利用电场从不同方向治疗肿瘤等的制作方法

专利名称：利用电场从不同方向治疗肿瘤等的制作方法
技术领域：
本发明涉及选择性破坏局部区域内的快速分裂的细胞，并且尤其是涉及通过对活的患者内的目标区域应用具有特定特性的电场选择性破坏分裂细胞而不会破坏附近未分裂的细胞。
背景技术：
所有的活体都通过细胞分裂增殖，包括细胞培养、微生物(如细菌，支原体，酵母， 原生动物，以及其它单细胞组织)，真菌，藻类，植物细胞等等。通过基于这些有机体的分裂细胞对某种药剂的敏感性的方法，可以破坏有机体的分裂细胞或者控制它们的增殖。例如， 某些抗生素停止细菌的增殖过程。真核细胞分裂的过程称为“有丝分裂”，其包含细微的截然不同的阶段(参见 Darnell 等人，Molecular Cell Biology, New York-Scientific American Books，1986， p. 149)。在分裂间期，细胞复制染色体DNA，其前期早期开始凝集。在这一点上，中心粒(每个细胞2个)开始朝细胞相反的两极移动。在前中期，每个染色体由复制的染色单体组成。 微管纺锤体从邻近中心粒的区域辐射，中心粒靠它们的极点越来越近。到前期末，中心粒到达极点，并且一些纺锤丝延伸到细胞的中心，而另外的从极点延伸到染色单体。细胞于是进入中期，此时染色体移向细胞的赤道并排列在赤道面内。随后是后期早期，在此期间子染色体通过沿朝向相反的两极处的着丝点的纺锤丝移动在赤道处相互分离。细胞开始沿极轴拉长；极-极的纺锤体也拉长。当每个子染色体(如现在所称呼它们的)到达它们各自的相反的极时出现了后期。在此点上，随着在细胞的赤道处开始形成卵裂沟，胞质分裂开始。换言之，后期是细胞膜开始收缩的点。在末期期间，胞质分裂基本上已完成并且纺锤体消失。 仅有相对较窄的膜连接使两个细胞质连接在一起。最后，膜完全分离，胞质分裂完成并且细胞回到分裂间期。在有丝分裂中，细胞经历了一个两次分裂，包括沿纺锤丝到细胞相反的两极的姐妹染色体的分离，继之以卵裂沟的形成和细胞分裂。然而，这个分裂并不先于染色体复制， 产生单倍体生殖细胞。细菌也通过染色体复制分裂，继之以细胞分离。然而，由于子染色体是通过附着到细胞膜体上分离的；没有可见的如真核细胞那样使细胞分裂的设备。众所周知，肿瘤，特别是恶性肿瘤或癌症，相比与正常组织不受控制地增长。这种迅速的增长使得肿瘤占据不断增长的空间并损害或破坏与之相邻的组织。此外，某些癌症还具有转移患癌的“种子”的特征，包括单个细胞或小的细胞群集(转移)到新的位置，在此转移性的癌细胞生长为另外的肿瘤。如上所述，通常肿瘤的快速增长以及特别是恶性肿瘤是相比正常组织细胞的这些细胞的相对频繁的细胞分裂或增殖的结果。癌细胞的可区分的频繁细胞分裂是现有癌症治疗的有效性的基础，例如放射治疗和使用各种各样的化疗药剂。此类治疗基于正在经历分裂的细胞相比未分裂的细胞对辐射和化疗药剂更为敏感的事实。因为肿瘤细胞比正常细胞分裂更为频繁，在一定程度上就可能通过放射治疗和/或化疗选择性地损害或破坏肿瘤细胞。细胞对辐射、治疗药剂等的实际敏感性还依赖于不同类型的正常或恶性细胞类型的特定特性。由此，不幸的是，肿瘤细胞的敏感性并不比许多类型的正常组织显著地要高。这就使得在肿瘤细胞和正常细胞之间进行区别的能力减弱，并因此现有癌症治疗典型地使得对正常细胞的显著损害，由此限制了此类治疗方法的治疗效果。此外，对其它组织的不可避免的损害使得治疗对患者非常有损伤性，并且患者经常不能从表面上成功的治疗中恢复过来。并且，某些类型的肿瘤对现有治疗方法根本就不敏感。还存在不单独依赖于放射治疗或化疗的用于破坏细胞的其它方法。例如，可另外或替代常规治疗方法使用用于破坏治疗细胞的超声波或电的方法。电场和电流被用于医学目的已经有许多年了。最为普通的是借助于一对导电电极，在导电电极之间维持一个电位差，通过应用一个电场在人或动物的体内产生电流。这些电流或者用于发挥它们的特殊效果，即刺激易兴奋的组织，或者由于身体充当电阻用于通过在体内流动产生热。第一种类型的应用的例子包括心脏去纤颤器，外周神经和肌肉刺激器，大脑刺激器等。电流用于产生热的例子如在以下设备中肿瘤切除，不正常工作的心脏或脑组织的切除，烧灼，减轻肌肉风湿痛或其它疼痛等等。电场用于医学目的的其它使用包括利用从发射例如RF波的电波的源或定向到对身体感兴趣的部位(即，目标)的微波源发射的高频振荡场。在这些实例中，在源和身体之间没有电能传导；而是能量通过辐射或感应传送到身体。