专利名称：可吸收骨折内固定件的制作方法
技术领域：
本发明属于生物医用材料技术领域，尤其涉及一种可吸收骨折内固定件。
背景技术：
骨折内固定术是指截骨术或者发生骨折时用金属螺钉、钢板、髓内针、钢丝或骨板等直接在断骨内将断骨连接固定起来的手术，金属螺钉、钢板、髓内针、钢丝或骨板等连接固定件称作骨折内固定件。传统的骨折内固定件一般由刚性和强度较高的金属合金制成，如不锈钢、钛合金等，此类金属骨折内固定件虽然具有良好的刚度、强度、生物相容性和抗疲劳性，但金属合金不可降解吸收，在接骨固定、骨折愈合后，需要进行二次手术将其取出。同时，由于金属合金的弹性模量远远大于人体骨骼的弹性模量，会破坏人体骨骼愈合的正常应力环境，出现 “应力遮挡”现象，不仅阻碍骨折部位骨痂的快速形成，还会导致骨质疏松和骨萎缩等并发症，严重时还会造成再骨折。另外，植入金属器械会影响患者进行CT或MRI等检查，从而影响手术质量。聚乙交酯、聚乳酸、聚ε -己内酯等是一类脂肪族聚酯高分子材料，由于具有良好的生物降解性和生物相容性而被广泛用作生物医学材料。此类高分子材料制备的骨折内固定件可起到传统骨折内固定件的作用，而且随着骨折的愈合，此类骨折内固定件逐渐降解被人体吸收，从而无需进行二次手术取出。另外，此类骨折内固定件的弹性模量接近于人体骨骼弹性模量，有利于骨折愈合，也不会影响患者进行CT或MRI检查。目前常用左旋聚乳酸或外消旋聚乳酸制备骨折内固定件，虽然左旋聚乳酸的弯曲强度较高，但其一般也只能达到IOOMPa 120MPa，低于人体骨骼的弯曲强度，不能满足骨折内固定件的强度要求。而常见的高聚物增强改性方法，如接枝、共混等方法，由于需要使用增强剂、偶联剂等物质，会使左旋聚乳酸或外消旋发生化学性质上的变化，增加其毒性或降低其生物相容性，得到的材料虽然能够满足骨折内固定件的强度要求，但不能满足无毒、 生物相容性好等要求。利用纤维自增强、拉伸取向等机械方法虽然能够提高左旋聚乳酸或外消旋聚乳酸制备得到的骨折内固定件的强度，但是增加了骨折内固定件的加工难度，提高了生产成本。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种可吸收骨折内固定件，本发明提供的可吸收骨折内固定件可生物降解、强度较高且制备工艺简单。本发明提供了一种可吸收骨折内固定件，由可生物降解材料制成，所述可生物降解材料包含聚乳酸立构复合物，所述聚乳酸立构复合物为D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物，或者为D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物，所述聚乳酸立构复合物至少有一个熔融温度为 200°C以上。优选的，所述聚乳酸立构复合物中，所述D-聚乳酸与所述L-聚乳酸的质量比为10 90 90 10。优选的，所述聚乳酸立构复合物中，所述D-聚乳酸与所述L-聚乳酸的质量比为 30 70 70 30。优选的，所述可生物降解材料还包括药物、可生物降解聚合物、可吸收无机物和可降解金属中的一种或多种。优选的，所述可生物降解聚合物为聚ε -己内酯、聚乙二醇、聚乙丙交酯、聚乙交酯和壳聚糖中的一种或多种的共聚物。优选的，所述可吸收无机物为生物陶瓷和生物玻璃种的一种或两种。优选的，所述可降解金属为铝和镁中的一种或两种。
