专利名称：：人变形性膝关节症的预防剂和/或治疗剂和/或恶化抑制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物，其特征在于，含有甲状旁腺激素(PTH)或PTH衍生物作为用于人变形性膝关节症的预防和/或治疗和/或抑制其恶化的活性成分。
背景技术：
：变形性膝关节症(kneeosteoarthritis)为关节软骨、半月板、韧带等构成关节的组织的慢性退行性增生性疾病。由变形性膝关节症所致的关节痛、由随后进展的关节变形所致的步行障碍显著降低日常生活活动(ADL)及生活质量(QOL)[非专利文献I]。在日本国内，变形性膝关节症的患者数在2009年推测为700万人至1，000万人，进一步地，若包括并无症状但经X射线确认为变形性膝关节症性变化的病例，则该人数达到3，000万人，变形性膝关节症的发病预防及治疗法的确立成为一个社会问题。变形性膝关节症的治疗包括保守疗法和手术疗法，但目前并不存在抑制病势进展的治疗法，保守疗法以缓痛、抗炎症等对症疗法为中心。在对保守疗法产生抗性的病例中，应用胫骨高位截骨术或人工关节置换术等手术疗法，但据报告有出血、感染、深部静脉血栓/肺塞栓症、人工关节磨损或松弛等多种并发症和问题，变形性膝关节症目前的治疗状态绝不是令人满意的[非专利文献I]。目前，在世界范围正在进行可期待抑制病势进展的治疗药的药物研发，实际上，已经有多种利用变形性膝关节症的动物模型确认到药效的候选物进入了临床评价，但其大部分以失败告终。例如利塞膦酸盐经豚鼠自然发病模型确认到了软骨变性的抑制效果[非专利文献2]、[非专利文献3]，但在以变形性膝关节症患者为对象的临床试验中，却并未确认到药效[非专利文献4]。并且，对于软骨素与葡糖胺的合剂，经病理组织学确认到其在大鼠前十字韧带切除模型中可抑制软骨变性[非专利文献5]。但另一方面，在以变形性膝关节症患者为对象的临床试验中，在疼痛改善作用[非专利文献6]、关节腔宽度(JSW)减少抑制作用-病状进展抑制作用[非专利文献7]、步行距离改善作用-WOMAC(变形性关节病特异性的QOL评价尺度)改善作用[非专利文献8]方面，均未确认到效果。并且，还确认到了强力霉素在犬前十字韧带切除模型中具有对病状进展的预防效果[非专利文献9]，尽管期待其对于发病初期的变形性关节病具有改善效果，但在以变形性膝关节症患者为对象的临床试验中，对于相当于发病初期的轻型膝症状却并未确认到JSff减少抑制作用-疼痛改善作用[非专利文献10]。此外，还有报告指出，透明质酸在兔前十字韧带切除模型中具有病状进展抑制作用[非专利文献11]、在兔半月板伤害模型中具有治癒促进作用[非专利文献12]，并且在使用取自变形性膝关节症患者的软骨细胞的研究中也观察到了软骨基质分解酶产生抑制作用[非专利文献13]、软骨细胞的凋亡抑制作用[非专利文献14]等，但在以变形性膝关节症患者为对象的临床试验的荟萃分析中，对于作为病状进展抑制药的透明质酸的有效性尚有怀疑[非专利文献15][非专利文献16]。另外还有报告指出，雌激素对于睾丸摘除小鼠[非专利文献17]、卵巢摘除大鼠[非专利文献18]、卵巢摘除猴[非专利文献19]分别具有关节变性的改善作用，但在临床结果的系统综述中却并未明确确认雌激素疗法的效果，有报告指出其反而增加了变形性股关节症的风险[非专利文献20]。因此，在变形性膝关节症中，被测物质所显示出的药效在动物模型与临床之间多有偏离。实际上在将动物模型作为变形性膝关节症的研究手段是否妥当方面提出了质疑[非专利文献21]，指出了可预测临床效果的金标准动物模型的构建的必要性[非专利文献22]。由此不能由现有动物模型中的试验结果预测其在人中的有效性，因而，目前的现状是，人变形性膝关节症的预防剂和/或治疗剂和/或恶化抑制剂的发现、鉴定只能以在人中的试验为唯一的评价手段。现有技术文献专利文献专利文献I:日本专利3901761号公报专利文献2:日本特开平7-238033号公报专利文献3:日本特开2006-137768号公报专利文献4:日本特开昭64-16799号公报专利文献5W002/002136号小册子非专利文献非专利文献I:速水正，“運動器不安定症iQ変形性関節症(作为运动器官不稳定症的变形性关节病)”CLINICALCALCIUM.18:32-38.2008.非专利文献2:MayerJetal.