专利名称：3,4,4A,10B-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的3，4，4a, IOb-四氢_1Η_噻喃并[4，3-c]异喹啉化合物，它们在制药エ业中用于制造药物组合物。
背景技术：
在国际专利申请WO 2006027345中，3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4，3-c]异喹啉化合物被描述为4型磷酸ニ酯酶抑制剂。
发明内容
现已发现，下面会更详细描述的3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4，3-c]异喹啉化合物具有令人惊奇和特别优越的性质。本发明涉及式I化合物或该化合物的立体异构体
权利要求
1.一种式I化合物或其立体异构体
2.根据权利要求I的式I化合物或其立体异构体，其中 A 是 S、S(O)或 S(O)2, R1是1_4C_烧氧基、3-7C-环烧氧基、3-7C-环烧基甲氧基,或是基本上或完全被氟取代的1-4C-烧氧基，和 R2是1-4C-烧氧基、3-7C-环烧氧基、3-7C-环烧基甲氧基、或是基本上或完全被氟取代的1_4C_烧氧基， 或者 R1和R2合起来形成一个1-2C-亚烷二氧基， R3是被R4取代的5元杂环，选自吡唑-3-基、吡唑-4-基、异曝唑-3-基、异睡唑-4-基、异噃唑-5-基、1，3-噃唑-2-基、I, 3-噃唑-4-基、I, 3-噃唑-5-基、I, 3-噻唑-2-基、I, 3-噻唑-4-基、I, 3-噻唑-5-基、I, 2，3-三唑-4-基、I, 2，4-三唑-3-基、.1,2,4- _ 二唑-3-基、I, 2，4- 1 二唑-5-基、1，3，4- I 二唑-2-基、I, 2，4-噻二唑-5-基、I, 2，4-噻二唑-3-基、I, 3，4-噻二唑-2-基或四唑_5_基，其中 R4是1-4C-烧基、甲硫烧基甲基、乙硫烧基甲基、甲硫烧基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或甲氧基甲基，和 R5是未取代的苯基。
3.根据权利要求I的式I化合物或其立体异构体，其中 A 是 S，S(O)或 S(O)2, Rl是1-2C-烧氧基，或是基本上或完全被氟取代的1-2C-烧氧基，和 R2是1-2C-烧氧基，或是基本上或完全被氟取代的1-2C-烧氧基， 或者Rl和R2合起来形成一个1-2C-亚烷二氧基， R3是I-甲基-IH-咪唑-2-基、I-乙基-IH-咪唑-2-基、5-乙基噻吩-2-基、.5-甲基噻吩-2-基、3-甲基噻吩-2-基、3-乙基噻吩-2-基、I-甲基吡唑-3-基、I-乙基吡唑-3-基、I-甲基-吡唑-4-基、2-乙基吡唑-4-基、4-甲基-1,3- If唑-2-基、.4-乙基-1，3- Ig 唑-2-基、5-甲基-1，3- _ 唑-2-基、5-乙基 _1，3- _ 唑-2-基、.2-甲基-1，3- _ 唑-4-基、2-甲基-1，3- Pg 唑-4-基、2-乙基-1，3- Hg 唑-4-基、.2-甲基-1，3- 恶唑-5-基、2-乙基-1，3- Ig唑-5-基、4-甲基-1，3- Rg唑-5-基、.4-乙基-1，3-P恶唑-5-基、3-甲基异|修唑-5-基、3-乙基异I 唑-5-基、5-甲基异P恶唑-3-基、5-乙基异哺(唑-3-基、4-甲基-1,3-噻唑-2-基、4-乙基-1，3-噻唑-2-基、.5-甲基-1,3-噻唑-2-基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-乙基-1，3-噻唑-4-基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-乙基-1，3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1，2，4- P恶二唑_5_基、.3-乙氧基甲基-1,2，4-P恶二唑-5-基、3-甲氧基丙基-1,2，4- P恶二唑_5_基、3-丙氧基甲基-1,2，4- P恶二唑-5-基、3-甲硫烷甲基_1，2，4- 二唑-5-基、3-乙硫烷基甲基-1，2，4- H每二唑-5-基、3-甲硫烷基丙基-1，2，4-卩‘二唑-5-基、3-丙硫烷基甲基-1，2，4- IiI二唑-5-基、3-甲基-1，2，4-_二唑-5-基、3-乙基_1，2，4-P恶二唑-5-基、.5-甲基-I, 3，4- P:|二唑-2-基、5-乙基-I, 3，4- _二唑 _2_ 基、5-叔丁基-I, 3，4- _二唑-2-基、5-甲氧基甲基-1，3，4- _二唑-2-基、5-乙氧基甲基-1，3，4-噁二唑_2_基、.5-甲硫烷基甲基-1，3，4-鳴二唑-2-基、5-乙硫烷基甲基-1，3，4-嚷二唑-2-基、5-甲基-1，2，4- 1 二唑-3-基、5-乙基-1，2，4- Hf 二唑-3-基、3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、.3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噻二唑-5-基、2-甲基_1，2，3-三唑-4-基、.2-乙基-1，2，3-三唑-4-基、I-甲基-1，2，3-三唑-4-基、I-乙基-1，2，3-三唑-4-基、I-甲基-1H-1, 2，4-三唑-3-基、I-乙基-1H-1, 2，4-三唑-3-基、I-甲基-IH-四唑~5~基、-乙基-IH-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、5-乙基-2H-四唑-2-基、5-甲基-2H-四唑-2-基、I-甲氧基甲基-IH-四唑-5-基、I-乙氧基甲基-IH-四唑-5-基、2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基、2-乙氧基甲基-2H-四唑-5-基、I-甲硫烷基甲基-IH-四唑-5-基、I-乙硫烷基甲基-IH-四唑-5-基、2-甲硫烷基甲基-2H-四唑-5-基或2-乙硫烷基甲基-2H-四唑-5-基， R5是未被取代的苯基、被R6取代的苯基或是被R6和R7取代的苯基，其中 R6是氟、甲基或甲氧基，和 R7是氟、甲基或甲氧基。