更特别地，由源产生的电能经由导体到达身体的附近，并从该位置通过空气或某些其它电绝缘材料传送到人体。在常规电方法中，电流是通过放置与患者身体接触的电极输送到目标组织区域的。所应用的电流基本上将破坏目标组织附近的所有细胞。因此，这种类型的电方法并未区分目标组织范围内的不同类型的细胞并导致即破坏了肿瘤细胞又破坏了正常细胞。可被用在医学应用中的电场由此通常被分为两种不同的模式。在第一种模式中， 借助于导电的电极将电场应用到身体或组织。这些电场可分为两种类型，即(1)稳定电场或以相对较低速率变化的电场，以及在身体或组织内的感应相应的电流的低频交变场，以及(2)借助于导电电极应用到身体的高频交变场(IMHz以上)。在第二种模式中，电场是借助于绝缘电极应用到身体的高频交变场。第一种类型的电场用于例如刺激神经和肌肉、定调心脏(pace the heart)等。实际上，这种场用于在神经和肌肉纤维、中枢神经系统(CNS)、心脏等中传播信号。这种天然的场的记录是ECG、EEG、EMG、ERG等的基础。假定是同质的电特性的介质，这些应用中的场强度简单地就是应用到由它们之间的距离分隔开的刺激/记录电极的电压。这些电流可通过欧姆定律计算并可能对心脏和CNS具有危险的刺激效果，并可能导致潜在有害的离子浓度改变。同样，如果电流足够地强，它们将导致组织内的过度加热。这种加热可通过组织内的功率耗散(电压和电流的乘积)来计算。
当这种电场和电流交替时，它们在神经、肌肉等上的激励功率是频率的反函数。在 I-IOKHz以上的频率下，电场的激励功率接近零。这种限制是由于由电激励导致的刺激通常是通过膜潜在的改变传递的，其速率受膜的RC特性的限制(时间常数在Ims级别)。不考虑频率，当应用这种电流感应的场时，它们与由电流导致的有害的副作用有关。例如，一个消极效果是系统范围内各个“隔间”中的离子浓度的改变，以及在电极或组织在其中埋入的介质处发生的有害的电解产物。无论何时当系统包括两个或更多个隔间，且各个隔间之间有机体保持离子浓度差就会发生离子浓度的改变。例如，对于大多数组织，胞外液中的[Ca++]约为2X10_M，而在典型的细胞的细胞质中其浓度可能低于1(ΓΜ。通过一对电极在这种系统中感应的电流部分地从胞外液流入细胞并再次进入胞外介质。大约2% 的流入细胞的电流是由Ca++离子携带的。相反，因为胞内Ca++的浓度要低得多，仅有微不足道的一小部分退出细胞的电流是由这些离子携带的。由此，Ca++离子在细胞内积聚使得它们在细胞内的浓度增大，而胞外隔间中的浓度可能降低。在DC和交流电(AC)中均发现了这种效果。离子的积聚速率依赖于电流强度离子迁移率、膜离子电导率等。[Ca++]的增大对大多数细胞是有害的并且如果足够高的话将导致细胞被破坏。对其它的离子也应用类似的考虑。从上面观察的观点来看，对活的有机体或组织应用长时间的电流可能导致显著的损害。另一个主要的问题与这种电场有关，归因于在电极表面发生的电解过程。在此电荷在金属(电子)和电解溶液(离子)之间转换，使得形成带电的活性根。这些活性根可能导致对有机分子的显著损害，特别是对大分子并由此损害现存的细胞和组织。相反，当借助于绝缘电极在组织内感应高于IMHz并且通常在实践中为GHz范围内的高频电场时，则情形大为不同。这些类型的电场仅产生电容性电流或位移电流，而不是常规的电荷传导电流。在这种类型的场的作用之下，现存组织主要是根据它们的介电特性而不是它们的电导特性运转。因此，主要的场效应是归因于介电损失和发热。因此，其在实践中被广泛接受，这种场对活体的有意义的影响仅仅是由于它们的发热效果，即由于介电损失。在Mangano的美国专利申请No. 6，043，066(' 066)中提出了一种使得离散目标具有根据电场经由它们的介质薄膜的不可逆的分解选择性灭活的介质薄膜围绕的导电内核的方法和设备。这个方法和装置的一个潜在的应用是选择和清除某些悬浮中的生物细胞。 根据'066专利，针对目标选择的细胞应用电场以使得这些肿瘤细胞的介电薄膜分解，同时声称不会不可逆地影响细胞的其它期望的亚种群。细胞是基于特征电穿孔阈值中的固有的或感应差异选择的。这个阈值中的差异可依赖于许多参数，包括细胞大小的差异。‘ 066专利的方法因此基于肿瘤细胞的电穿孔阈值因为细胞大小的差异以及细胞膜的介电特性的差异而与正常细胞的有显著区别的假定。基于这个假定，较大尺寸的许多类型的肿瘤细胞使得这些细胞更易受电穿孔的影响，并由此可能通过应用一个适当的电场仅选择性破坏较大的肿瘤细胞膜。这个方法的一个缺点是区分高度依赖于细胞类型的能力，例如，仅在特定类型的细胞中正常细胞和肿瘤细胞之间的大小差异才显著。这个方法的另一个缺点是所应用的电压可能损害某些正常细胞并且可能没有破坏所有的肿瘤细胞，因为大小和膜介电特性的差异很大程度上是统计的，并且实际的细胞几何结构和介电特性可能显著变化。本领域内所需的并且迄今尚不可用的是一种用于破坏分裂细胞的设备，其中该设备较好地在分裂细胞(包括单细胞组织)和未分裂的细胞之间作出区分，并且能够基本上不影响未分裂的细胞或机体而选择性地破坏分裂细胞或机体。

