能变的易碎并脱落。DSO会导致严重的指甲形式并往往导致疼痛。使用外用的药物组合物治疗感染区域需要将该组合物中的治疗有效量的活性成分输送渗透至指甲以到达感染部位。唯一一个经美国食品和药品管理局批准用于甲癣的局部治疗的药物是环吡酮胺(Penlac , Dermik)，一种指甲油形式的8%外用溶液。在De Berker, N. Engl. J. Med. (2009)360 :2108-16 中报道，每日使用 Penlac 治疗 48 周后的真菌学治愈率为至36%。然而，仅有7%的病例中长出了干净指甲。另一个外用治疗药物是阿莫罗芬(Loceryl ,felderma)，其治疗周期长且治愈率低，其原因可能是药物对指甲的渗透性低。De Berker，见上文。对甲癣的外部治疗法不能为感染部位提供最佳的治疗。口服药物是替代外部治疗甲癣的另一种选择，但其具有自身的缺点，包括仅在具体部位发生感染时，却需要长时间地将全身暴露于活性剂中。酮康唑(Nizoral , Janssen-Cilag) 是20世纪80年代第一个用于治疗甲癣的口服咪唑药物。然而，由于其肝脏毒性，目前其应用仅限于那些其它疗法对其无效的指甲感染中。灰黄霉素(Grisovin ,GlaXO Welcome) 是20世纪50年代出现的口服药物，其治愈率低且复发率高。Elewski、B. Ε.、Clinical Microbiology Reviews (1998) 11 :415-似9。新的口服抗真菌剂-特比萘芬(Lamisil )和伊曲康唑(Sporanox )可以有效治疗甲癣，真菌学治愈率为70 80%，治疗周期为12 16周。然而，即使是新的口服抗真菌剂，同时达到真菌学治愈和临床治愈的患者的百分比依然较低。例如，在一项用Lamisil 治疗脚趾甲甲癣患者的研究中，仅有38%的经治疗的患者同时显示出真菌学治愈(同时出现阴性KOH和阴性培养)和临床治愈(0%指甲感染)。 参见Lamisil 包装说明书。在一项用Sporanox 治疗脚趾甲甲癣患者的研究中，仅有的经治疗的患者同时显示出真菌学治愈和临床治愈。参见Sporanox 包装说明书。这些药物也具有明显的副作用并与许多药物发生相互作用，这限制了它们的应用。例如，在口服 Lamisil 治疗甲癣患者时，先前患有或未患有肝脏疾病的患者出现了因肝脏衰竭而需要肝移植或导致死亡的情况。此外，已知Lamisil 可抑制CYP450 2D6同工酶。主要通过CYP450 2D6同工酶代谢的药物包括三环抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、β -阻断剂、 IC类抗心律失常药物和B型单胺氧化酶抑制剂，对于服用一种或多种此类药物的同时服用 Lamisil 的个体，必须对其进行仔细地监测，并可能需要降低此类药物的剂量。Sporanox 与曾出现过严重的肝脏毒性包括肝衰竭和死亡的案例相关，某些情况发生在既没有先前的肝脏疾病也没有严重的潜在身体状况的个体中。Sporanox 为CYP3A4抑制剂，其对确认为心室机能障碍的患者是禁忌的，例如患有充血性心力衰竭的患者，以及服用西沙必利、匹莫齐特、左醋美沙朵(左旋美沙酮)或奎尼丁的同时服用Spomnox 和/或其它CYP3A4抑制剂的患者是禁忌的。因此，口服疗法不能提供足够或有效的治愈率，存在一系列严重的副作用，在应用方面受到限制。对于甲癣的有效治疗依然是一个显然未得到满足的医疗需求。与现有疗法相比，具有更少的和/或更轻微的副作用的治疗方法将会是特别有益的。由于某些甲癣感染可能需要长达一年的治疗方能长出健康的、未被感染的指甲， 因此活性剂必须在被感染的部位以治疗浓度保持足够长的时间以产生治愈效果。这种制剂应当可以预防终止治疗后的复发以及再感染、具有最小的副作用并显示出可接受的安全性。因此，外用的或口服的治疗必须长期给药，并且一般将会持续一段时间使新的、健康的指甲长出，这对不同的个体也是不同的。通常甲癣的治疗周期从数周至数月并可长达一年。 外用的或口服的抗真菌药物的长期给药需要对毒性有特别的考虑。例如，即使活性剂对于长期使用被认为是安全的，其外部给药也必须将活性剂配制成所需浓度的形式来给药，并且载体本身对于长期在指甲上给药也是安全的。