专利名称：一种温经汤整合型新剂型制备技术及其生产方法
技术领域：
本发明涉及ー种温经汤整合型新剂型制备技术，本发明还涉及ー种温经汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。
背景技术：
中药水煎液复方药效化学反应因化学成分太多，暂时还未被掲示其神秘面纱，但中药方剂中ー些神秘黑箱药效作用就藏在中药水煎液中，不能一味最求中药西化、中药现代化而只用単体和有效部位。中药水煎浓缩液不能弃之不用！中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药效的研究，对提高中药复方和新药水平，逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分 重要的意义，同时也为研究开发中药新药増加了新途径和新来源。我国药品管理相关法规規定，改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞争和产业经济效益，是造成我国医药エ业产品数量位居世界前列而产值仅相当于ー两个跨国制药公司的主要原因
之一 O新药、新剂型开发水平能体现ー个国家的医药エ业的经济与技术实力。我国ロ服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广ロ服缓控释制剂是当前急需要做的エ作。温经汤源于汉代张仲景的《金匮要略》。药物组成吴茱萸三两，当归、川芎、芍药、人參、桂枝、阿胶、牡丹皮(去心)、生姜、甘草各ニ两，半夏半升，麦门冬一升(去心)。现代用法水煎服，阿胶烊化，冲服。功用温经散寒，祛瘀养血。方中吴茱萸、桂枝温经散寒，通利血脉为君；当归、川芎，芍药、丹皮养血祛瘀为臣；阿胶、麦冬养阴润燥，人參、甘草益气健脾，半夏、生姜降逆温中为佐；甘草调和诸药为使。诸药相配，共奏温经散寒，养血祛瘀之功。主治冲任虚寒，瘀血阻滞证。漏下不止，月经不调，或前或后，或一月再行，或经停不至，而见入暮发热，手心烦热，唇ロ干燥。亦治妇人久不受孕。现代运用I.本方为妇科调经常用方齐U。主要用于冲任虚寒而有瘀滞的月经不调，痛经，崩漏等证。以月经不调，小腹冷痛，经有瘀块，时发烦热为证治要点。2.常用于功能性子宮出血、慢性盆腔炎、不孕症等，属冲任虚寒，瘀血阻滞证候者。方义体会冲任虚寒，淤血阻滞.血虚而淤，非纯用祛淤之法所宜，当以温经散寒与养血祛淤并用，使血得温则行，血行淤消，诸证可愈。方中吴茱萸，桂枝温经散寒，兼通血脉；当归.川芎活血化淤，养血调经；阿胶、芍药、麦冬合当归和肝血养肝阴；丹皮既可助桂枝，川芎祛淤通经，井能退虚热；人參、甘草，生姜、半夏，益气和胃，以资生化之源.各药合剤，以奏温经通脉，养血祛淤之功。名家论述
I.《金匮要略心典》妇人年五十所，天癸已断而病下利，似非因经所致矣。不知少腹旧有积血，欲行而末得遽行，欲止而不能竟止，于是下利窘急，至数十日不止。暮即发热者，血结在阳，阳气至暮，不得入于阴，而反浮于外也。少腹里急腹满者，血积不行，亦阴寒在下也。手掌烦热病在阴，掌亦阴也。唇ロ干燥，血内瘀者，不外荣也。此为瘀血作利，不必治利，但去其瘀而利自止。吴茱萸、桂枝，丹皮入血散寒而行其瘀，芎、归、芍药、麦冬、阿胶以生新血，人參、甘草、姜夏，以正脾气。盖瘀久者荣必衰，下多者脾必伤也。2.《金匮要略释义》:温经汤中以吴茱萸、生姜、桂枝温经暖宫，阿胶、当归、川芎、芍药、丹皮和营祛瘀，麦冬、半夏润燥降逆，甘草、人參补益中气。此为养正祛邪方剂，适用于老年妇女因瘀下利，日久不愈；及妇人腹寒不孕，月经不调等症。现代临床应用I.功能性子宮出血应用本方加減吴茱萸、当归、桂枝、炙甘草各6g，炒白芍 、丹皮各10g，制半夏、炮姜炭各6-10g，川芎5-6g，党參15-30g，麦冬15g，阿胶12g。以上均为经前3-5日及经期方药，日I剂水煎分服。治疗功能性子宮出血104例，年龄13-23岁35例，24-34岁23例，35-40岁46例。结果经2_6个月经周期的治疗，治愈(经期和经量均恢复正常并在停药后3个月经周期以上維持正常者，或月经正常后出现妊娠者，或更年期病人经治疗后绝经者)共38例，占36. 5% ;显效(治疗后经量较原来減少1/2以上，周期恢复达2个月以上者)共40例，占38. 5%;有效(治疗后经量较原来減少1/3，周期恢复不稳定者)共22例，21. 20% ;无效(治疗后月经周期和经量无改变者)共4例，占3. 8% ;总有效率为96. 2%。2.老年性阴道炎和外阴瘙痒症应用本方加減麦冬、半夏、当归、甘草、桂枝、芍药、川芎、人參、牡丹皮、吴茱萸、阿胶、生姜等。上药制成温经汤浸膏，I次2. 5g，日3次，饭前服。治疗老年性阴道炎和外阴症痒症45例。系以1987年10月开始5个月内确诊为老年性阴道炎、非特异性阴道炎和外阴瘙痒症患者(除性行为传染病、感染性疾病、内外生殖器恶性肿瘤及心因性植物神经失调症等原因反致者外)为对象，连用2周作为单独用药组；并用疗法组(并用组)系并用阴道洗剂和栓剂等)。观察项目与方法自觉症状有带下(程度、恶臭)，瘙痒感，局部疼痛，性交时疼痛。他觉所见阴道内容物异常(量)色、性状)，红(外阴、阴道)、肿、质地、萎縮、抓痕等，分4个等级记分进行评价。結果①温经汤单用组(14例，年龄61. 1±11. 9岁)用药后自觉症状各因子均降低，尤其是瘙痒感的治愈率高。总记分变动，从用药前的5. 14±3· 63下降至IJ 2. 00±2· 39 (t = 2. 7033，P < O. 02)。他觉所见除质地、抓痕各一例无变化外，其它因子均降低。总记分从用药前的4. 36±3. 15下降到2. 07±1. 32 (t = 2. 5088，P < 0.05)。②温经汤与局部治疗并用组(31例，年龄51.9±11.8岁)用药后自觉症状的各因子均降低。总记分从用药前的5. 48±2. 63下降到I. 71 + 2. 02 (t = 6. 3296，P < O. 001)。他觉所见除质地外各因子均降低。总记分从用药前的5. 13土下降到2. 29±1. 49 (t = 5. 9696,P < O. 001)。温经汤单用组与并用组都是自觉症状记分较他觉症状记分改善率高。单用组的用药前自、他觉症状记分均比并用组低，而并用组改善率有较高趋势。全部症例未发现副作用。以上结果表明，温经汤对老年性阴道炎和外阴瘙痒症有显效，从自、他觉症状记分来看，单用药组以用药前5分以下的病例为好，并同组以5分以上的病例为好。用药后两组症状的记分均有明显改善。3.治疗慢性前列腺炎例阎X X，男，62岁。1964年，8月7日初诊。患者会阴部胀痛三月余，伴有排尿困难，尿频尿痛等症。入院治疗，经直肠指诊，前列腺充血増大、压痛，诊为前列腺炎。中西医治疗月余不效，邀余诊之。诊见形体消瘦，情绪低沉，脉沉而细，舌淡苔白，自诉会阴部隐痛不休，痛引少腹，腰酸重。每与热水坐浴，少得舒适，辨此为下焦虚寒、淤血阻滞。拟吴萸9克、当归12克、生白芍9克、川芎6克、党參15克、桂枝9克、阿胶10克(烊化)、丹皮6克、麦冬9克、半夏6克、生姜9克、炙甘草6克，水煎服。服用五齐IJ，诸痛大减，精神好转，又拟上方与“当归生姜羊肉汤” 二方各服五剂，此症渐愈。慢性前列腺炎是男性生殖系常见病，且中老年居多。久病此患，下焦气血淤阻，往往误用清热解毒及抗生素类，使其局部淤滞加甚.临证需明此理；慢性感染系局部淤血阻散日久所致，其本乃属血滞寒凝，固多采用温经汤，温经散寒、养血祛淤。曾治此类数例，皆取效。药理作用有促进黄体生成素的分泌，降低催乳素量等作用。I.促进黄体生成素的分泌在大鼠间脑-脑垂体灌流试验中，授予5μ g/ml温经汤后，灌流液中黄体生成素的浓度明显增加。方中诸药以牡丹皮的作用最显著，可使黄体生成素浓度比投药前増加160%-180%，当归次之，其他成分则无此作用。2.