发明内容
当细胞正在分裂的时候，其更易受到具有特定频率和电场强特性的AC电场的破坏。因此可以通过在目标区域内施加AC电场持续的一段时间而实现快速分裂细胞的选择性破坏。当施加该场时一些分裂的细胞将被破坏，而没有分裂的细胞将不会受到损害。这就选择性破坏了类似肿瘤细胞的快速分裂细胞而不会损害没有分裂的正常细胞。由于分裂细胞的脆弱性与其的长轴和电场的场力线之间的对齐强烈相关，通过在不同方向上顺序施加电场获得改进的结果。本设备的一个主要用途是在通过基本上对正常组织细胞没有影响选择性破坏肿瘤细胞的治疗中，并且由此下面在肿瘤细胞的选择性破坏的上下文中描述本示例性设备。 然而，应当理解的是，为了下述描述的目的，术语“细胞”可能也指单细胞生物(真细菌，细菌，酵母，原生动物)、多细胞生物(真菌，藻类，霉)、以及植物或通常没有分类为“细胞”的其的各部分。该示例性设备能够以比现有方法更加有效和更加精确(例如，在特定目标处更适应于被瞄准)的方式选择性破坏正在经历分裂的细胞。此外，如果有的话，本设备对正常组织造成最小的损害，并由此减小或消除了与诸如放射治疗和化疗的现有选择性破坏方法相关的许多副作用。利用本设备的选择性破坏分裂细胞不依赖于细胞对化学药剂或辐射的敏感性。相反，该选择性破坏分裂细胞的方法基于正经历分裂的细胞相比于未分裂的细胞的可区分的几何特性，无论正在治疗的细胞类型的细胞几何形状如何。根据本发明的一个示例性实施例，依赖细胞几何形状的选择性破坏活体组织是通过利用一个电子设备在细胞中感应一个非同质的电场执行的。本申请人已经观察到，当不同的细胞在它们的未分裂状态可能具有不同的形状， 例如球形、椭球形、圆柱形、“类扁平形状”等等，事实上所有细胞的分裂过程特征在于后期和末期中“卵裂沟”的发展。这个卵裂沟是在显微镜下出现的作为逐步分离细胞为两个新的细胞的增长裂缝(例如，沟或槽)的细胞膜的缓慢收缩(两组子染色体之间)。在分裂过程期间，存在一个过渡时期(末期)，在此期间细胞结构为基本上通过由细胞物质形成的窄的“桥”相互连接的两个子细胞。当这两个子细胞之间的“桥”断裂时分裂过程完成。使用本电子设备的肿瘤细胞的选择性破坏利用了分裂细胞的这个唯一的几何特征。当一个细胞或一组细胞在自然条件或环境之下，即为活体组织的一部分，它们被由主要为一个电解的细胞间液组成的导电环境所环绕，而其它的细胞主要由电解的细胞内液组成。当通过跨越组织应用一个电位在活体组织内感应电场时，在组织内形成电场并且电场线的特定分布和配置定义了电荷位移的方向，或者如果电流事实上是在组织内感应的话，则定义了组织内电流的路径。电场的分布和配置依赖于组织的各种各样的参数，包括不同组织成分的几何形状和电特性，以及组织成分的相对传导率、电容和介电常数(其可能与频率相关)。正经历分裂的细胞的电流分布图与未分裂的细胞相比非常不同且唯一独特。这种细胞包括第一和第二子细胞，称为“原始”细胞和新近形成的细胞，它们通过细胞质“桥”或 “凹槽”相连。电流通过膜部分(“电流源极”)穿透第一子细胞；然而，它们并不通过靠近相反的极(“电流宿极”)的其的膜退出第一子细胞。相反，电流线在凹槽或细胞质桥会聚， 由此电流线的密度大大增大。一个相应的，“镜像”，过程在第二子细胞内发生，由此随着它们离开桥电流线发散到较低密度配置，并且最终从其靠近电流宿的其的膜部分退出第二子细胞。当一个可极化的对象被放入不均勻会聚或发散场时，电力在其上起作用并将其朝更高密度的电场线牵引。在正分裂的细胞的情况下，电力在两个细胞之间的细胞质桥的方向上作用。由于所有的细胞间细胞器和大分子都是可极化的，它们所有的都被强制朝向两个细胞之间的桥。场的极性与力的方向相关，并因此交变电具有特别的特性可以用于产生基本上相同的效应。还应当理解的是，在其自身内的桥或凹槽部分内或附近出现的集中和不均勻的电场对电荷和自然偶极子施加强相互作用，并能够导致与这些成员相关的结构的瓦解。