优选的，所述聚乳酸立构复合物占所述可生物降解材料的质量百分比为30% 100%。优选的，所述骨折内固定件为骨螺钉、界面螺钉、骨板、克氏针、骨锚钉或髓内针。与现有技术相比，本发明提供的可吸收骨折内固定件由可生物降解材料制成，所述可生物降解材料包含聚乳酸立构复合物，所述聚乳酸立构复合物为D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物，或者为D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物。本发明提供的骨折内固定件具有良好的机械强度、生物相容性和生物降解性，可作为人体松质骨或非承重骨的连接固定器械。与 L-聚乳酸或外消旋聚乳酸相比，聚乳酸立构复合物制备得到的骨折内固定件无需化学或机械方法进行增强即可具有良好的机械强度，更接近于人体骨骼的强度。由于无需化学方法进行改性增强，聚乳酸立构复合物制备得到的骨折内固定件能够保持无毒、生物相容性好、 生物降解性好等优点；由于无需机械方法进行增强，直接注塑或压塑即可得到骨折内固定件，工艺简单、成本低。
具体实施例方式本发明提供了一种可吸收骨折内固定件，由可生物降解材料制成，所述可生物降解材料包含聚乳酸立构复合物，所述聚乳酸立构复合物为D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物， 或者为D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物。本发明以包含聚乳酸立构复合物的可生物降解材料制备可吸收骨折内固定件，得到的可吸收骨折内固定件具有良好的机械强度、生物相容性和可生物降解性。所述聚乳酸立构复合物为D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物，或者为D-聚乳酸和 L-聚乳酸的聚合物，优选为D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物。在本发明中，所述聚乳酸立构复合物可以具有一个或多个熔融温度，当其具有一个熔融温度时，其熔融温度优选为200°C以上；当其具有多个熔融温度时，优选至少有一个熔融温度为200°C以上。在所述聚乳酸立构复合物中，所述D-聚乳酸和所述L-聚乳酸的质量比优选为 10 90 90 10，更优选为30 70 70 30。在所述聚乳酸立构复合物中，所述L-聚乳酸的质量优选大于所述D-聚乳酸的质量。本发明对所述L-聚乳酸和D-聚乳酸没有特殊限制，本领域技术人员熟知的能够作为骨折内固定件的L-聚乳酸和D-聚乳酸均可以，如特性粘度为2dL/g 3dL/g的L-聚乳酸和特性粘度为2dL/g 3dL/g的D-聚乳酸。
在本发明中，所述D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物优选按照以下方法制备将D-聚乳酸和L-聚乳酸通过密炼机、挤出机、高速混合机等机械设备进行机械共 混。本发明对所述机械共混的参数，如混合速度、混合温度、混合时间等没有特殊限制，本领域技术人员可根据选用的机械设备进行共混参数的调整。所述D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物也可以按照以下方法制备将D-聚乳酸和L-聚乳酸溶于第一有机溶剂，然后在第二有机溶剂中沉降，得到聚乳酸立构复合物。其中，所述第一有机溶剂可以为三氯甲烷、二氯甲烷等可以溶解D-聚乳酸和L-聚乳酸的有机溶剂，所述第二有机溶剂可以为甲醇、乙醇等能够使D-聚乳酸和L-聚乳酸沉降的有机溶剂。将D-聚乳酸和L-聚乳酸溶解于第一有机溶剂后，充分搅拌、混合均勻后在第二有机溶剂中沉降，沉降完毕后得到D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物。所述D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物还可以通过以下方法制备将D-聚乳酸和L-聚乳酸溶于第一有机溶剂，混合均勻后将所述第一有机溶剂分离，得到聚乳酸立构复合物。