降低催乳素量在垂体前叶细胞培养中，温经汤O. 5-500 μ g/ml浓度，可降低催乳素的释放，其组方各药，除阿胶外，都可不同程度地降低催乳素水平。无雌激素样作用，对正常的激素环境亦无影响。3.增强耐力温经汤 50g/kg灌胃给药10日，能显著延长小鼠在冷水中的游泳时间。4.改善血液流变性温经汤5g/kg灌胃7日，皮下注射肾上腺素后冰水浸泡所致实验性虚寒型血瘀大鼠的血液流变学多项指标有很明显的改善，能显著降低血瘀大鼠的RBC压积、全血粘度、纤维蛋白粘度、血浆粘度。5.镇痛温经汤50g/kg灌服，能減少醋酸所致小鼠扭体反应次数，延长扭体反应出现的时间。6.促进造血温经汤50g/kg连续灌胃10日，能使小鼠急性大出血的Hb和RBC恢复，具较强补血作用。本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出温经汤现代中药新剂型中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技木”和以中西医结合理论研发“温经汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成ー种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号200921c0704948。进ー步来看本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重运用纳米载体联用技术研制现代中药。这些必将推动我国中药产业的发展。
发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供ー种温经汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。本发明的目的通过以下技术方案来实现ー种温经汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中该整合型新剂型有效成分的原料及重量配比——吴茱萸9份、当归9份、芍药6份、川芎6份、人参6份、桂枝6份、牡丹皮6份、甘草6份、半夏6份、麦冬9份、阿胶6份(烊化)。
其中，所述的各中药富含有机锌、硒等ー种或多种微量元素。上述的ー种温经汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的ー种或多种组合，并可根据需要将ー种或多种进行混合。所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。进ー步地，上述的ー种温经汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中本新剂型选用的药物载体材料、活性剤、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、こ基纤维素、邻苯ニ甲酸こ酸纤维素、甲基丙烯醋酸酷、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酷、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酷(如单硬脂酸甘油酷，含有单、ニ、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚こニ醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的ー种或多种。所述的药物辅料不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。更进一歩地，上述的ー种温经汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其ー种或多种进行混合。再进ー步地，上述的ー种温经汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中最終可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剤、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、膏剂、ロ服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。ー种温经汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤ニ取60%的吴茱萸、当归、芍药、川芎、人參微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酷溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。步骤三取60%的桂枝、牡丹皮、甘草、半夏、麦冬微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHZ—120KHZ、粉碎提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。步骤四将步骤ニ、步骤三所得中药提取物，采用纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮(阿胶烊化后加入)3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤ニ、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。 步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剤-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的ー种或多种按配方比例进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。上述的ー种温经汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤一、步骤ニ、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。进ー步地，上述的ー种温经汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药。该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技木。更进一歩地，上述的ー种温经汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中其关键点I是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。