^Risedronatebutnotalendronateslowsdiseaseprogressionintheguineapigmodelofprimaryosteoarthritis(abstract)(利塞膦酸盐而非阿伦膦酸盐在原发性骨关节炎豚鼠模型减缓疾病进展(摘要))”J.Bone.Miner.Res.16.suppllSA472.2001.非专利文献3:Spector.TDetal.“Potentialtherapeuticagentsfordiseasemodificationinosteoarthritis(减轻骨关节炎疾病的潜在治疗剂)”Aging.Clin.Exp.Res.15:413-418.2003.非专利文献4:Bingham.COetal.“Risedronatedecreasesbiochemicalmarkersofcartilagedegradationbutdoesnotdecreasesymptomsorslowradiographicprogressioninpatientswithmedialcompartmentosteoarthritisoftheknee(利塞膦酸盐在膝部内侧间室骨关节炎患者中减少软骨降解的生化标志但不会减少症状或减缓X光进展)”ArthritisRheum.54:3494-3507.2006.非专利文献5:Silva.FSetal.“Combinedglucosamineandchondroitinsulfateprovidesfunctionalandstructuralbenefitintheanteriorcruciateligamenttransectionmodel(组合葡糖胺和硫酸软骨素在前交叉韧带断裂模型中具有功能性及结构性效果)”Clin.Rheumatol.28:109-117.2009.非专利文献6Clegg.DOetal.“Glucosamine,Chondroitinsulfate,andthetwoincombinationforpainfulkneeosteoarthritis(葡糖胺、硫酸软骨素及二者的组合在疼痛性膝骨关节炎中的作用)”N.Engl.J.Med.354:795-808.2006.非专利文献7:SawitzkeADetal.“Theeffectofglucosamineand/orchondroitinsulfateontheprogressionofkneeosteoarthritis(葡糖胺和/或硫酸软骨素对膝骨关节炎进展中的作用)”ArthritisRheum.58:3183-3191.2008.非专利文献8:MessierSPetal.“Glucosamine/chondroitincombinedwithexerciseforthetreatmentofkneeosteoarthritisapreliminarystudy(葡糖胺/硫酸软骨素结合锻炼在膝骨关节炎治疗中的作用初步探讨)”OsteoarthritisandCartilage.15:1256-1266.2007.非专利文献9:LucinoPYetal.“Reductionoftheseverityofcanineosteoarthritisbyprophylactictreatmentwithoraldoxycycline(口月艮弓虽力霉素预防性治疗对于犬骨关节炎严重程度的缓解)”ArthritisRheum.35:1150-1159.1992.非专利文献10:BrandtKDetal.“EffectsofdoxycyclineonprogressionofosteoarthritisResultofrandomized,placebo-controlled,double-blindtrial(强力霉素在骨关节炎中的作用在随机、安慰剂对照、双盲试验中的结果)”ArthritisRheum.52:2015-2025.2005.非专利文献ll:AmielDetal.“Long-termeffectofsodiumhyaluronate(Hyalgan)onosteoarthritisprogressioninrabbitmodel(透明质酸钠(海尔根)在大树骨关节炎进展模型中的长期效果)”0steoarthritisandCartilage.11636-643.2003.