细胞器朝向桥的移动破坏了细胞结构并导致连接桥薄膜的附近中的压力增大。这个桥薄膜上的细胞器的压力预期将断开桥薄膜，并由此预期正分裂的细胞将响应于这个压力而“爆炸”。通过应用具有频率为从大约50KHz到大约500KHz的脉动交变电场可增强断开膜和破坏其它细胞结构的能力。当这种类型的电场被应用于组织时，施加到细胞间细胞器的力具有“锤击”效应，借此力脉冲(或节拍)每秒被应用于细胞器许多次，增强了不同尺寸和质量的细胞器从两个子细胞二者朝向桥(或凹槽)部分移动，由此提高了在桥部分断开细胞膜的可能性。施加到细胞间细胞器的力还影响细胞器自身并可能塌缩或断开细胞
ο根据一个示例性实施例，用于应用电场的该设备为生成所期望的波形外形或脉冲系列的电信号的电子设备。该电子设备包括生成频率在从大约50KHz到大约500KHZ的范围内的交流电压波形的发生器。该发生器可操作性连接到导电导线，导电导线在它们的另一端连接到根据所生成的波形激活的绝缘导体/电极(也称为绝缘电极(isolects))。该绝缘电极由与电介质(绝缘层)接触的导体组成，电介质与导电组织接触，由此形成一个电容器。依赖于精确的治疗应用，可以以几种不同的方式应用由本设备生成的电场。在一个示例性实施例中，电场是通过外部绝缘电极应用的，外部绝缘电极被结合到衣物内，并且其被构造使得所应用的电场是瞄准组织(例如，肿瘤)的特定、局部区域的局部类型。这个实施例被设计用于通过在目标组织上穿上衣物以便由绝缘电极生成的电场被定向到肿瘤(病变等)以治疗皮肤表面下的肿瘤和病变。根据另一个实施例，该设备被用于在内部类型的应用中，其中绝缘电极为探针或导管等的形式，其通过诸如尿道或阴道的自然通路进入身体，或者被配置用于刺入活体组织，直到绝缘电极被放置到内部目标区域(例如，内部肿瘤)的附近。因此，本设备利用落入相对于之前较高和较低频率的应用的特定中间类别的电场，本电场在其中为没有有意义的刺激效应并且无热效应的生物有效的场。有利地，当未分裂的细胞遭受这些电场时，对该细胞没有影响；然而，当正分裂的细胞遭受本电场时情形却大为不同。由此，本电子设备和所产生的电场以诸如肿瘤等的分裂细胞作为目标，并且不会以围绕该目标区域的健康组织周围发现的未分裂的细胞为目标。此外，由于本设备利用了绝缘电极，不会在本设备中出现上述提及的当使用导电电极所得到的负面效应，即细胞内离子浓度的改变以及由电解形成有害的作用。这是因为一般不会发生电极和介质之间的实际电荷的转移，在电流为电容性的介质内没有电荷流动。应当理解的是，本电子设备也可用在除活体内的肿瘤治疗之外的应用中。事实上， 利用本设备的选择性破坏可连同任何通过分裂增殖的有机体一起使用，例如组织培养，微生物，诸如细菌、支原体、原生动物、真菌、藻类、植物细胞等等。这种有机体通过如上所述形成沟或槽分裂。随着沟或槽的加深，在有机体的两个部分之间形成一个窄的桥，类似于在正分裂的动物细胞的子细胞之间形成的桥。由于这种有机体被具有相对较低的电导率的膜覆盖，类似于上述的动物细胞膜，正分裂的有机体内的电场线在连接该正分裂有机体的两个部分的桥处会聚。会聚场线导致取代正分裂的有机体内的可极化的元素和电荷的电力。通过阅读下面连同附图的说明书本设备的上述以及其它目的、特征和优点将变得明显，其中相同的幅图标记指示相同的元素。


图1是细胞分裂过程的各个阶段的简化、示意性、截面图解；图2A和2B是遭受一个电场的未分裂的细胞的示意图；图3AJB和3C是根据一个示例性实施例一个正分裂的细胞遭受电场，根据一个示例性实施例导致细胞被破坏(图3C)的示意图；图4是在一个阶段遭受一个电场的正分裂的细胞的示意图；图5是根据用于选择性破坏细胞的一个示例性实施例用于应用电场的设备的原理框图；图6是图5的设备的绝缘电极的等效电路的简化原理图；图7是结合了图5的设备并且用于放置在皮肤表面用于治疗肿瘤等的皮肤补片的截面图解；图8是插入体内用于治疗肿瘤等的绝缘电极的截面图解；图9是插入体内用于治疗肿瘤等的绝缘电极的截面图解；图10A-10D是图5的设备的绝缘电极的各种构造的截面图解；图11是被安排在人体躯干用于治疗体内的肿瘤容器(container)，例如与肺癌有关的肿瘤的两个绝缘电极的部分横截面内的正视图；图12A-12C是具备或不具备形成作为其构造的一部分的保护性元件的各种绝缘电极的截面图解；图13是安排用于在期望的目标处聚焦电场同时使其它区域保持较低场密度(即， 