本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出温经汤中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技木”和以中西医结合理论研发“温经汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳齐 、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成ー种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具 有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是200921c0704948。进ー步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、単体、有效部位、有效部位群、中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药粉体粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米----10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物単体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。多载体和多药物单体等联合使用，突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，为现代中药研制提供了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术创新突破。本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
具体实施例方式ー种温经汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特别之处在于制成有效成分的原料组成按重量配比为——吴茱萸9份、当归9份、芍药6份、川芎6份、人参6份、桂枝6份、牡丹皮6份、甘草6份、半夏6份、麦冬9份、阿胶6份(烊化)
进ー步来看，本发明的温经汤整合型新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用I、用中药饮片制备出纳米、微米粉体，以此增强温经汤疗效和大幅提高中药饮片细胞破壁后的生物利用度；2、用中药提取物并选择适当的药物载体，制备出不同中药化学単体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强温经汤的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强温经汤中药复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药理作用效果显著高于传统制剂。本发明的生产方法，包括以下步骤首先，取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取60%的吴茱萸、当归、芍药、川芎、人 參微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。取60%的桂枝、牡丹皮、甘草、半夏、麦冬微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHz—120KHz、提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。将上述所得中药提取物，采用纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50纳米-1000纳米的纳米粉，备用。取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮(阿胶烊化后加入)3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。将上述所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剤-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取上述所得中药浸膏或水煎浓缩液和上述所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的ー种或多种按配方比例进行混合。在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例一 3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——吴茱萸9份、当归9份、芍药6份、川弯6份、人参6份、桂枝6份、牡丹皮6份、甘草6份、半夏6份、麦冬9份、阿胶6份(烊化)。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4:2:2: 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剤，采用全自动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例ニ 3按前述方法制备以下原料药水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——吴茱萸9份、当归9份、芍药6份、川弯6份、人参6份、桂枝6份、牡丹皮6份、甘草6份、半夏6份、麦冬9份、阿胶6份(烊化)。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳按4 : 2 : 2 : 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分软胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剤，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数 粒、装瓶、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭
菌报告単。K实施例三3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、纳米乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——吴茱萸9份、当归9份、芍药6份、川芎6份、人参6份、桂枝6份、牡丹皮6份、甘草6份、半夏6份、麦冬9份、阿胶6份(烊化)。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、纳米乳按4 3 3比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚こ烯醇，制成膜剂。再进行装盒、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统ー瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，每片药膜贴12-72小吋，贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。通过上述文字描述可以看出本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出温经汤中药复方中西医理论相结合的关键点，现代中药的复方配伍和制备技术能改变药物单体、有效成分或有效部位群的药代动力学參数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是中国周易、道教、黄帝内经等经典著作中的精华，是朴素哲学主义思想，也是本药物整合型新剂型的研发思路和基础指导思想。中医历来就有医易同源、医道同源之说。这正是本发明的精微圆融整合理论基础。本发明中単体、有效部位、纳米粒及载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者奇正相合，才真正体现出了中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本整合型新剂型通过中药単体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂型。进ー步看,本发明制备出的各种中药粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体和技术可制备成纳米粒、纳米球、固体酯质体、纳米乳、药质体、微粒、毫微球、微襄等。其粒径分布在10纳米一一10微米之间。然后根据药物药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物単体或西药， 本整合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为温经汤现代中药制备和生产提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的创新和技术突破。