其中，所述第一有机溶剂可以为三氯甲烷、二氯甲烷等能够溶解D-聚乳酸和L-聚乳酸的有机溶剂，将D-聚乳酸和L-聚乳酸在第一有机溶解中混合均勻后，将所述第一有机溶剂按照本领域技术人员熟知的方法进行分离，得到D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物。在本发明中，所述D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物可以为D-聚乳酸和L-聚乳酸的嵌段共聚物、D-聚乳酸和L-聚乳酸的接枝共聚物等，本发明对其聚合方式没有特殊限制， 可以为开环聚合、阴离子聚合、阳离子聚合或自由基聚合等。在本发明中，所述D-聚乳酸和L-聚乳酸的嵌段共聚物优选按照以下方法制备将D-聚乳酸与L-聚乳酸共混后粉碎，得到颗粒状混合物；将所述颗粒状混合物减压结晶，在130°C 160°C下进行25h 60h的固相共聚， 得到D-聚乳酸和L-聚乳酸的嵌段共聚物。所述D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物还可以按照以下方法制备D-丙交酯和L-丙交酯在催化剂的作用下发生开环聚合，得到D-聚乳酸和L-聚乳酸的开环聚合物。所述催化剂优选为手性催化剂，所述开环聚合反应可以为熔融聚合，也可以为溶液聚合，所述熔融聚合是在130°C 20(TC下减压聚合反应3h 16h ；所述溶液聚合是在二氯甲烷或甲苯中聚合。所述D-聚乳酸和L-聚乳酸的共聚物还可以按照以下方法制备将包含相同手性的乳酸单元的第一丙交酯开环聚合，得到第一聚乳酸；减压下自熔融状态的第一聚乳酸中去除丙交酯，得到纯化的第一聚乳酸；在纯化的第一聚乳酸存在的条件下，将手性不同于第一丙交酯的第二丙交酯开环聚合得到第二聚乳酸；减压下自熔融状态的第二聚乳酸中去除丙交酯，得到聚乳酸的聚合物。在上述过程中，第一丙交酯为L-丙交酯、第二丙交酯为D-丙交酯或者第一丙交酯为D-丙交酯、第二丙交酯为L-丙交酯。 所述D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物还可以按照以下方法制备在L-聚乳酸的存在下进行D-丙交酯的开环聚合或者在D-聚乳酸的存在下进行 L-丙交酯的开环聚合。所述D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物还可以按照以下方法制备将熔融的L-聚乳酸和熔融的D-聚乳酸充分混合，熔融Ih 3h后在140°C 170°C下固相聚合反应20h 30h，得到D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物。在本发明中，所述聚乳酸立构复合物具有良好的机械强度、生物相容性和生物降解性，制作的骨折内固定件可作为人体松质骨或非承重骨的连接固定器械。为了提高所述可吸收骨折内固定件的医用效果，所述可生物降解材料优选还包括药物、可生物降解聚合物、可吸收无机物和可降解金属中的一种或多种。当所述可生物降解材料包括聚乳酸立构复合物与药物、可生物降解聚合物、可吸收无机物和可降解金属中的一种或多种时，所述聚乳酸立构复合物占所述可生物降解材料的质量百分比优选为30%以上，更优选为50%以上，最优选为70%以上。所述可生物降解材料可以包括药物，所述药物可以为消炎药物，如阿莫西林、甲硝唑、红霉素或头孢氨苄等，也可以为促进骨生长的药物，本发明没有特殊限制。本发明对所述药物在所述可生物降解材料的质量百分比没有特殊限制，本领域技术人员可以根据选用的药物以及想要达到的药效进行药物质量百分比的确定。所述可生物降解材料可以包括可生物降解聚合物，所述可生物降解聚合物指体内可降解，可被人体新陈代谢吸收掉或者排出体外的聚合物，可以为均聚物或无规共聚物等。 