4.根据权利要求I的式I化合物或其立体异构体，其中 A 是 S，S(O)或 S(O)2, Rl是1-2C-烧氧基，或是基本上或完全被氟取代的1-2C-烧氧基，和 R2是1-2C-烧氧基，或是基本上或完全被氟取代的1-2C-烧氧基， 或者，Rl和R2合起来形成一个1-2C-亚烷二氧基， R3是I-甲基吡唑-3-基、I-乙基吡唑-3-基、I-甲基吡唑-4-基、2-乙基吡唑-4-基、4-甲基-1，3-嚷^坐-2-基、4-乙基-1，3- 1|恶唑-2-基、5-甲基-1，3- 唑-2-基、5-乙基-1，3- Hg 唑-2-基、2-甲基-1，3- Hf 唑-4-基、2-甲基-1，3- Vg 唑-4-基、2-乙基-1，3- _唑-4-基、2-甲基-1，3-嚷唑-5-基、2-乙基-1，3- Ig唑-5-基、3-甲基异_唑-5_基、3-乙基异》恶唑-5-基、5-甲基异|恶唑-3-基、5-乙基异嚷唑-3-基、4-甲基-1，3-噻唑-2-基、4-乙基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1，3-噻唑-2-基、2-甲基-1，3-噻唑-4-基、2-乙基-1，3-噻唑-4-基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-乙基-1，3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1，2，4-睡二唑-5-基、3-乙氧基甲基-1，2，4-噁二唑_5_基、3-甲硫烷基甲基_1，2，4- I馨二唑-5-基、3-乙硫烷基甲基_1，2，4- _ 二唑_5_基、3-甲基-1，2，4- Vg 二唑-5-基、3-乙基-1，2，4- Pg 二唑-5-基、5-甲基-1，3，4- Vg 二唑-2-基、5-乙基-1，3，4- _二唑-2-基、5-甲氧基甲基-1，3，4- _二唑_2_基、5-乙氧基甲基-1，3，4-曝(二唑-2-基、5-甲硫烷基甲基-1，3，4- Ig二唑-2-基、5-乙硫烷基甲基-1，3，4-Ig二唑-2-基、5-甲基-1，2，4-I恶二唑-3-基、5-乙基-1，2，4-喊i二唑-3-基、3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、3-乙基_1，2，4-噻唑-5-基、2-甲基-1,2，3-三唑-4-基、2-乙基-1,2，3-三唑-4-基、I-甲基-1,2，3-三唑-4-基、I-乙基-1,2，3-三唑-4-基、I-甲基-IH-四唑-5-基、I-乙基-IH-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、I-甲氧基甲基-IH-四唑-5-基、I-乙氧基甲基- IH-四唑-5-基、2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基、2-乙氧基甲基-2H-四唑-5-基、I -甲硫烷基甲基-IH-四唑-5-基、I-乙硫烷基甲基-IH-四唑-5-基、2-甲硫烷基甲基-2H-四唑-5-基或2-乙硫烷基甲基-2H-四唑-5-基，和R5是未取代的苯基。
5.根据权利要求I的式I化合物或其立体异构体，其中 A 是 S，S(O)或 S(O)2, Rl是甲氧基或乙氧基， R2是甲氧基，R3是I-甲基-IH-咪唑-2-基、5-乙基噻吩-2-基、3-甲基噻吩_2_基、I-乙基吡唑-3-基、2-乙基吡唑-4-基、4-乙基-1，3- Ig唑-2-基、5-乙基-1，3- P/|唑-2-基、2-乙基-1，3-Hg唑-4-基、2-乙基-1，3-B恶唑-5-基、4-甲基_1，3-Hf:唑-5-基、3-乙基异_唑-5-基、5-甲基异IiI唑-3-基、4-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-甲基-1，3-噻唑-2-基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基_1，2，4- 二唑_5_基、3-甲氧基丙基-1，2，4- _二唑-5-基、3-丙氧基甲基-1，2，4- ftg二唑_5_基、3-甲硫烷基甲基-1,2，4-睡二唑-5-基、3-乙基 _1，2，4- Ig 二唑-5-基、5-乙基 _1，3，4_ If 二唑-2-基、5-叔丁基-1，3，4-嗯二唑-2-基、5-甲氧基甲基-1,3,4- _二唑_2_基、5-甲基-1，2，4- I 二唑-3-基、3-乙基-1，2，4-噻二唑-5-基、2-乙基-1，2，3-三唑-4-基、.1-乙基-1,2，3-三唑-4-基、I-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基、I-乙基-IH-四唑-5-基、.2-乙基-2H-四唑-5-基、5-乙基-2H-四唑-2-基、I-甲氧基甲基-IH-四唑-5-基或2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，和R5是苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、.3,4- _■氣苯基、2_甲氧基-4-氣苯基、2_甲氧基-5-氣苯基或2，5- _■甲氧基苯基。
6.根据权利要求I的式I化合物或其立体异构体，其中 A 是 S，S(O)或 S(O)2, Rl是甲氧基或乙氧基， R2是甲氧基， R3是I-乙基吡唑-3-基、2-乙基吡唑-4-基、4-乙基-1，3-嚷:唑-2-基、5-乙基-I，3- _唑-2-基、2-乙基-1，3- _唑-4-基、2-乙基-1，3- _唑-5-基、3-乙基异_唑-5-基、5-甲基异唑-3-基、4-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-甲基-1，3-噻唑-2-基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基_1，2，4- I修二唑_5_基、3-甲硫基甲基-1，2，4-嘯;二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-Ig二唑-5-基、5-乙基-1，3，4-嚙二唑-2-基、5-甲氧基甲基-1，3，4- P:i二唑-2-基、5-甲基-1，2，4- Ig二唑-3-基、3-乙基-1，2，4-噻二唑-5-基、2-乙基-1，2，3-三唑-4-基、I-乙基-1，2，3-三唑-4-基、I-乙基-IH-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、I-甲氧基甲基-IH-四唑-5-基或2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，和 R5是未取代的苯基。