非专利文献12IshimaMetal.“Effectsofhyaluronanonthehealingofrabbitmeniscusinjuredintheperipheralregion，，J.Orthop.Sci.5:579-584.2000.非专利文献13；TanakaMetal.“SuppressiveeffectsofhyaruronanonMMP-1andRANTESproductionfromchondrocytes(Hyaruronan对来自软骨细胞的MMP-1和RANTES生成的抑制效果)”Rheumatol.Int.26:185-190.2006.非专利文献14LisignoliGetal.“Anti-Fas-inducedapoptosisinchondrocytesreducedbyhyaluronan(Hyaruronan降低软骨细胞中Anti-Fas诱导的凋亡)”ArthritisRheum.44:1800-1807.2001.非专利文献15:LoGHetal.“Intra-articularhyaluronicacidintreatmentofkneeosteoarthritis;meta_analysis(关节腔内透明质酸在膝骨关节炎中的治疗；荟萃分析)”JAMA.290:3115-3121.2003.非专利文献16:ArrichJetal.uIntra-articularhyaluronicacidforthetreatmentofosteoarthritisoftheknee；systematicreviewandmeta-analysis(关节腔内透明质酸在膝骨关节炎中的治疗；系统综述及荟萃分析)”Can.Med.Assoc.J.1721039-1043.2005.非专利文献17；SilberbergMetal.“Effectofcastrationandintermittentadministrationofestrogenonkneejointandfemoralshaftsofmice(去雄加间歇性雌激素给予对小鼠膝关节和股骨干的作用)”Pathol.Microbiol(Basel).33274-286.1969.非专利文献18:0estergaardSetal.“EffectsofovariectomyandestrogentherapyontypeIIcollagendegradationandstructuralintegrityofarticularcartilageinrats(卵巢切除术和雌激素治疗对大鼠II型胶原降解和关节软骨结构完整性的作用)”ArthritisRheum.54:2441-2451.2006.非专利文献19HamKDetal.“Effectsoflong-termestrogenreplacementtherapyonosteoarthritisseverityincynomolgusmonkeys(长期雌激素替代疗法对短尾猴骨关节炎严重性的作用)”ArthritisRheum.46:1956-1964.2002.非专利文献20:deKlerkBMetal.“Limitedevidenceforaprotectiveeffectofunopposedoestrogentherapyforosteoarthritisofthehipasystematicreview(非对抗性雌激素疗法对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发明内容发明所要解决的课题本发明的目的在于确认并提供对人变形性膝关节症的预防和/或治疗和/或恶化抑制极为有用的药物。用于解决课题的手段本发明人反复进行了深入研究，结果发现，若将甲状旁腺激素(ParathyroidHormonePTH)或PTH衍生物以I周I次对人进行给药，则能显著抑制变形性膝关节症的症状。以往，对于PTH和PTH衍生物来说，作为骨质疏松症治疗药，已证实其对人分别具有腰椎骨密度增加作用、股骨颈骨密度增加作用、椎体骨折抑制作用、非椎体骨折抑制作用[非专利文献23]。但是，却并无报告显示出PTH和PTH衍生物对于人具有变形性膝关节症的预防效果、治疗效果、恶化抑制效果。更详细地说，尽管以往报道了PTH对变形性关节病模型大鼠的微弱治疗效果[非专利文献24]，但如