均聚物包括但不限于聚ε “己内酯、聚乙二醇、聚乙交酯、聚羟基丁酸酯、聚谷氨酸、聚赖氨酸和壳聚糖等；无规共聚物包括但不限于聚乙交酯-聚L-聚丙交酯、聚乙交酯-聚D丙交酯、聚乙交酯_聚DL-丙交酯、聚乙交酯-聚ε _己内酯、聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯-聚 ε-己内酯、聚D-丙交酯-聚ε-己内酯、聚DL-丙交酯-聚ε-己内酯、聚乙交酯-聚 L-丙交酯-聚ε-己内酯、聚乙交酯-聚D-丙交酯-聚ε-己内酯、聚DL-丙交酯-聚 ε-己内酯等。嵌段共聚物例如聚L-丙交酯-聚乙交酯、聚DL-丙交酯-聚乙交酯、聚D-丙交酯-聚乙交酯、聚L-丙交酯-聚ε-己内酯、聚DL-丙交酯-聚ε-己内酯、聚D-丙交酯-聚ε-己内酯、聚乙交酯-聚ε-己内酯、甲氧基聚乙二醇-聚L-丙交酯、甲氧基聚乙二醇-聚D-丙交酯、甲氧基聚乙二醇_聚DL-丙交酯、甲氧基聚乙二醇-聚乙交酯、甲氧基聚乙二醇-聚ε _己内酯、聚谷氨酸-聚L-丙交酯、聚谷氨酸-聚D-丙交酯、聚谷氨酸_聚 DL-丙交酯、聚谷氨酸-聚乙交酯、聚谷氨酸-聚ε _己内酯、聚赖氨酸-聚L-丙交酯、聚赖氨酸-聚D-丙交酯、聚赖氨酸_聚DL-丙交酯、聚赖氨酸-聚乙交酯、聚赖氨酸-聚ε _己内酯、聚L-丙交酯-聚二醇-聚L-丙交酯、聚D-丙交酯-聚二醇-聚D-丙交酯、聚DL-丙交酯_聚二醇_聚DL-丙交酯、聚乙交酯_聚二醇-聚乙交酯、聚ε _己内酯_聚二醇_聚 ε-己内酯等。本发明对所述可生物降解聚合物占所述可生物降解材料的质量百分比没有特殊限制，本领域技术人员可以根据可吸收骨折内固定件的降解周期以及其他因素进行可生物降解聚合物含量的确定。所述可生物降解材料还可以包括可吸收无机物，所述可吸收无机物指人体能够吸收或者转化为人体所需物质的无机物，包括但不限于生物陶瓷、生物玻璃和骨骼碎片中的一种或多种。可吸收无机物能够增加骨折内固定件的强度和刚性，使所述骨折内固定件更有利于骨折或其他骨疾病的恢复。本发明对所述可吸收无机物在所述可生物降解材料中的质量百分数没有特殊限制，本领域技术人员可根据所述可吸收骨折内固定件的强度和刚性的需要进行可吸收无机物含量的确定。所述可生物降解材料还可以包括可降解金属，所述可降解金属是指在人体内可降解的金属，包括但不限于优选为铝、镁和铁及其合金中的一种或多种，所述可降解金属能够提高所述可吸收骨折内固定件的强度和刚性，从而有利于骨折的恢复。本发明对所述可降解金属在所述可生物降解材料中的质量百分比没有特殊限制，本领域技术人员可以根据骨折部位、患者年龄、所需强度和刚性等因素确定可降解金属的含量。将所述聚乳酸立构复合物、药物、可生物降解聚合物、可吸收无机物和可降解金属混合均勻后，按照本领域技术人员熟知的模压、注塑等常规工艺将所述混合物加工成型成骨螺钉、界面螺钉、骨板、克氏针、骨锚钉或髓内针等可吸收骨折内固定件。 得到可吸收骨折内固定件后，测定所述可吸收骨折内固定件的拉伸强度、断裂伸长率、弯曲强度、弯曲模量等参数，结果表明，以包含聚乳酸立构复合物的可生物降解材料为原料，通过简单注塑或压塑得到的可吸收骨折内固定件具有较强的拉伸强度、弯曲强度和弯曲模量，其弯曲强度可达到120MPa 150MPa。在制备可吸收骨折内固定件的过程中，还可以对所述聚乳酸立构复合物进行自增强或拉伸取向等处理，以获得更高强度的可吸收骨折内固定件。本发明对所述自增强或拉伸取向处理没有特殊限制，本领域技术人员熟知的方法即可。本发明提供的可吸收骨折内固定件由可生物降解材料制成，所述可生物降解材料包含聚乳酸立构复合物，所述聚乳酸立构复合物为D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物，或者为 D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物。本发明提供的骨折内固定件具有良好的机械强度、生物相容性和生物降解性，可作为人体松质骨或非承重骨的连接固定。