权利要求
1.ー种温经汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于该新剂型有效成分的原料及重量配比——吴茱萸9份、当归9份、芍药6份、川芎6份、人参6份、桂枝6份、牡丹皮6份、甘草6份、半夏6份、麦冬9份、阿胶6份(烊化)。
其中，所述各中药富含有机锌、硒等ー种或多种微量元素。
2.根据权利要求I所述的ー种温经汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的ー种或多种组合，并可根据需要将ー种或多种进行混合。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。
3.根据权利要求1、2所述的ー种温经汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在干本新剂型选用的药物载体材料、活性剤、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β -环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、こ基纤维素、邻苯ニ甲酸こ酸纤维素、甲基丙烯醋酸酷、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酷)、甘油酷(如单硬脂酸甘油酷，含有单、ニ、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚こニ醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的ー种或多种。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。
4.根据权利要求I或2或3任意一项所述的ー种温经汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其ー种或多种进行混合。
5.根据权利要求I或2或3或4任意一项所述的ー种温经汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、膏剂、ロ服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。
6.ー种温经汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于包括以下步骤 步骤ー取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。
步骤ニ 取60%的吴茱萸、当归、芍药、川芎、人參微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。
步骤三取60%的桂枝、牡丹皮、甘草、半夏、麦冬微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHz—120KHz、提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。
步骤四将步骤ニ、步骤三所得中药提取物，采用纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉，用水浸泡两小时，用中药煎药机水煎煮(阿胶烊化后加入)3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得浸膏或水煎浓缩液以备用。
步骤六将步骤ニ、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。
步骤七将上述所得药物 原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中 国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剤-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。
步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的ー种或多种按配方比例进行混合。
步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端广品。
步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。
7.根据权利要求6所述的ー种温经汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所述步骤一、步骤ニ、步骤三中用到的粉碎和提取方法，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技木。
8.根据权利要求7所述的ー种温经汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在干所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技木。
9.根据权利要求8所述的ー种温经汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于其关键点I是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。
全文摘要
本发明涉及一种温经汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为吴茱萸9份、当归9份、芍药6份、川芎6份、人参6份、桂枝6份、牡丹皮6份、甘草6份、半夏6份、麦冬9份、阿胶6份(烊化)。其生产过程包括超音速气流粉碎、醇水提取、超声波粉碎提取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、纳米研磨、高压乳匀、纳米粒制备等。本发明注重运用纳米载体联用技术所体现出的多协同、多靶向等优点。规模化生产后，可大幅减少生产成本，大幅提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以制备成膜剂、透皮剂按子午流注、人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。
文档编号A61P13/08GK102846934SQ201110180619
公开日2013年1月2日 申请日期2011年6月30日 优先权日2011年6月30日
发明者杨洪舒 申请人:苏州知微堂生物科技有限公司, 杨洪舒