背景技术：
中所述，现有文献还同时表明不能由动物模型中的试验成绩预测其对于人的有效性[非专利文献21、22等]，结果，在任一篇现有文献中，对于说明PTH和PTH衍生物对人变形性膝关节症的预防效果、恶化抑制效果的数据均无任何公开，就更不用说治疗效果了，因此也并不存在对本发明的暗示。并且，以往有关于PTH和PTH衍生物对经培养的软骨细胞/软骨组织的作用的报告[非专利文献2528]，但这些报告都不过是对培养细胞的效果的观察，而绝非对在人生物体内的效果进行的记述，此外还已知，PTH和PTH衍生物对培养细胞/组织的作用还受到细胞/组织来源的动物种、细胞种、细胞密度、细胞的分化阶段、刺激时间的很大影响，因而在上述文献中，由其实验结果所导出的结论和预测相互不同[非专利文献29]，从这些方面来看可以明白，由培养实验的观察无法简单地对在人生物体中的效果进行预测。进一步地，对于甲状旁腺激素关联肽(PTHrP)，在[专利文献I]中将其记载为变形性关节病和炎症性关节疾病治疗剂，但PTHrP本来就是与PTH和PTH衍生物的化学结构完全不同的物质，不仅如此，其生理作用也与主要为钙代谢调节作用的PTH和PTH衍生物不同，主要涉及牙齿萌出、乳头-乳腺组织形成等的上皮细胞与间叶细胞的相互作用[非专利文献30]，进一步指出，由于在变形性膝关节症患者的关节液中确认到了高浓度的PTHrP，因而PTHrP反而被指出可能为变形性膝关节症的恶化因子[非专利文献3132]。因而，由上述[专利文献I]的记载也无法预测出PTH或PTH衍生物对于人变形性膝关节症的预防效果和/或治疗效果和/或恶化抑制效果。并且，在[专利文献2]和[专利文献3]中记载了使用PTH和PTH衍生物作为外科软骨整复术促进药的技术，在该技术中，限定在进行外科刮治关节软骨以到达软骨下骨的手术时辅助性使用PTH或PTH衍生物，与此相对，本发明采用以软骨退行变性为特征的变形性膝关节症作为对象，并且涉及其预防剂和/或治疗剂和/或恶化抑制剂，因而两者意图的作用机制完全不同。进一步地，如
背景技术：
中所述，由[专利文献2]和[专利文献3]中作为试验例记载的动物模型中的试验结果是不可能对其在人体中的有效性进行预测的，由此，由上述现有文献中的见解无法预测出PTH和PTH衍生物对于人变形性膝关节症的预防效果和/或治疗效果和/或恶化抑制效果。最后，特别重要的一点，在变形性膝关节症中，随着病状的进展在软骨下骨的周边部等形成骨赘，骨赘本身或其游离体致使出现活动区域限制，成为患者的ADL或QOL降低的重要原因，有报告指出，在骨赘形成中有骨形态诱导因子-2(BMP-2)和转化生长因子-β(TGF-β)的参与[非专利文献3335]，进一步已知BMP-2、TGF-β为骨形成促进因子，因此认为，本领域技术人员可以清晰且容易地推测出，同样地具有骨形成促进作用的PTH和PTH衍生物的给药反而会存在促进变形性膝关节症的发病、和/或使变形性膝关节症恶化的危险性。实际上，有报道指出，变形性膝关节症患者的软骨下骨来源的骨芽细胞中的胰岛素样生长因子-I(IGF-I)的产生量与病状进展呈正相关，并且PTH可能会作为促进IGF-I产生的生物因子之一而发挥作用[非专利文献36]。与以上的
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相反地，本发明人通过临床试验对于PTH和PTH衍生物对人变形性膝关节症的效果进行了深入的研究，结果发现，它们对人变形性膝关节症具有极为优异的预防效果和/或治疗效果和/或恶化抑制效果，从而完成了本发明。S卩，本发明人在此处首次明确的PTH和PTH衍生物对变形性膝关节症的临床效果在此前完全不为人知，此前不过是仅仅报告了使用不可能对该效果进行预测的动物模型和培养细胞所进行的试验，进一步地，部分试验在各报告间的结果和考察甚至不一致，并且还反而暗示了本发明的PTH和PTH衍生物等作为变形性膝关节症的恶化因子发挥作用，因而本发明人通过进行临床试验而首次发现的在人体中的稳定证据在医疗技术的进步上是极为有用的，且为划时代的发现。