专利名称：治疗肺结核的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗肺结核和相关疾病的药用组合物。
背景技术：
每年高达九百万人感染肺结核，并且目前有五千万人感染对一线药物异烟胼和利福平者β具有抗药性的结核杆菌(Mycobacterium tuberculosis) (WHO,Fact sheet No. 104， March 2007)。乙硫异烟胺Ethionamide) (2-乙基硫异烟酰胺，2-乙基嘧啶_4_硫代甲酰胺 (carbothioamide)), 一种异烟胼的结构类似物，是目前治疗多种抗药性肺结核(MDR-TB) 的最后防线药物。在其临床应用的35年间，乙硫异烟胺幸运地与异烟胼几乎未产生交叉抗药性，因为两种前体药物必须被不同的分支杆菌酶激活来产生其抗菌活性。乙硫异烟胺坚持以肝毒性剂量给药，由于KhR抑制ethA，即催化激活前体药物乙硫异烟胺变为抗分枝杆菌烟酰胺腺嘌呤二核苷酸衍生物的单加氧酶。血液中可接受的浓度要求最高至Ig/日 (Holdiness, M. R.，Clin Pharmacokinetl984，9，511-44)，其与严重的副作用有关，包括神经毒性和致命的肝毒性。WO 2008/003861描述在治疗肺结核和相关疾病中对乙硫异烟胺活性具有加强作用的化合物。本发明人发现2-苯乙基丁酸酯，一种批准的食物添加剂，和相关化合物能加强硫代酰胺或硫脲，例如乙硫异烟胺治疗肺结核的活性(W0 2009/080432)。发明概述本发明涉及一种合物，其包含下式1化合物
权利要求
1. 一种组合物，其包含下式1化合物
2.权利要求1的药用组合物，其中在式1化合物中， R1是未取代的苯基或被1、2或3个选自下列的取代基取代的苯基=C1-C6-烷基、三氟甲基、 C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷硫基、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二 -C1-C6-烷基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、C1-C6-烷基羰基氨基和卤素； 未取代的2-、3_或4-吡啶基或者被1或2个选自下列的取代基取代的2-、3_或4-吡啶基=C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、硝基、氨基X1-C6-烷基氨基、二 -C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基羰基氨基和卤素；或未取代的吲哚基或被1或2个选自下列的取代基取代的吲哚基=C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烧氧基、硝基、氨基、C1-C6-烧基氨基、二 -C1-C6-烧基氨基、C1-C6-烧基羰基氨基和卤素；R2 是(CH2)n，其中 η 是 0、1、2、3 或 4;R3 是(CH2) mCH3、(CH2)mOCH3^ (CH2)mOH, (CH2)mC 三 CH 或(CH2)mC 三队其中111是0、1、2或3 ；A选自如上定义的部分结构a_d和f-i ； X1 是 0、S、NH、N(CH3)或 CH2 ；禾口 X2 是 0、S 或 NH。
3.权利要求1的药用组合物，其中在式1化合物中，R1是未取代的苯基或被1个选自下列取代基单取代的苯基三氟甲基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷基羰基、C1-C3-烷硫基、硝基、氨基、C1-C3-烷基氨基和卤素；未取代的2-、3-或 4-吡啶基或者被1个选自下列取代基单取代的2-、3_或4-吡啶基三氟甲基、C1-C3-烷氧基、硝基、氨基、C1-C3-烷基氨基和卤素；或者未取代的吲哚基或者被1个选自下列取代基单取代的吲哚基三氟甲基、C1-C3-烷氧基、硝基、氨基^1-C3-烷基氨基和卤素； R2是(CH2)n，其中η是0、1或2; R3 是(CH2)m R3A，其中 m 是 0、1、2、3 或 4;R3a 是 CH3> CH(CH3)2、C(CH3) 3、OCH3> OH、0R3B、C = CH, C = N、未取代的苯基或被 1、2 或3个选自C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氧基、 C1-C6-烷硫基、硝基、氨基W1-C6-烷基氨基、二 -C1-C6-烷基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、C1-C6-烷基羰基氨基和卤素的取代基取代的苯基；未取代的2-或3-呋喃基或被1或2个选自C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基和卤素的取代基取代的2-或3-呋喃基；或未取代的2-或3-噻吩基或被1或2个选自C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基和卤素的取代基取代的2-或3-噻吩基；和其中R3b是未取代的苯基或被1、2或3个选自下列的取代基取代的苯基=C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷硫基、硝基、氨基、 C1-C6-烷基氨基、二 -C1-C6-烷基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、C1-C6-烷基羰基氨基和卤素；A选自如上定义的部分结构a-i ； X1 是 0、S、NH、N(CH3)或 CH2 ；禾口 X2 是 0、S 或 NH。
4.权利要求1的药用组合物，其中在式1化合物中，R1是未取代的苯基或被1个选自下列取代基单取代的苯基=C1-C3-烷基、三氟甲基、 C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷基羰基、C1-C3-烷基羰基氧基、C1-C3-烷硫基、硝基、氨基、C1-C3-烷基氨基、二-C1-C3-烷基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、C1-C3-烷基羰基氨基和卤素； 未取代的2-、3-或4-吡啶基或者被1个选自下列取代基单取代的2-、3_或4-吡啶基 C1-C3-烧基、三氟甲基、C1-C3-烧氧基、硝基、氨基、C1-C3-烧基氨基、二-C1-C3-烧基氨基、 C1-C3-烷基羰基氨基和卤素；或者未取代的吲哚基或者被1个选自下列取代基单取代的吲哚基=C1-C3-烷基、三氟甲基、C1-C3-烷氧基、硝基、氨基X1-C3-烷基氨基、二 -C1-C3-烷基氨基、C1-C3-烷基羰基氨基和卤素； R2是(CH2)n，其中η是0、1或2; R3 是(CH2)m R3A，其中 m 是 0、1、2、3 或 4;R3a 是 CH3> CH(CH3)2、C(CH3) 3、OCH3> OH、0R3B、C 三 CH、C = N、未取代的苯基或被 1、2 或3个选自C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氧基、 C1-C6-烷硫基、硝基、氨基W1-C6-烷基氨基、二 -C1-C6-烷基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、C1-C6-烷基羰基氨基和卤素的取代基取代的苯基；未取代的2-或3-呋喃基或被1或2个选自C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基和卤素的取代基取代的2-或3-呋喃基；或未取代的2-或3-噻吩基或被1或2个选自C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基和卤素的取代基取代的2-或3-噻吩基；和其中R3b是未取代的苯基或被1、2或3个选自下列的取代基取代的苯基=C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷硫基、硝基、氨基、 C1-C6-烷基氨基、二 -C1-C6-烷基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、C1-C6-烷基羰基氨基和卤素；A选自如上定义的部分结构a-i ； X1 是 0、NH 或 N (CH3)；禾口 X2 是 0、S 或 NH。
5.权利要求1的药用组合物，其中在式1化合物中，R1是未取代的苯基；未取代的2-、3_或4-吡啶基；或者未取代的吲哚基；R2是(CH2)n，其中η是0、1或2;R3是(⑶丄！^，其中！！！是^^^或斗；1^是013、01(013)2、((013)3、0013、0!1、01^、〇=CH,C = N、未取代的苯基或被 1、2 或 3个选自C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基和卤素的取代基取代的苯基； 未取代的2-或3-呋喃基或未取代的2-或3-噻吩基；和其中R3b是未取代的苯基或被1、2或3个选自C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基和卤素的取代基取代的苯基；A选自如上定义的部分结构a-i ； X1 是 0、NH 或 N (CH3)；禾口X2 是 0。