与L-聚乳酸或外消旋聚乳酸相比，聚乳酸立构复合物制备得到的骨折内固定件无需化学或机械方法进行增强即可具有良好的机械强度，更接近于人体骨骼的强度。由于无需化学方法进行改性增强，聚乳酸立构复合物制备得到的骨折内固定件能够保持无毒、生物相容性好、生物降解性好等优点；由于无需机械方法进行增强，直接注塑或压塑即可得到骨折内固定件，工艺简单、成本低。为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的可吸收骨折内固定件进行详细描述。以下各实施例中，所述L-聚乳酸和D-聚乳酸的特性粘度为在25°C下、氯仿溶剂中测得，使用DSC测试所述聚乳酸立构复合物的熔点，测试前样品在120°C下结晶lh，测试条件为在氮气保护下，以10°C /min的速度从0°C升温至250°C。实施例1 3将特性粘度为2. 5dL/g的L-聚乳酸和特性粘度为2. 3dL/g的D-聚乳酸分别按 90 10,70 30,50 50的比例在密炼机内进行密炼，200°C下密炼5min，得到聚乳酸立构复合物；分别测试所述聚乳酸立构复合物的熔点，结果表明，实施例1得到的聚乳酸立构复合物有两个熔融峰，熔融温度分别为175°C和209°C ；实施例2得到的聚乳酸立构复合物有两个熔融峰，熔融温度分别为176°C和210°C ；实施例1得到的聚乳酸立构复合物有1个熔融峰，熔融温度为225°C ；分别趁热将所述聚乳酸立构复合物在平板硫化机中200°C下压成2mm厚的片材。分 别将所述片材在120°C下结晶lh，测试所述片材的力学强度，结果参见表1，表1 为本发明实施例1 3及比较例1提供的片材的力学强度测试结果。比较例1将特性粘度为2. 5dL/g的L-聚乳酸在密炼机内进行密炼，200°C下密炼5min，得到聚乳酸；测试所述聚乳酸的熔点，其熔融温度为175°C ；趁热将所述聚乳酸在平板硫化机中200°C下压成2mm厚的片材。将所述片材在120°C下结晶lh，测试所述片材的力学强度，结果参见表1，表1为本发明实施例1 3及比较例1提供的片材的力学强度测试结果。表1本发明实施例1 3及比较例1提供的片材的力学强度测试结果
性能参数拉伸强度(MPa ) 断裂伸长率(％ ) 弯曲强度(MPa ) 弯曲模量(GPa ) 实施例 165.48.4122.83.2
实施例 265.39.3140.53.4
实施例 370.19.5144.43.5
比较例 162.28.2118.52.9由表1可知，本发明提供的聚乳酸立构复合物具有较高的力学性能，适于用作骨折内固定件。实施例4将特性粘度为2. 5dL/g的L-聚乳酸、特性粘度为2. 3dL/g的D-聚乳酸和微米级羟基磷灰石在密炼机内进行密炼，200°C下密炼5min，得到聚乳酸立构复合物，其中，L-聚乳酸和D聚乳酸的总量与羟基磷灰石的质量比为90 10，L-聚乳酸和D-聚乳酸的质量比为 90 10 ；测试所述聚乳酸立构复合物的熔点，其有两个熔融峰，熔融温度分别为176°C和 205 0C ；趁热将所述聚乳酸立构复合物在平板硫化机中200°C下压成2mm厚的片材。将所述片材在120°C下结晶lh，测试所述片材的力学强度，结果参见表2，表2为本发明实施例4 5及比较例2提供的片材的力学强度测试结果。实施例5将特性粘度为2. 5dL/g的L-聚乳酸、特性粘度为2. 3dL/g的D-聚乳酸和微米级羟基磷灰石在密炼机内进行密炼，200°C下密炼5min，得到聚乳酸立构复合物，其中，L-聚乳酸和D聚乳酸的总量与羟基磷灰石的质量比为90 10，L-聚乳酸和D-聚乳酸的质量比为 70 30 ；测试所述聚乳酸立构复合物的熔点，其有两个熔融峰，熔融温度分别为176°C和 205 0C ；趁热将所述聚乳酸立构复合物在平板硫化机中200°C下压成2mm厚的片材。