并且进一步地，如上所述，本发明的PTH和PTH衍生物作为骨质疏松症治疗药的有效成分还具有优异的腰椎骨密度增加作用、股骨颈骨密度增加作用、椎体骨折抑制作用、非椎体骨折抑制作用[非专利文献23]，因而其作为并发有骨质疏松症和变形性膝关节症的患者所用的药物也是特别有利的，该药物极为符合相关医疗目的，同时与患者和医疗提供者的负担减轻相关，从医疗经济学的观点看也是非常有意义的发现。从而，本发明涉及一种药物，该药物的特征在于，其含有PTH或PTH衍生物作为用于对人变形性膝关节症进行预防和/或治疗和/或抑制其恶化的活性成分。并且，本发明中，作为其一优选方式涉及人变形性膝关节症的预防用和/或治疗用和/或恶化抑制用药物，其中，PTH为人PTH(1-84)。此外，本发明的另一优选方式涉及人变形性膝关节症的预防用和/或治疗用和/或恶化抑制用药物，其中，PTH衍生物为人ΡΤΗ(1-34)。进一步地，本发明涉及一种药物，该药物的特征在于，其含有PTH或PTH衍生物作为用于合并有骨质疏松症的人变形性膝关节症的预防和/或治疗和/或抑制其恶化的活性成分。同样地，本发明中，作为其一优选方式涉及合并有骨质疏松症的人变形性膝关节症的预防用和/或治疗用和/或恶化抑制用药物，其中，PTH为人ΡΤΗ(1-84)。此外，本发明的另一优选方式涉及合并有骨质疏松症的人变形性膝关节症的预防用和/或治疗用和/或恶化抑制用药物，其中，PTH衍生物为人ΡΤΗ(1-34)。进一步地，本发明涉及使用上述药物的人变形性膝关节症的预防方法和/或治疗方法和/或恶化抑制方法，作为该人变形性膝关节症的优选的预防方法和/或治疗方法和/或恶化抑制方法的对象示例，记述了合并有骨质疏松症的人变形性膝关节症。发明效果本发明的药物的特征在于，其含有甲状旁腺激素(PTH)或PTH衍生物作为用于对人变形性膝关节症进行预防和/或治疗和/或抑制其恶化的活性成分，该药物能够极为有效地对人变形性膝关节症进行预防和/或治疗和/或抑制其恶化，并且进一步地，本发明的药物可以对合并有骨质疏松症的人变形性膝关节症进行预防和/或治疗和/或抑制其恶化。具体实施例方式本发明药物中的“活性成分”表示甲状旁腺激素(PTH)或PTH衍生物。对于本发明中的PTH，只要是至少具有在生物体内升高血中钙浓度作用的肽激素就可以为任意物质，其包括天然型的PTH、通过基因工程的方法制造的PTH、化学合成的PTH，优选包括由84个氨基酸构成的人PTH(人PTH(1-84))。并且，所谓PTH衍生物指的是有生理学活性的PTH片段及它们的变异体，例如为上述PTH的部分肽、PTH本身或其部分肽的构成氨基酸的一部分被其它氨基酸取代而得到的肽、PTH本身或其部分肽的构成氨基酸的一部分发生了缺失而得到的肽、以及PTH本身或其部分肽中插入了I种以上的氨基酸而得到的肽等，它们具有天然型PTH所具有的全部生物活性或部分生物活性。作为PTH衍生物的更具体的示例，可以举出例如人PTH(I-34)、人PTH(I-31)、人PTH(1-36)、人ΡΤΗ(1-64)、人PTH(35-84)、人PTH(1_14)、牛PTH(1-34)等。特别是，ΡΤΗ(1-34)对应于由34个氨基酸(从甲状旁腺激素的N末端起至34位氨基酸)构成的甲状旁腺激素片段，但已知该ΡΤΗ(1-34)可再现天然型PTH的生物活性(生化学辞典、东京化学同人、1984)，在临床上也将其用作甲状旁腺功能的诊断药和针对骨质疏松症的治疗药。因而，本发明的活性成分中当然也包括这些PTH衍生物。、进一步地，作为氨基酸取代的优选例，可以举出8位上的构成氨基酸取代为亮氨酸或正亮氨酸的取代、18位上的构成氨基酸取代为亮氨酸或正亮氨酸的取代、34位上的构成氨基酸取代为酪氨酸的取代等。不过，对于本发明中作为用于预防变形性膝关节症的发病、和/或治疗该疾病、和/或抑制其恶化的药物而使用的甲状旁腺激素(PTH)或PTH衍生物，如上所述，只要为在生物体内显示出升高血清钙浓度作用的肽激素，它们就可全部作为本发明的意图中的物质而包含在本发明中。即，对于作为甲状旁腺激素(PTH)或PTH衍生物且可在本发明的定义和目的中使用的物质来说，即使为本说明书中具体示例以外的物质，只要在生物体内显示出升高血清钙浓度作用，就包含在本发明中。例如，作为优选的实例，可以举出人ΡΤΗ(1-84)、人PTH(1-34)、人PTH(1-37)、人PTH(1_38)、人PTH(1_34)-NH2等，进一步优选可以举出人PTH(1-84)或人PTH(1-34)。