受保护的区域)的绝缘电极的原理图；图14是根据第一个实施例结合到帽子中用于戴在头上以治疗颅内肿瘤等的绝缘电极的截面视图；图15是根据一个示例性实施例具有用于接受一个或多个绝缘电极的槽式部分的帽子的局部；图16是戴在头上的图15的帽子的截面视图，并示意了用于应用一个场力到绝缘电极以确保绝缘电极保持与头部接触的偏置机构；图17是具有在其内结合有绝缘电极用于治疗肿瘤等的衣物的截面顶视图；图18是图17的衣物一个部分的截面视图，示意了用于在方向上偏置绝缘电极以确保绝缘电极被放置在最为接近期望被治疗的皮肤表面的偏置机构；图19是根据一个实施例为了治疗肿瘤等放置在体内的探针的截面视图；图20是根据一个示例性实施例为了治疗这个区域内的肿瘤等，当一个环环绕凹槽时围绕该凹槽放置的一个解开的环的正视图；图21是带有在身体附近布置的导电凝胶的两个绝缘电极的截面视图，同时示出了电场线；图22是图21的布置的截面视图，示意了一个绝缘电极内的绝缘击穿点；图23是为了治疗肿瘤等放置在身体附近带有导电凝胶构件的至少两个绝缘电极的布置的截面视图，其中每个导电凝胶构件具有用于使绝缘电极内的绝缘击穿的影响最小化的特性；图M是为了治疗肿瘤等放置在身体附近带有导电凝胶构件的至少两个绝缘电极的另一中布置的截面视图，其中导电构件被放置在肿瘤附近的体内以创建场密度增大的区域；图25是相对于身体放置的大小可变的两个绝缘电极的布置的截面视图；图沈是为了治疗肿瘤等放置在身体附近带有导电凝胶构件的至少两个绝缘电极的排列的截面视图，其中每个导电凝胶构件具有用于使绝缘电极内的绝缘击穿的影响最小化的特性；图27A-C示出了促进不同方向上的电场的应用的电极的配置；图观示出了身体部分附近促进不同方向上的电场的应用的电极的三维排列；图29A和29B是细胞解体过程的效率作为分别针对黑素瘤和胶质瘤的场强的函数的图表；图30A和30B是显示细胞解体效率如何是分别针对黑素瘤和胶质瘤应用的场的频率的函数的图表；图31A是多个频率在多个方向上的顺序应用的图形表示；图31B是扫描频率在多个方向上的顺序应用的图形表示；图32A示意了利用两对电极在一个平面内提供360°场旋转的优选实施例；图32B是用于驱动图32A所示的电极以产生快速旋转的场的一组波形的实例；图32C描述了当图32B的波形被应用到电极时电场矢量的方向；图33是用于驱动图32A所示的电极以产生慢速旋转的场的一组波形的实例；图34A描述了当以不同速率在两个垂直方向之间来回切换场方向时的相对细胞增殖速率；图34B描述了当以不同旋转速率旋转场方向时的相对细胞增殖速率；图34C比较了根据旋转以及双向的实施例获得的结果；图34D比较了当以不同频率域旋转场被用于治疗F-98胶质瘤的结果。
具体实施例方式参考图1A-1E，其图解示意了细胞分裂过程的各个阶段。图IA示意了细胞10在其的正常几何形状，其通常为球形(如图所示)、椭球形、圆柱形、“类扁平形状”或任何其它本领域已知的细胞几何形状。图1B-1D示意了细胞10在其分裂过程的不同阶段，分裂导致形成两个新的细胞18和20，如图IE所示。如图1B-1D所示，细胞10的分裂过程的特征在于逐渐增长的裂缝12，其逐步将细胞10分离为两个单元，称为子细胞14和16，子细胞14和16最终演化为新的细胞18和 20(图1E)。图ID中特别展示了分裂过程特征在于一个过渡期，在该过渡期期间细胞10的结构基本上为由一个包含细胞物质(由细胞膜围绕的细胞质)的窄“桥” 22互相连接的两个子细胞14和16。现在参考图2A和2B，它们图解示意了未分裂的细胞10正遭受通过分别以相对较低的频率和相对较高的频率应用一个交变电位产生的电场。细胞10包括胞内细胞器，例如核30。交变电位是跨越可以在预定区域，例如被治疗的肿瘤附近，外部附加到患者的电极 28和32施加的。当细胞10在自然条件下时，即活体组织的一部分，其处于一个主要由电解的细胞间液组成的导电环境中(下文中称为“容积导体”)。当跨越电极观和32应用一个电位时，合成电场(或响应于该电场在组织内感应的电流)的一部分场线穿透细胞10， 同时其余的场线(或感应电流)流入环绕的介质中。电场线的特定分布，在这个实例中为基本上与电流的方向一致，依赖于可能是频率相关的系统成分的几何形状和电特性，例如系统成分的相对电导率和介电常数。对于低频，例如低于IOKHz的频率，成分的电导特性完全支配着电流和场分布，并且场分布通常为如图2A所描述的。