7.根据权利要求I的式I化合物或其立体异构体，其中 A 是 S、S(O)或 S(O)2, Rl是乙氧基， R2是甲氧基， R3是5-乙基-1，3-嗤唑-2-基、3-乙基异P恶唑-5-基、5-甲基异P恶唑_3_基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1，2，4- P恶二唑-5-基、3-甲硫烷基甲基_1，2，4- Hg二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-1|'|二唑-5-基、5-甲基-1，2，4-1|傷二唑-3-基、I-乙基-IH-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、I-乙氧基甲基-IH-四唑-5-基或2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，和R5是未取代的苯基。
8.根据权利要求I的化合物，其选自 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4, 3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(5-乙基-1，3- If唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4，3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(5-甲基-1,2，4-嘧二唑_3_基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4, 3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-l-[(3-乙基异囉唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4，3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(5-乙基-1，3，4-睡二唑_2_基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4, 3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(4-乙基-1，3- _唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4, 3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-l-[(5-甲基异I 唑-3-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-(l-{4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4, 3-c]异喹啉-6-基]苯甲酰}哌啶-I-基)-1-[(3-乙基-1,2，4- _ 二唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4, 3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-{[5-(甲氧基甲基)-1，3，4_睡二唑-2-基]甲基} -6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮； 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4，3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]_1-[ (2-乙基-1，3- Ig唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4, 3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4，3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I- ({3-[(甲硫烷基)甲基]-1，2，4- I 二唑-5-基}甲基)-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4, 3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮;3-[l-({4-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4, 3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4, 3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-l-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-{l-[4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4, 3-c]异喹啉-6-基]苯甲酰}哌啶-4-基)-1-{[3-(甲氧基甲基)-1，2，4_噃二唑-5-基]甲基} -6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4，3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]_1-[ (2-乙基-1，3- Ilf唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4, 3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(1-乙基-IH-吡唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4, 3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(1-乙基-IH-吡唑-3-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基 _8_ 甲氧基-2，2- 