上述PTH或PTH衍生物的毒性极低，例如即使将人PTH(1-34)以3300或2000单位/kg(体重)的量通过静脉内、肌肉内、皮下、经口等各途径施用至小鼠和大鼠中，也完全没有观察到致死毒性。本发明的药物对于变形性关节病、特别是变形性膝关节症的预防和/或治疗和/或恶化抑制是有用的。并且进一步地，本发明的药物对于合并有骨质疏松症的变形性关节病、特别是合并有骨质疏松症的变形性膝关节症的预防和/或治疗和/或恶化抑制是有用的。本说明书中所使用的“变形性关节病”这一术语被定义为“作为关节软骨-关节结构体的退行性变性及其继发性的软骨-骨的破坏和增生性变化的结果而产生的疾病”，特别是“变形性膝关节症”被定义为“上述变化在膝关节所产生的结果、呈现出关节症状或症候的疾病”[非专利文献37]。更为详细的定义可以参照[非专利文献3839]。并且，若从日常诊疗的方面而言，也可以对照变形性关节病或变形性膝关节症的诊断标准来对可通过本发明的药物进行预防和/或治疗和/或恶化抑制的变形性膝关节症进行定义。对于变形性关节病或变形性膝关节症的诊断标准，可以使用公开主张的准则或各医疗设施所设定的标准等，例如，作为世界上广泛利用的诊断标准，有美国风湿病学会于1986年主张的变形性膝关节症分类基准[非专利文献40]，可以以其为参考来对可用本发明的药物进行预防和/或治疗和/或恶化抑制的变形性膝关节症进行定义。本发明的药物在作为变形性膝关节症而如上所述定义的病状的预防和/或治疗和/或抑制其恶化中进行使用，只要包含在被定义为对象病状的变形性膝关节症的病状范畴内，其使用就没有限制。另一方面，本说明书所使用的“骨质疏松症”这一术语被定义为“一种骨折的风险易于增大的骨骼疾病，其以骨强度的降低为特征”，其指的是2000年美国国立卫生研究所(NIH)共识会议所定义的疾病[非专利文献41]。进一步地，若从日常诊疗的方面而言，也可以对照骨质疏松症的诊断标准来对可通过本发明的药物进行预防和/或治疗和/或恶化抑制的与变形性膝关节症并发的骨质疏松症进行定义。作为骨质疏松症的诊断标准，可以使用公开主张的准则或各医疗设施所设定的标准等，例如，可以参照日本骨代谢学会于1997年主张的诊断标准[非专利文献42]等。对于骨质疏松症，其疾病类型通常分为不存在基础疾病的原发性骨质疏松症、以及各种与内分泌疾病或血液疾病等其他疾病相伴的继发性骨质疏松症，在利用本发明的药物进行预防和/或治疗和/或抑制其恶化的变形性膝关节症中，可以并发有任一疾病类型的骨质疏松症，对于骨质疏松症的疾病类型、进展程度、有无现存骨折等没有任何限制。但是，需要留意的是，尽管有变形性膝关节症与骨质疏松症并发的情况，但被定义为本发明的变形性膝关节症的病状与被定义为骨质疏松症的病状有时并不相同，并且作为变形性膝关节症的预防/治疗/恶化抑制的处置对象的患者与作为骨质疏松症的处置对象的患者有时也并不相同。即，在骨质疏松症中，伴随有骨量的减少是其原则，但与此相对，在变形性膝关节症中，为了补偿关节软骨的摩擦减少，反而多显示出骨发生增生-硬化的病状现象。另外，Dequecker等人指出，骨质疏松症在“瘦体型”中较多，与此相对，变形性膝关节症在“肥胖型”中较多，从临床方面考虑，也有不少患者仅有其中任意一种疾病的发病(参照DequeckerJ,GorisP.“Osteoarthritisandosteoporosis(骨关节炎和骨质疏松)”JAMA2491448-14511983)。因此，本发明的药物优选用于人变形性关节病的预防和/或治疗和/或恶化抑制，进一步地，本发明的药物也更进一步优选用于合并有骨质疏松症的人变形性膝关节症的预防和/或治疗和/或恶化抑制。在制造本发明的药物时，优选根据需要向作为活性成分的PTH或PTH衍生物中添加药学上允许的辅助成分来制成药物组合物。其中，优选适当进行辅助成分的选择以及与活性成分的混合，以使得在常规使用状况下不会发生实质上会降低PTH或PTH衍生物的药学效力的相互作用。并且对于药学上允许的辅助成分来说，当然优选其兼具在对人进行给药时不会有任何安全上的问题的程度的充分高纯度与充分低毒性。作为药学上允许的辅助成分，可以举出例如糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶、硬脂酸、硬脂酸镁、植物油、多元醇类、藻酸、等渗剂、缓冲剂、湿润剂、润滑剂、着色剂、香味剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、抗微生物剂等。