在较高频率，例如IOKhz和 IMHz之间的频率，成分的介电特性变得更为显著并最终支配场分布，导致场分布线为通常如图2B所描述的。对于恒定(即，直流)电场或相对较低频率的交变电场，例如，IOKHz以下的频率， 各种成分的介电特性在确定和计算场分布中并不重要。因此，作为第一个近似，关于电场分布，系统可以合理地由其的各种成分的相对阻抗表示。利用这个近似，细胞间的(即，细胞外的)液体和细胞内液都具有现对低的阻抗，而细胞膜11具有相对较高的阻抗。由此，在低频条件下，仅有一小部分的电场线(或通过电场感应的电流)穿透细胞10的膜11。相反，在相对较高频率(例如ΙΟΚΗζ-ΙΜΗζ)之下，膜11的阻抗相对细胞间和细胞内液降低，并由此穿透细胞的电流部分大大增强。应注意的是，在非常高的频率下，即IMHz以上，膜的电容可能短路膜阻抗并因此整个膜阻抗可能变得可忽略不计。在上述的任何一个实施例中，电场线(或感应电流)从最为靠近生成该电流的其中一个电极，例如最靠近正电极观(在此也称为“源”)的膜11的部分穿透细胞10。穿过细胞10的电流分布通常是均勻的，因为在上述的近似之下，细胞内感应的场基本上是均勻的。电流通过最靠近相反的电极，例如负电极32 (在此也称为“宿”)的膜11的部分退出细胞10。场线和电流之间的区分可依赖于许多因素，例如依赖于所应用的电位的频率以及依赖于电极洲和32是否为电绝缘的。对于绝缘电极，应用一个DC或低频交变电压，沿电场线实际上没有电流。在高频下，由于电极绝缘和细胞膜(其在某种程度上充当电容)的充电和放电，在组织内感应有位移电流，并且这种电流跟随该电场线。相反，由非绝缘的电极产生的场总是产生某种形式的电流，特别地，DC或低频交变场沿场线产生传导电流，而高频交变场沿场线既产生传导又产生位移电流。然而，应理解的是，根据本发明可极化的胞内细胞器的移动(如下所述)不依赖于实际的电流流动，并因此可有效地使用绝缘和非绝缘电极二者。绝缘电极的优点包括较低的功耗、治疗区域的更少产热、以及提高的患者安全性。
根据本发明的一个示例性实施例，所使用的电场为具有从大约50KHz到大约 500KHz范围内的频率的交变场，并且优选为从大约IOOKHz到大约300KHz。由于这些电场落入具有生物有效的场特性同时不具备有意义的刺激和热效果的中间类别(高频和低频范围之间)，为了便于讨论，这些类型的电场在下面也称为“Tc场”，其为“肿瘤治疗(Tumor Curing)电场”的缩写。这些频率足够的低使得系统行为由系统的欧姆(传导)特性决定， 然而又足够的高以对易兴奋组织没有任何刺激效果。此类系统由两种类型的元素组成，即细胞间，或细胞外液体、介质，以及单个细胞。细胞间液主要为具有大约40-100欧姆* cm 的特定阻抗的电解质。如上面提及的，细胞的特征在于三个元素，即(1)包裹细胞的一个薄的、高阻抗的膜；( 主要为包含大量大分子和微细胞器(包括核)的电解质的内部细胞质；以及C3)覆盖微细胞器的，特性类似于细胞膜的膜。当这种类型的系统遭受本TC场(例如，100KHz-300KHz范围的频率的交变电场)， 由于高阻抗的细胞膜，大多数的电场线和电流趋于远离细胞，并因此该线保持在细胞外传导介质中。在上述列举的频率范围内，实际的穿透细胞的小部分电场或电流是频率的强作用。图2图解描述了该系统中的最后得到的场分布。如图所示，场力线大部分与无失真的场力线(电场的主要方向)平行，场力线还描述了跨越细胞容积的潜在的电流线。换言之，细胞内部的场大部分是均勻的。实际上，穿透细胞的小部分场或电流由相对于细胞外液的细胞膜阻抗值确定。由于细胞膜的等价电路为电阻和电容的并联，阻抗是频率的函数。 频率越高，则阻抗越低，更大部分的穿透电流和更小的场失真(Rotshenker S. & Y.I^alti， Ch anges in fraction of current pen etrating an axon as a fun ction of duration of stimulating pulse, J.Theor. Biol. 41 ；401-407(1973))。如之前所提及，当细胞遭受相对较弱的以高频交变的电场和电流时，诸如具有 50KHz-500KHz范围的频率的本TC场，它们对未分裂的细胞没有影响。当本TC场对这种系统没有可检测的影响时，在出现正分裂的细胞时则情形变得不同。