外用组合物的长期给药也需要患者的顺应性，如果治疗方式是困难的或令人不愉快的则会对此有影响。例如，如果药物组合物具有一个或多个下述特征，则很有可能会影响患者对甲癣治疗的顺应性其为粘的或具有使人不愉快的手感、刺激指甲或周围皮肤、在指甲上留下不舒服的膜、不便使用(例如，当使用时会导致溢流，所述组合物不停留在指甲上，不可控地从指甲上滚动或渗出到周围的皮肤上)、具有难闻的气味、需要定期(例如，每周地)清理产生的膜或漆，等。因此，对于在指甲上长期给予活性剂，包含活性剂的药物组合物的安全性和性能特征是非常重要的。长期给予口服药也需要患者的顺应性。此外，在甲癣治疗中，长期给予口服药会导致长时间、全身性地暴露于活性剂中，并由此导致严重的健康后果，如与已经存在的药物发生不希望的药物间相互作用和毒性，上述两种情况会大大地限制在大批患者中的使用(例如，在老年患者中，他们更易受甲癣感染，同时也更可能需要每日服用其他药物制剂)。服用口服抗真菌药物的患者还应当定期化验以监测肝脏和血液细胞功能。Elewski，B.E.，见上文。甲癣对脚趾甲的感染基本上多于手指甲，并且脚趾甲大约是手指甲厚度的两倍。在西方成年人群中脚趾甲甲癣的报道的发病率大约为14%并且随着年龄而增长。De Berker，见上文。指甲板-活性剂必须渗透指甲板才能到达甲癣感染部位，所述指甲板厚且坚硬。另外，脚趾甲的甲板厚度通常比手指甲的指甲板厚，在指甲床上形成了强大的壁垒。 脚癣治疗中，活性剂仅需通过皮肤中较薄的、有弹性的和柔韧的角质层(表皮的最外层)， 与脚癣的治疗不同，甲癣的治疗则需要活性剂通过手指甲或脚趾甲的坚硬的、密实的且较厚的指甲板。与仅需渗透皮肤的角质层的治疗应用相比，指甲的天然屏障为药物传输制造了更恶劣的环境和更长的扩散路径，脚趾甲具有两倍于手指甲的扩散路径。指甲与角质层在物理上和化学上的不同，导致了涉及指甲、尤其是脚趾甲的真菌感染的独特的治疗挑战， 这是皮肤的真菌感染所不具备的。导致甲癣形成的因素包括年龄的增长、糖尿病(其降低了向四肢的循环)、在先感染史、穿保热或保湿的鞋袜、共用洗浴、免疫抑制(例如，HIV感染、使用抗生素或免疫抑制药物)、指甲外伤、使用不清洁的修指甲工具、不良的综合卫生状况以及温暖的气候。据估计，约一半的甲癣感染者未接受治疗。Medical News Today，2008年3月21 日。然而，治疗甲癣是很重要的，因为它是一种感染且不会自行痊愈。感染可能会加剧、传播至其它未感染部位(例如其它指甲或周围的皮肤)或感染他人。甲癣感染会极大地影响个人的生活质量并引起疼痛和发病。手指甲的感染是清晰可见的，在美容上是不可接受的并导致尴尬、情绪苦恼、自尊丧失、焦虑和抑郁。患有中度至重度甲癣的个体可能受到手工操作和行动方面的限制，丧失执行许多常规任务的能力。现有的疗法不能充分地或有效地满足甲癣所提出的挑战。现有的治疗甲癣的外部疗法具有低真菌学治愈率和较差的完全治愈率。它们对于使用者来说是不方便的，需要每日使用指甲油并且每周去除产生的薄膜。相比于现有的外部疗法，口服疗法治疗甲癣具有更高的真菌学治愈率，但这些药物显示出较差的治愈率，对许多患者群体来说是禁忌的，且具有严重的、甚至致命的副作用。由于现有疗法的低治愈率和明显的缺陷，需要开发一种新的治疗甲癣的外部治疗方法。特别需要一种可以产生高治愈率、提供透明的指甲、具有最小的副作用以及具有高患者顺应性的外部治疗方法。有效的甲癣外部治疗方法应当满足甲癣存在的各种挑战。在此描述的组合物和制剂提供了解决此问题的有效方法，并且提供了其它有益的效果。上述现有技术的例子和缺陷是说明性的且不是唯一的。现有技术的其它缺陷对于本领域技术人员在阅读此处提供的说明书的基础上是显而易见的。

发明内容