作为本发明药物的剂型，可以举出例如注射剂、直肠吸收剂、阴道吸收剂、经鼻吸收剂、透皮吸收剂、经肺吸收剂、口腔内吸收剂、口服给药剂等，对于这些具体剂型并无任何限定。例如，在将本发明的药物以注射剂的形式进行给药的情况下，优选可适于制成用于肌肉内给药或皮下给药或静脉内给药的剂型，并且，在以直肠吸收剂/阴道吸收剂的形式进行给药的情况下，通常可制成栓剂的剂型，在以经鼻吸收剂/透皮吸收剂的形式进行给药的情况下，可以制成添加有适当的吸收促进剂的剂型，进一步地，在以经肺吸收剂的形式进行给药的情况下，可以制成含有适当的分散剂或水、以及喷射剂的气雾剂组合物的剂型。在以口腔内吸收剂的形式进行给药的情况下，可以添加适当的吸收促进剂以例如舌下片等剂型进行使用，并且在以口服给药剂的形式进行给药的情况下，可以制成脂质体制剂、微胶囊制剂等口服剂型。作为更具体的示例，在本发明的药物为注射剂形式的处方的情况下，例如可以将人ΡΤΗ(1-34)溶解在适量溶解有缓冲剂、等渗剂和pH调节剂的注射用蒸馏水中，通过除菌过滤器进行灭菌，分注在安瓿中，由此来制备所期望的注射剂。并且，在本发明的药物为直肠吸收剂、阴道吸收剂形式的处方的情况下，例如可以适当选择使用果胶酸钠、藻酸钠等具有螯合能力的吸收促进剂以及氯化钠、葡萄糖等高渗化剂，将它们与人ΡΤΗ(1-34)—同溶解或分散在蒸馏水或油性溶剂中，制成直肠/阴道注入栓剂或栓剂(参照英国专利第2092002号说明书、英国专利第2095994号说明书)。另外，在本发明的药物为经鼻吸收剂形式的处方的情况下，例如可以向人PTH(1-34)中添加作为水溶性有机酸的葡萄糖醛酸、琥珀酸、酒石酸等吸收促进剂制成液剂或者粉末剂(日本特开昭63-243033号公报、日本特开昭63-316737号公报、日本特开平1-230530号公报、日本特开平2-111号公报、日本特开平2-104531号公报)。进一步地，例如也可以向人ΡΤΗ(1-34)中适当加入乳剂来得到经鼻吸收剂(日本特开平4-99729号公报)。并且，在本发明的药物为透皮吸收剂形式的处方的情况下，已经报道了例如添加Azone等吸收促进剂来促进皮肤吸收活性成分的方法(日本药剂学会第2年会、演讲要旨集P57-58)、基于离子电渗疗法的方法(Ann.N.Y.Acad.Sci.507，32，1988)等，因而可以参考这些技术来制备本发明的药物。进一步地，在本发明的药物为经肺吸收剂形式的处方的情况下，已经公开了例如下述方法等将活性成分与Arlacel、Span80等分散剂一同粉碎研磨制成均勻的糊状物，接下来将该糊状物在冷却的FreonIUFreon12等喷射剂中进行分散，然后填充到具有阀的容器中(日本特开昭60-161924号公报)，因而可以参考这些技术来制备本发明的药物。另外，在本发明的药物为口腔内吸收剂形式的处方的情况下，已经公开了例如下述方法在活性成分中单独添加或两种以上组合添加例如抗坏血酸类、酸性氨基酸类、柠檬酸类、不饱和脂肪酸类等，添加葡萄糖等赋形剂、以及薄荷醇等矫味矫臭剂等，制备片剂、舌下片、粉末剂等(日本特开昭56-140924号公报)等，因而可以参考这些技术来制备本发明的药物。进一步地，在本发明的药物为口服给药剂形式的处方的情况下，已经公开了例如制备TH或PTH衍生物的口服给药剂的方法(Pharm.Res.18.964-970.2001)等，因而可以参考这些技术来制备本发明的药物。在本发明的药物中作为活性成分含有的PTH或PTH衍生物的给药量根据年龄、体格、性别、对象者的健康程度、所给予的PTH或PTH衍生物的比活性、剂型、给药频率等的不同而不同，但是例如在以用于进行骨质疏松症治疗而通过皮下给药进行使用的人PTH(1-34)的有效给药量为基准的情况下，该给药量为10单位/人/日(周)2000单位/人/日(周)、优选为20单位/人/日(周)1000单位/人/日(周)、更优选为60单位/人/日(周)700单位/人/日(周)、进一步优选为100单位/人/日(周)200单位/人/日(周)。并且，在其有效给药量以它们所对应的重量为基准进行给药的情况下，可以通过例如Marcus等人的论文[非专利文献44]所记载的活性测定法，将所给予的PTH或PTH衍生物的该有效给药量(单位)换算成重量基准的有效给药量。