现在参考图3A-3C，图3A-3C图解示意了在其的分裂过程期间，在根据一个示例性实施例频率范围从大约IOOKHz到大约300KHz的交变场(TC场)的影响之下，细胞10内的电流分布图。场线或感应电流通过靠近电极观的子细胞16的膜部分穿透细胞10。然而， 它们并未经过连接子细胞16与新近形成的仍然附着的子细胞14的细胞质桥22，或者经过桥22附近中的膜部分退出。反之，电场或电流线-在子细胞16内相对地广泛分开-随着它们接近桥22 (也称为“凹槽”22)会聚到一起，并且由此凹槽22内的电流/场线密度显著地增大。在子细胞14内发生一个“镜像”过程，随着场线接近子细胞14的出口区域，桥22 中会聚的场线发散。本领域的技术人员应当理解，均勻电场不会对电中性对象，即净电荷基本上为零的对象施加力，尽管此类对象可以变成极化的。然而，如图3A-3C所示，在非均勻、会聚的电场之下，极化了的对象被施以电力，将它们向较高密度电场线方向移动。应理解的是，凹槽或桥区域内出现的集中的电场在其自身内对电荷和自然偶极子施以强相互作用并且能够使与之相关的结构断裂。同样将理解，类似的净力再次在较高强度的场方向作用在交变场的电荷上。在图3A和;3B的配置中，极化和带电的对象的移动方向朝向较高密度的电场线，即朝向子细胞14和16之间的细胞质桥22。本领域众所周知的是，所有胞内细胞器，例如子细胞14和16的核M和沈，分别被极化，由此这种胞内细胞器在桥22的方向上受到电力。由于无论场的极性如何，该移动总是从较低密度电流到较高密度电流，由交变电场对诸如核 24和沈的细胞器所应用的力总是在桥22的方向。在例如文献C. L. Asbury & G. van den Engh, Biophys. J. 74，1024-1030,1998中详尽描述了这种力和胞内细胞器的大分子的最后移动结果，一种称为“双向电泳”的现象的全面描述，其全部公开内容在此结合作为参考。细胞器M和沈朝向桥22的移动破坏了分裂细胞的结构，改变了各个细胞组分的集中，并最终桥22上会聚的细胞器的压力导致细胞膜11在桥22附近破裂，如图3C中图解示意。在桥22处使膜11破裂以及否则破坏细胞结构和组织的能力可通过应用一个脉动AC 电场而不是稳定AC电场来增强。当施加一个脉动场时，作用在细胞器M和沈上的力具有 “锤击”效果，借此从子细胞14和16 二者朝向凹槽22脉动在胞内细胞器上以力敲击，由此增大了使凹槽22附近内的细胞膜11破裂的可能性。一个非常重要的对该特定场非常敏感的在正分裂的细胞内出现的元素是在分裂过程中扮演重要角色的微管纺锤体。图4中示意了与图3A和:3B相比处于较早阶段的在通常如线100指示的外部TC场(例如，大约IOOKHz到300KHz的频率范围的交变场)的影响下的具有通常在120处指示的相应纺锤体机构的分裂细胞10。线120是已知具有非常强的偶极矩的微管。这种强烈的极化使得细管以及其它的并且特别是那些在细胞或其周围具有特别方向的极性微管对电场敏感。它们的正电荷位于中心粒而两组负极位于分裂的细胞的中心，并且另一对位于微管附着在细胞膜的点处，通常在130处指示。这个结构形成双偶极子集并因此它们对不同方向的场敏感。应理解的是，TC场对各偶极子的效果并不依赖于桥 (凹槽)的形成，并且由此各偶极子受TC场的影响先于桥(凹槽)的形成。由于本设备(如下面将更为详细描述的)利用了绝缘电极，上面提及的当使用导电电极，即细胞内的离子浓度改变并由于电解形成有害因素，得到的副作用在当使用本设备使不会出现。这是因为通常在电极和介质之间不会发生实际的电荷转移，并且介质内没有电荷流动，在此电流为电容性的，即仅作为电荷等的旋转表示。现在转向图5，已经发现有利于破坏肿瘤细胞的上述TC场由电子设备200产生。 图5是示意该电子设备200的主要组件的简化原理图。电子设备200以波形形状或脉冲系列产生期望的电信号(TC信号)。设备200包括一个发生器210和一对附着到发生器210 的一端的导电引线220。引线220的相反的一端连接到由电信号(即，波形)激活的绝缘导体230。下文中绝缘导体230也称为绝缘电极230。可选地或者根据另一个示例性实施例，设备200包括一个温度传感器240和控制箱250，它们都加入到生成的电场的幅度的控制之中以便不会在治疗的区域内产生过度加热。发生器210以从大约50KHz到大约500KHz的频率范围(优选从大约IOOKHz到大约300KHz)(即，TC场)生成交变电压波形。所需的电压为如此以致将要被治疗的组织内的电场强度为大约0. lV/cm到大约lOV/cm的范围。如下所述，为了实现这个场，绝缘电极 230中的两个导体之间的实际电位差根据系统成分的现对阻抗确定。当包含控制箱250时，其控制发生器210的输出以便其将维持用户预设的值不变， 或者控制箱250设置输出为不会使得过度加热的最大值，或者控制箱250在当温度(由温度传感器240检测)超过一个预定限度时发出一个警告等。