在本申请的一个实施方式中，提供了包含卢立康唑类抗真菌剂或其药学上可接受的盐的稳定的药物组合物，其中所述抗真菌剂的含量大于组合物的约5重量％。一方面，所述抗真菌剂大于组合物的约7重量％。另一方面，所述抗真菌剂大于组合物的约10重量％。 又一方面，所述抗真菌剂占组合物的约5重量％至约12. 5重量％。一方面，此处所述的药物组合物含有约5重量％至约15重量％、或从约8重量％至约15重量％、或从约10重量％ 至约15重量％、或从约12重量％至约15重量％、或从约5重量％至约12重量％、或从约5 重量％至约10重量％、或从约5重量％至约8重量％、或从约8重量％至约12重量％、或从约9重量％至约11重量％的卢立康唑。一个具体的方面，此处提供的组合物至少可稳定地存在4周。另一方面，所述组合物可在4°C下至少稳定存在4周。此处提供的卢立康唑组合物可显示出如下一个或多个特征⑴所述组合物在5°C、25°C和40°C任一温度下储存1或2或3或4或5或6或12或18 或M个月或更长时间后依然为肉眼观察无晶体形成的澄清溶液；( )所述组合物在5°C、 25°C和40°C任一温度下储存2或4或6个月后依然含有理论最大含量的至少80%或85% 或90%或95%的卢立康唑；(iii)所述组合物在5°C、25°C和40°C任一温度下储存1或2或 3或4或5或6或12或更多个月后含有不超过0.2或0.3或0.5或0. 75或1重量％的Z 构型卢立康唑；(iv)所述组合物在5°C、25°C和40°C任一温度下储存1或2或3或4或5或 6或12或更多个月后含有不超过0. 2或0. 3或0. 5或0. 75或1或2或3或4或5重量％ 的SE构型的卢立康唑；(ν)所述组合物在5°C、25°C和40°C任一温度下储存1或2或3或4 或5或6或12或更多个月后含有总计不超过0.5或1或2或3或4或5重量％的Z和SE 构型的卢立康唑；和(vi)所述组合物在5°C、25°C和40°C任一温度下储存1或2或3或4 或5或6或12或更多个月后含有至少约80%或90%或100%或110%标签所示的卢立康唑。
另一方面，此处提供的组合物包含选自醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物中的至少一种赋形剂或至少两种赋形剂或至少三种赋形剂。另一方面，所述醇是苄醇、乙醇或其组合。再一方面，所述酮是丙酮。再一方面，所述极性非质子溶剂是碳酸丙烯酯。又一方面，所述乙二醇衍生物是二乙二醇单乙醚(例如！"ranscutol P)。一方面，乙醇占组合物重量的约35%至约60%。另一方面，苄醇占组合物重量的约至约15%。另一方面，丙酮占组合物重量的约5%至约15%。再一方面，二乙二醇单乙醚(例如Transcutol P)占组合物重量的约5%至约30%。另一方面，此处提供的组合物含有10%活性剂、2%苄醇、12%丙酮和25%二乙二醇单乙醚(例如Transcutol P)。另一方面，此处提供的组合物含有12. 5%活性剂、4%苄醇、12%丙酮和25%二乙二醇单乙醚(例如"Transcutol P)。再一方面，此处提供的组合物还含有成膜剂，例如含有但不仅限于甲基乙烯基醚-马来酸酐(Gantrez)。又一方面，此处提供的组合物配制成凝胶或软膏用于局部给药。如上所述的一方面，抗真菌剂是下式所示的卢立康唑或其药学上可接受的盐
权利要求
1.一种药物组合物，其含有约5重量％至约15重量％的卢立康唑、醇、酮和极性非质子溶剂。
2.权利要求1的组合物，其中，所述醇是苄醇或乙醇。
3.权利要求1或2的组合物，其中，所述酮是丙酮。
4.前述任一权利要求的组合物，其中，所述极性非质子溶剂是碳酸丙烯酯。
5.前述任一权利要求的组合物，其中，所述组合物含有两种醇。
6.权利要求5的组合物，其中，所述组合物含有苄醇和乙醇。
7.前述任一权利要求的组合物，其中，所述组合物还含有乙二醇衍生物。
8.权利要求7的组合物，其中，所述乙二醇衍生物为式H0CH2CH20CH2CH20R，其中R为具有1至6个碳原子的烷基基团。
9.前述任一权利要求的组合物，其中，所述乙二醇衍生物是二乙二醇单乙醚。
10.一种药物组合物，其含有卢立康唑、乙二醇衍生物以及选自醇、酮和极性非质子溶剂中的至少两种。
11.权利要求10的组合物，其中，所述醇是苄醇或乙醇。
12.权利要求10或11的组合物，其中，所述酮是丙酮。
13.权利要求10 12中任一项的组合物，其中，所述极性非质子溶剂是碳酸丙烯酯。
14.权利要求10 13中任一项的组合物，其中，所述组合物含有两种醇。
15.权利要求14的组合物，其中，所述组合物含有苄醇和乙醇。
16.权利要求10的组合物，其中，所述组合物含有选自苄醇、丙酮、碳酸丙烯酯和乙醇中的至少两种。