将所述片材在120°C下结晶lh，测试所述片材的力学强度，结果参见表2，表2为本发明实施例4 5及比较例2提供的片材的力学强度测试结果。比较例2将特性粘度为2. 5dL/g的L-聚乳酸和微米级羟基磷灰石在密炼机内进行密炼， 200°C下密炼5min，得到聚乳酸/羟基磷灰石，其中，L-聚乳酸和羟基磷灰石的质量比为 90 10 ；测试所述聚乳酸的熔点，其熔融温度为175°C ；趁热将所述聚乳酸/羟基磷灰石在平板硫化机中200°C下压成2mm厚的片材。将所述片材在120°C下结晶lh，测试所述片材的力学强度，结果参见表2，表2为本发明实施例4 5及比较例2提供的片材的力学强度测试结果。表2本发明实施例4 5及比较例2提供的片材的力学强度测试结果
权利要求
1.一种可吸收骨折内固定件，由可生物降解材料制成，所述可生物降解材料包含聚乳酸立构复合物，所述聚乳酸立构复合物为D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物，或者为D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物，所述聚乳酸立构复合物至少有一个熔融温度为200°C以上。
2.根据权利要求1所述的可吸收骨折内固定件，其特征在于，所述聚乳酸立构复合物中，所述D-聚乳酸与所述L-聚乳酸的质量比为10 90 90 10。
3.根据权利要求2所述的可吸收骨折内固定件，其特征在于，所述聚乳酸立构复合物中，所述D-聚乳酸与所述L-聚乳酸的质量比为30 70 70 30。
4.根据权利要求1所述的可吸收骨折内固定件，其特征在于，所述可生物降解材料还包括药物、可生物降解聚合物、可吸收无机物和可降解金属中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的可吸收骨折内固定件，其特征在于，所述可生物降解聚合物为聚ε -己内酯、聚乙二醇、聚乙丙交酯、聚乙交酯和壳聚糖中的一种或多种的共聚物。
6.根据权利要求4所述的可吸收骨折内固定件，其特征在于，所述可吸收无机物为生物陶瓷和生物玻璃种的一种或两种。
7.根据权利要求4所述的可吸收骨折内固定件，其特征在于，所述可降解金属为铝和镁中的一种或两种。
8.根据权利要求4所述的可吸收骨折内固定件，其特征在于，所述聚乳酸立构复合物占所述可生物降解材料的质量百分比为30% 100%。
9.根据权利要求1 8任意一项所述的可吸收骨折内固定件，其特征在于，所述骨折内固定件为骨螺钉、界面螺钉、骨板、克氏针、骨锚钉或髓内针。
全文摘要
本发明提供了一种可吸收骨折内固定件，由可生物降解材料制成，所述可生物降解材料包含聚乳酸立构复合物，所述聚乳酸立构复合物为D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物，或者为D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物，所述聚乳酸立构复合物至少有一个熔融温度为200℃以上。与L-聚乳酸或外消旋聚乳酸相比，聚乳酸立构复合物制备得到的骨折内固定件无需化学或机械方法进行增强即可具有良好的机械强度，更接近于人体骨骼的强度。由于无需化学方法进行改性增强，聚乳酸立构复合物制备得到的骨折内固定件能够保持无毒、生物相容性好、生物降解性好等优点；由于无需机械方法进行增强，直接注塑或压塑即可得到骨折内固定件，工艺简单、成本低。
文档编号A61L31/06GK102266593SQ20111021236
公开日2011年12月7日 申请日期2011年7月27日 优先权日2011年7月27日
发明者崔毅, 庄秀丽, 陈学思, 高战团 申请人:中国科学院长春应用化学研究所, 长春圣博玛生物材料有限公司