例如，在以皮下给药进行使用的人PTH(1-34)的重量基准的有效给药量的一例中，可以采用约3μg/人/日(周)约560μg/人/日(周)、优选为约6yg/人/日(周)约280μg/人/日(周)、更优选为约20yg/人/日(周)约212μg/人/日(周)、进一步优选为约30μg/人/日(周)约60.6μg/人/日(周)对对象者进行给药。并且，也可以参考这些用量范围并结合对象者的状态和剂型来进行适当调整。并且，在本发明的药物中作为活性成分而含有的PTH或PTH衍生物的给药频率也根据年龄、体格、性别、对象者的健康程度、所给予的PTH或PTH衍生物的比活性、给药量、齐麵等的不同而不同，但只要为I次/月3次/日的范围则任意频率均可，优选为I次/周I次/日、进一步优选为I次/周或I次/日。本发明的药物与其它药物没有相互作用，因而可以结合对象者的情况与各种药剂合用。对可合用的药剂没有任何限定。实施例以下举出实施例、试验例详细说明本发明，但本发明并不受这些示例的任何限定。实施例I[试验例I]人PTH(1-34)对合并有骨质疏松症的变形性膝关节症的效果(I)。针对基于[非专利文献42]的诊断标准被诊断为原发性骨质疏松症的女性患者，采用基于Takai的方法[专利文献45]、[非专利文献43]制备的5单位或者100单位的人ΡΤΗ(1-34)乙酸盐分别进行每周I次的间歇皮下给药(分别作为5单位或者100单位给药组)。另外，人ΡΤΗ(1-34)乙酸盐的活性测定基于Marcus等人的论文[非专利文献44]来进行，在本试验例中为3300单位/mg。对于5单位或100单位给药组，在用时使用生理盐水ImL对I小瓶中含有5单位或100单位人PTH(1-34)乙酸盐的注射用制剂进行溶解，以ImL/人进行皮下给药。进一步地，对于5单位或100单位给药组，同时进行I日I次2片钙剂(I片中含有沉降碳酸钙500mg[以钙计为200mg])的口服给药。在给药期间，两组均禁止合用降钙素制剂、活性型维生素D3制剂、维生素K制剂、依普黄酮制剂、双膦酸盐制剂、雌激素制剂、蛋白同化激素制剂、基于医生处方的钙制剂(其中不包括上述I日I次2片给药的钙剂)、其他认为对骨代谢有影响的药剂。对于变形性膝关节症，以膝关节痛、膝痛这样的患者主诉等为基础，由主治医师根据每家医疗设施的诊断标准进行判定。两组的年龄、人ΡΤΗ(1-34)的平均给药期间如表_1所示，确认两组在背景方面没有统计学上的显著差异。[表-I]5或100单位给药组的患者背景~人ΡΤΗ(1-34)的~__例数(岁；平均士标准偏差)平均给药期间(日)5单位给药组16571.2±7.2330.1±241.3100单位给药组31470.2士8.1295.2±190.7'表-2中示出了在给药期间新确认为变形性膝关节症的例数和发病频率。与5单位给药组相比，100单位给药组中的变形性膝关节症的发病频率显著降低(ρ〈0.05)。[表-2]变形性膝关节症的发病状况变形性膝关节症发病例数发病频率(%)5单位给药组Π6Γ6权利要求1.人变形性膝关节症的预防剂和/或治疗剂和/或恶化抑制剂，其以甲状旁腺激素(PTH)或PTH衍生物为有效成分。2.如权利要求I所述的人变形性膝关节症的预防剂和/或治疗剂和/或恶化抑制剂，其中，PTH为人PTH(1-84)。3.如权利要求I所述的人变形性膝关节症的预防剂和/或治疗剂和/或恶化抑制剂，其中，PTH衍生物为人PTH(1-34)。4.合并有骨质疏松症的人变形性膝关节症的预防剂和/或治疗剂和/或恶化抑制剂，其以甲状旁腺激素(PTH)或PTH衍生物为有效成分。5.如权利要求4所述的合并有骨质疏松症的人变形性膝关节症的预防剂和/或治疗剂和/或恶化抑制剂，其中，PTH为人PTH(1-84)。6.如权利要求4所述的合并有骨质疏松症的人变形性膝关节症的预防剂和/或治疗剂和/或恶化抑制剂，其中，PTH衍生物为人PTH(1-34)。全文摘要本发明提供对于人变形性膝关节症的预防和/或治疗和/或恶化抑制极为有用的药物。本发明的药物的特征在于，其含有甲状旁腺激素(PTH)或PTH衍生物作为用于人变形性膝关节症的预防和/或治疗和/或抑制其恶化的活性成分。文档编号A61K38/22GK102686236SQ20108004567公开日2012年9月19日申请日期2010年11月5日优先权日2009年11月18日发明者石津谷俊则,黑田龙彦申请人:旭化成制药株式会社