6.权利要求1的药用组合物，其中在式1化合物中，R1是未取代的苯基；未取代的2-、3_或4-吡啶基；或者未取代的吲哚基； R2是(CH2)n，其中η是0、1或2;R3 是(CH2)mCH3、(CH2)mC 三 CH 或(CH2)mC 三 N，其中 m 是 2 或 3 ； A选自如上定义的部分结构a-d和f-i ； X1 是 0、NH 或 N (CH3)；禾口X2 是 0。
7 利要求1的药用组合物，其中在式1化合物中， R1是苯基或2_、3-或4-吡啶基；R2是(CH2)n，其中η是0、1或2; R3 是(CH2)mR3A，其中 m 是 1、2、3 或 4;R3a是CH3、CH(CH3) 2、C (CH3) 3、OCH3、OR3b ；未取代的苯基或被1或2个选自C1-C6-烷基、 三氟甲基、C1-C6-烷氧基和卤素的取代基取代的苯基；2-或3-呋喃基；或2-或3-噻吩基； 和其中R3b是未取代的苯基或被1或2个选自C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基和卤素的取代基取代的苯基；A选自如上定义的部分结构a-h ； X1是0或NH ；禾口X2 是 0。
8.权利要求1的药用组合物，其中在式1化合物中， R1是苯基或2_、3-或4-吡啶基；R2是(CH2)n，其中η是0、1或2; R3 是(CH2)mR3A，其中 m 是 1、2、3 或 4;R3a 是 CH3、CH (CH3) 2、C (CH3) 3、OCH3 ；OR3b ；苯基；2-呋喃基；或 2-噻吩基；和其中 R3b是未取代的苯基或被卤素取代的苯基； A选自如上定义的部分结构a、b、c、e、f、g和h ； X1是0或NH ；禾口X2 是 0。
9.权利要求1-8中任一项的药用组合物，其中在式2化合物中，R4是任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的吲哚基、-NR7R8或-NH-N = CH-R9 ；R5是氢、C1-C6-烷基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基，或糖残基；R6是氢或C1-C6-烷基，或者R5和R6与其键合的N-原子一起为吡咯烷、哌啶或吗啉；R7是氢、C1-C6-烷基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基，或糖残基；R8是氢或C1-C6-烷基，或者R7和R8与其键合的N-原子一起为吡咯烷、哌啶或吗啉；和R9是任选取代的苯基。
10.权利要求9的药用组合物，其中在式2化合物中，R4是被C1-C6-烷基、NR7R8或-NH-N = CH-R9取代的吡啶基； R5是氢、被C1-C6-烷氧基取代的苯基、或糖残基； R6是氢；R7是被C1-C6-烷氧基取代的苯基、或糖残基； R8是氢；和R9是被C1-C6-烷基羰基氨基取代的苯基。
11.权利要求9的药用组合物，其中式2化合物是氨硫脲、戊氧苯硫脲或N-阿拉伯呋喃糖基-N’ -[对_(异戊基氧基)苯基]-硫脲。
12.权利要求9的药用组合物，其中式2化合物是乙硫异烟胺。
13.权利要求1-12中任一项的药用组合物，其中式1化合物和式2化合物以两个单独的药物单元剂量形式呈现。
14.式1化合物
15.权利要求14的式1化合物，其中R1是苯基；R2是(CH2)n，其中η是0或1 ；R3是(CH2)mR3A，其中m是1、2或3 ;R3A是CH3或苯基；
16.权利要求14的式1化合物，其中 R1是苯基；R2是键；R3是(CH2)4CH3 ； A是
17.权利要求1的包含式1化合物和式2化合物的药用组合物在治疗肺结核及相关疾病中的用途。
18.—种在温血动物包括人中治疗肺结核及相关疾病的方法，其中将权利要求1的包含式1化合物和式2化合物的药用组合物应用于有需要的患者。
全文摘要
本发明涉及一种药用组合物，其包含下式1化合物，其中R1是任选取代的苯基、任选取代的吡啶基或任选取代的吲哚基；R2是(CH2)n，其中n是0、1、2、3或4；R3是(CH2)mR3A，其中m是0、1、2、3或4，和R3A是甲基、异丙基、叔丁基、OCH3、OH、任选取代的苯氧基、C≡CH、C≡N、任选取代的苯基、呋喃基、噻吩基；A是包含X1的环，X1指O、S、NH、N(CH3)或CH2；和X2是O、S或NH；和下式2化合物，其中R4是任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的吲哚基、-NR7R8或-NH-N＝CH-R9；取代基R5-R9具有说明书中指明的意义，尤其是乙硫异烟胺。所述药用组合物可用于例如治疗多种耐药性肺结核。
文档编号A61K31/167GK102458393SQ201080028995
公开日2012年5月16日 申请日期2010年6月25日 优先权日2009年6月25日
发明者M·吉特青格, M·富塞内格, M·蒂格斯, P·施奈德, R·舍恩马克斯, W·韦伯 申请人:生物验证系统股份公司