专利名称：作为抗感染药的表面两亲聚合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有杀微生物性质、能覆盖在物质表面或加入物质中的表面两亲聚合物的设计与合成，以及设计该化合物的方法。本发明另一方面涉及确定和设计表面两亲聚合物的方法以及预防或限制微生物生长的方法。
背景技术：
两亲分子表现出不同的极性和非极性区。这些区由于疏水和亲水取代基取代构象确定分子的特定和不同区域而产生。构象可变的分子或高分子可选采取一种有序结构，其中分子上的疏水和亲水取代基分别在分子不同区域或不同面。通常想到的两亲分子包括表面活性剂、皂、清洁剂、肽、蛋白质和共聚物。在适当溶剂或界面中，这些分子能自发聚集形成大量的两亲结构。这些结构的大小和形状随两亲分子的特定组成和溶剂条件如PH、离子强度和温度而变化。已经从多种天然原料包括植物、蛙、蛾、蚕、猪和人中分离出具有独特广谱抗微生物性质的两亲肽(H. G. Boman Immunol Rev. 2000173 :5-16 ；R. Ε. Hancock 禾口 R. Lehrer, Trends Biotechnol. 199816 :82-88)。这些化合物包括从蛙类皮肤中分离出来的爪蟾抗菌肽1 (1)、dermas印tin Sl (2)和从cecropia蛾中分离出的杀菌肽A(3)。这些天然化合物具有光谱抗菌活性，没有出现耐菌性的倾向。这些化合物是分子量相对较低的肽，在疏水介质或接近疏水表面时倾向于采取α-螺旋构型，从而具有表面两亲性(例如由螺旋肽产生柱体的1/3至2/3有疏水侧链，而剩余部分有亲水侧链)。gigkflhsagkfgkafvgeimks-co2h (1)ALffKTMLKKLGTMALHAGKAALGAAADTISQGTQ-CO2H (2)
KffKLFKKIEKVGQNIRDGIIKAGPAVAVVGQATQIAK-NH2 (3)rggrlcycrrrfcvcvgr-nh2 (4)中性ph时，这些亲水侧链主要带正电荷。大多数抗菌肽中疏水氨基酸组成残基总数的40-60%。这些两亲肽的选择性(例如细菌vs.人红血球)取决于综合疏水性。这些化合物的生物学活性取决于带电(c)与疏水(h)残基的比率。当比率在1 l(c h)至 1 2(c h)之间变化时，疏水残基越多的肽对红细胞膜的倾向越高。生理化学性质比特定氨基酸或侧链三级结构的存在更起作用。已经从哺乳动物中分离出相关的肽，这些抗微生物肽被提议作为先天免疫应答的重要组成(Germar0，R.等人Bi0p0ylmerS(肽科学)2000， 55,31)。近来，已观察到一种由β-氨基酸组成的肽(β-肽)。这些非天然模拟多肽也能采取稳定的α-螺旋和β-折叠结构，虽然这些结构的精确几何构型与那些由α-氨基酸低聚物产生结构的几何构型不同。然而，疏水和亲水残基的适当定位产生了具有相似抗微生物性质的两亲构象。这进一步证明了与氨基酸精确序列相比，疏水和亲水基的周期性重复在产生表面两亲抗微生物化合物中的重要性(D. Seebach和J. L. Matthews, Chem Commun. 1997 2105 ；Hamurο, Y. , Schneider, J. P. , DeGrado, W. F. , J. Am. Chem. Soc. 1999, 121,12200-12201 ；D. H. Appella 等，J. Am. Chem. Soc.，1999 121,2309)。二级结构而不是螺旋结构也可产生两亲化合物。protegrinS(4)是抗微生物肽的相关系列(J. Chen 等人，Biopolymers (肽科学)，20005588)。在 Cys6-Cys15 和 Cys8-Cys13 之间存在的一对二硫键产生了由链末端组成和由转角连接的单节两亲反向平行β-片。 两亲β -片构象对于抗革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的抗微生物活性是必需的。与抗微生物肽有关的数据表明，是表面两亲性和由肽主链形成的二级结构单元相对面上极性(亲水)和非极性(疏水)侧链的排列，而不是氨基酸序列、任一特定二级/三级结构、手性或受体特异性产生了它们的生物学活性。缺少聚酰胺链接的适当取代聚合物也能采取两亲构象。使用固相化学技术合成一类在适当溶剂中折叠成螺旋结构的间位取代的苯乙炔(J.C.Nelson等，Science 1997277 1793-96 ；R. B. Prince 等，Angew. Chem. Int. Ed. 200039 :228-231)。这些分子包含具有乙烯氧化物侧链的全烃主链，如此当接触极性溶剂(乙腈)时，主链将折叠以减小其与极性溶剂的接触。由于间位取代，优选的折叠构象为螺旋状。该螺旋状折叠归因于术语“憎溶剂”能； 虽然在折叠状态时，良好的n-n芳香环相互作用也可能是重要的。此外，加入较少的极性溶剂(CHCl3)可产生未折叠的螺旋结构，表明该折叠是可逆的。区域规则的聚噻吩(5和6)已表明其形成在排列一侧有疏水侧链、另一侧有亲水侧链的高度有序η-交迭排列的两亲构型。这些聚合物形式的薄膜在构建纳米集成电路时是有用的(Bjernho Im等，J.Am· Chem. Soc.，1998 120，7643)。这些物质将具有如上定义
的表面两亲性；然而，没有报道这些化合物的生物学性质。
权利要求
1.下式的聚合物或低聚物，
2.下式的聚合物或低聚物，
全文摘要
本申请公开了表面两亲聚亚苯基和杂亚芳基聚合物以及由此制得的具有杀生物表面的物品。该聚合物可通过与表面接触或者以接近所述杀微生物表面的区域的方式抑制微生物生长。还公开了将表面两亲聚合物连附在固体支撑物上的方法。公开了作为接触消毒剂的用途。
文档编号A61L15/44GK102295744SQ20111018032
公开日2011年12月28日 申请日期2002年3月7日 优先权日2001年3月8日
发明者G·N·图, M·L·克莱因, W·F·德格拉多 申请人:宾夕法尼亚州大学理事会