17.权利要求16的组合物，其中，所述组合物含有选自苄醇、丙酮、碳酸丙烯酯和乙醇中的至少三种。
18.权利要求10的组合物，其中，所述组合物含有苄醇、丙酮和碳酸丙烯酯，且其中乙二醇衍生物、丙酮和碳酸丙烯酯一共占组合物的约40重量％至约45重量％。
19.权利要求10的组合物，其中，所述组合物含有选自苄醇、丙酮、碳酸丙烯酯和乙醇中的至少四种，且乙二醇衍生物的式为H0CH2CH20CH2CH20R，其中R为具有1至6个碳原子的烧基基团。
20.权利要求10 19中任一项的组合物，其中，所述乙二醇衍生物是二乙二醇单乙醚。
21.前述任一权利要求的组合物，其中，所述组合物含有0.01重量％至约5重量％的苄
22.前述任一权利要求的组合物，其中，所述组合物含有约8重量％至约15重量％的卢立康唑。
23.前述任一权利要求的组合物，其中，所述组合物还含有从0.01重量％至约4重量％ 的成膜剂。
24.权利要求23的组合物，其中，所述成膜剂是马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物。
25.权利要求M的组合物，其中，所述成膜剂是Gantrez ES-425。
26.前述任一权利要求的组合物，其中，所述组合物基本上是无水的。
27.前述任一权利要求的组合物，其中，所述组合物在5°C、25°C和40°C任一温度下保存6个月后为肉眼观察无晶体形成的澄清溶液。
28.前述任一权利要求的组合物，其中，所述组合物在5°C、25°C和40°C任一温度下保存6个月后含有卢立康唑理论最大量的至少约95%。
29.前述任一权利要求的组合物，其中，所述组合物在5°C、25°C和40°C任一温度下保存6个月后为肉眼观察无晶体形成的澄清溶液，且所述组合物在5°C、25°C和40°C任一温度下保存6个月后含有卢立康唑理论最大量的至少约95%。
30.前述任一权利要求的组合物，其中，在治疗14天后，所述组合物至少清除指甲上 80%的真菌感染，其通过由真菌的可回收ATP理论量的少于20%的回收率而测量。
31.前述任一权利要求的组合物，所述组合物在5°C、25°C和40°C任一温度下保存6个月后为肉眼观察无晶体形成的澄清溶液，且所述组合物在5°C、25°C和40°C任一温度下保存6个月后含有卢立康唑理论最大量的至少约95%。
32.前述任一权利要求的组合物，其中，当在指甲上每日一次施用IyL所述组合物持续三天时，至少50μ g/cm2的卢立康唑渗透至0. 5mm厚的指甲。
33.前述任一权利要求的组合物，其中，所述组合物不含α-羟基羧酸、NMP和克罗他米ο
34.前述任一权利要求的组合物，其中，所述组合物在施用到指甲上后在少于约5分钟内变干。
35.一种药物组合物，其包含从约5重量％至约15重量％的卢立康唑；从约5重量％至约25重量％的丙酮；从约1重量％至约15重量％的碳酸丙烯酯；从约15重量％至约35重量％的乙二醇衍生物，其式为H0CH2CH20CH2CH20R，其中R为具有1至6个碳原子的烷基基团；和从0. 01重量％至约6重量％的苄醇。
36.权利要求35的组合物，其中，R是乙基。
37.权利要求35的组合物，其中，所述组合物含有2重量％至4重量％的苄醇。
38.权利要求35的组合物，其中，所述组合物还含有从0.01重量％至约4重量％的成膜剂。
39.权利要求38的组合物，其中，所述成膜剂是马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物。
40.权利要求38的组合物，其中，所述成膜剂是Gantrez ES-425。
41.权利要求35的组合物，其中，所述组合物还含有乙醇。
42.权利要求41的组合物，其中，所述组合物含有从约35重量％至约45重量％的乙
43.权利要求35的组合物，其中，所述组合物含有 从约9重量％至约12. 5重量％的卢立康唑； 从约8重量％至约15重量％的丙酮； 从约3重量％至约8重量％的碳酸丙烯酯；从约20重量％至约30重量％的乙二醇衍生物，其式为H0CH2CH20CH2CH20R，其中，R为具有1至6个碳原子的烷基基团；和从0. 01重量％至约5重量％的苄醇。
44.权利要求43的组合物，其中，R是乙基。