二氧化-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4，3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮； 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4, 3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4, 3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(2-乙基-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4, 3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(3-乙基-1,2，4-噻二唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4, 3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(1-乙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮; 3-[l-({4-[(2R, 4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4，3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮； 3-[l-({4-[(2S, 4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4，3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮；3-[l-({3-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4，3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-l-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-[l-({3-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4，3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-[(3-乙基-1，2，4-嘧二唑_5_基)甲基]-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮;3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4, 3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-I-{[2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基]甲基} -6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4 (1H, 3H) - 二酮; 3-[l-({4-[(4aR, IObR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3，4，4a, IOb-四氢-IH-噻喃并[4, 3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-{[1-(甲氧基甲基)-lH-四唑-5-基]甲基}-6_苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)- 二酮。
9.根据权利要求I至8中任一项的用于治疗或预防疾病的式I化合物或其立体异构体。
10.药物组合物，其中含有至少一种根据权利要求I至8中任一项的式I化合物或其立体异构体以及至少一种可药用的辅剂。
11.固定合剂、非固定合剂或组件套盒，其中含有至少一种根据权利要求I至8中任一项的式I化合物或其立体异构体、至少一种治疗药物和至少一种可药用的辅剂，所述的治疗药物选自皮质类固醇、抗胆碱能药、e2_肾上腺素受体激动剂、Hl受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、5-脂氧合酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、前列环素、钙通道阻滞剂、3 -阻滞剂、4型磷酸二酯酶抑制剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、免疫抑制剂、维生素D类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂肺表面活性剂、抗生素、鸟甘酰环化酶活化剂/刺激物、四氢生物蝶呤和四氢生物蝶呤衍生物、抗凝血剂、利尿剂、吡非尼酮和洋地黄糖苷。
12.根据权利要求I至8中任一项的式I化合物或其立体异构体在制造抑制4型和5型磷酸二酯酶的药物组合物中的应用。
13.根据权利要求I至8中任一项的式I化合物或其立体异构体在制造用于治疗或预防急性或慢性气道疾病的药物组合物中的应用。
14.根据权利要求13的应用，其中急性或慢性气道疾病选自间质性肺病、肺纤维化、囊性纤维化、支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)和与肺动脉高压有关的COTO。
15.治疗或预防通过吸入4型和5型磷酸二酯酶会改善的疾病的方法，包括对有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求I至8中任一项的式I化合物或其立体异构体。
全文摘要
式(1)化合物，其中A、R1、R2、R3和R5具有说明书中给出的含义，是4型和5型磷酸二酯酶的新颖有效的抑制剂。
文档编号A61P11/08GK102652136SQ201080057293
公开日2012年8月29日 申请日期2010年12月15日 优先权日2009年12月18日
发明者A.哈策尔曼, A.曼, C.布劳恩, C.黑斯林格, C.齐特, D.弗洛克齐, D.马克思, H.奥默, H.特诺尔, R.屈尔策, S.菲舍尔, S.魏因布伦纳, T.施滕格尔, T.迈尔, T.邓克恩, U.考茨 申请人:奈科明有限责任公司