45.权利要求43的组合物，其中，所述组合物含有约2重量％至约4重量％的苄醇。
46.权利要求35的组合物，其中，所述组合物还含有从0.01重量％至约4重量％的成膜剂。
47.权利要求46的组合物，其中，所述成膜剂是马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物。
48.权利要求46的组合物，其中，所述成膜剂是Gantrez ES-425。
49.权利要求43的组合物，其中，所述组合物还含有乙醇。
50.权利要求49的组合物，其中，所述组合物含有从约35重量％至约45重量％的乙
51.权利要求35的组合物，其中，所述组合物含有约10重量％的卢立康唑。
52.权利要求35的组合物，其中，所述组合物含有约12.5重量％的卢立康唑。
53.权利要求43的组合物，包含 约10重量％的卢立康唑；约12重量％的丙酮； 约5重量％的碳酸丙烯酯；约25重量％的乙二醇衍生物，其式为H0CH2CH20CH2CH20R，其中R为乙基；和约4重量％的苄醇。
54.权利要求53的组合物，其中，所述组合物还含有约1重量％的成膜剂。
55.权利要求M的组合物，其中，所述成膜剂是马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物。
56.权利要求55的组合物，其中，所述成膜剂是Gantrez ES-425。
57.权利要求53的组合物，其中，所述组合物还含有乙醇。
58.一种在需要的个体中治疗甲癣的方法，包括使个体的指甲与权利要求1 57中任一项的组合物接触。
59.权利要求58的方法，其中，所述方法是治疗远侧端甲下型甲癣的方法。
60.权利要求58的方法，其中，所述甲癣是脚趾甲的感染。
61.权利要求58的方法，其中，所述甲癣是手指甲的感染。
62.权利要求58 61中任一项的方法，其中，所述方法包括使个体的指甲与所述组合物每天一次地接触。
63.权利要求58 62中任一项的方法，其中，所述个体为患有糖尿病的、老年人或免疫系统受损者。
64.一种在需要治疗的个体中用卢立康唑渗透至指甲的方法，包括使个体的指甲与权利要求1 57中任一项的组合物接触。
65.权利要求64的方法，其中，所述方法包括每天一次给予含有至少约10重量％卢立康唑的组合物至个体指甲上并持续至少三天。
66.权利要求64或65的方法，其中，所述指甲是脚趾甲。
67.权利要求64或65的方法，其中，所述指甲是手指甲。
68.一种制备含有卢立康唑的药物组合物的方法，该方法包括将卢立康唑与乙二醇衍生物、醇、酮、极性非质子溶剂组合。
69.权利要求68的方法，其中，所述乙二醇衍生物为式H0CH2CH20CH2CH20R，其中，R为具有1至6个碳原子的烷基基团。
70.权利要求68的方法，其中，所述乙二醇衍生物是二乙二醇单乙醚。
71.权利要求68 70中任一项的方法，其中，所述酮是丙酮。
72.权利要求68 71中任一项的方法，其中，所述极性非质子溶剂是碳酸丙烯酯。
73.权利要求68 72中任一项的方法，其中，所述醇是苄醇或乙醇。
74.权利要求68 72中任一项的方法，其中，所述组合物含有苄醇和乙醇。
75.一种含有根据权利要求1 57中任一项所述的药物组合物的试剂盒。
76.权利要求75的试剂盒，其中，所述试剂盒还含有在治疗甲癣时所使用的说明书。
77.权利要求76的试剂盒，其中，所述甲癣是远侧端甲下型甲癣。
78.包含装有根据权利要求1 57中任一项所述的药物组合物的容器的制品。
79.权利要求78所述的制品，其中，所述容器是塑料的。
80.权利要求78的制品，其中，所述容器是装置。
81.权利要求78的制品，其中，所述制品含有所述组合物的单位剂型。
全文摘要
本发明提供了包含抗真菌剂的组合物和制剂。提供了含有有效量的用于治疗甲癣的咪康唑的药物组合物。还提供了利用所述组合物和制剂治疗皮肤真菌病和甲癣的方法。
文档编号A61K31/415GK102395274SQ201080016402
公开日2012年3月28日 申请日期2010年2月12日 优先权日2009年2月13日
发明者B.沙, C.G.冯茨, C.德波塞里-莫顿, J.休斯, P.格塔斯, V.库尔卡尼, 中村宪史 申请人:托派卡医药股份有限公司