引线220为标准的具有可弯曲的金属屏蔽的隔离导线，优选接地以便其防止引线 220产生的电场扩展。绝缘电极230具有特别的外形和位置使得在目标区生成一个所期望配置、方向和强度的电场，并且仅在目标区以集中治疗。设备200的作为整体及其单个组件的详细说明很大程度上受到在当前TC场 (50KHz-500KHz)的频率下生物系统是根据它们的“欧姆定律”，而不是它们的介电特性运转的事实的影响。设备200中唯一表现不同的元件是绝缘电极230的绝缘体(参见图7-9)。 绝缘电极230由与电介质接触的导体组成，电介质与导电组织接触由此形成一个电容器。绝缘电极230的详细构造基于它们的电特性，这可从当与组织接触时通常如图6 所示它们的简化电路得到理解。在所示意的布置中，不同组件之间的电位落差或电场分布由它们的相对电阻抗确定，即根据其的阻抗值除以总的电路阻抗给出每个组件上的小部分的场。例如，元件上的电位落差Δ Va = A/ (A+B+C+D+E)。因此，对于DC或低频AC，实际上所有电位落差都在电容器(其充当一个绝缘体)上。对于相对非常高的频率，该电容器实际上为一个短路并且因此实际上所有的场分布在组织之内。在本TC场的频率上(例如，50ΚΗζ 到500ΚΗΖ)，其为中间频率，电容器的电容的阻抗是支配性的并决定了场分布。因此，为了增大跨越组织的有效电压落差(场强度)，应降低电容器的阻抗(即，增大它们的电容)。这可通过增大电容器的“板”的有效面积、减小电介质的厚度或者使用具有较高介电常数的电介质来实现。为了优化场分布，绝缘电极230被不同地配置为依赖于绝缘电极230在其中将被使用的应用。有两种用于应用本电场(TC电场)的主要模式。首先，可通过外部绝缘电极应用TC场，以及其次，可通过内部绝缘电极应用TC场。通过外部绝缘电极应用的电场(TC场)可以是本地类型或广泛分布的类型。第一种类型包括例如皮肤瘤的治疗和靠近皮肤表面的病变的治疗。图7示意了其中绝缘电极 230被结合到一个皮肤贴片中的示例性实施例。贴片300可以是一个自粘的可弯曲的贴片， 带有一对或多对绝缘电极230。贴片300包括内部绝缘体310(由绝缘材料形成)和外部绝缘体沈0，并且被应用到或者在皮肤表面301或者稍微在皮肤表面310之下包含一个肿瘤303的皮肤表面301。组织通常在305处指示。为了防止电位落差穿过内部绝缘体310 以支配该系统，内部绝缘体310必须具有相对较高的电容。这可通过大的表面面积来实现； 然而，这可能是不希望的，因为其导致较大面积上(例如，大于所需治疗的肿瘤的面积)场的扩散。可选地，内部绝缘体310可以被制造得非常的薄和/或内部绝缘体310可以具有高介电常数。由于电极(图6中标记为A和E)之间的皮肤阻抗通常大大高于其下面的组织(图6中标记为C)的阻抗(1-10ΚΩ对0. 1-1ΚΩ)，在绝缘电极之外在此发生大部分的电位落差。为了适应这些阻抗(Z)，内部绝缘体310(图6中标记为B和D)的特性优选它们在本TC场(例如50KHz到500KHz)的频率下阻抗在100K Ω以下。例如，如果其被期望阻抗为大约IOK欧姆或更小，使得所应用的电压的以上落在组织上面，则对于表面面积为 IOmm2的绝缘电极，在200ΚΗΖ频率下，电容应当为KTkiF级别，其意味着使用介电常数为2_3 的标准绝缘体，绝缘层310的厚度应当为大约50-100微米。使用介电常数为大约20-50的绝缘体将获得10倍强度的内部场。利用具有高介电常数的绝缘材料增大电极的电容的结果是电极对通过发生器 1(图5中所示)施加的AC信号的阻抗减小。如图6所示，因为电极A、E串联缠绕目标组织C，这种阻抗的减小降低了电极内的电压落差，使得跨越组织C出现更大部分的所应用的 AC电压。由于更大部分的所应用AC电压跨越组织出现，通过发生器1被应用的电压可有利地在组织内降低给定的场强。被治疗的组织内所期望的场强优选在大约0. lV/cm和大约lOV/cm之间，并且更优选在大约2V/cm和3V/cm之间和在大约lV/cm和5V/cm之间。如果电极中使用的介电常数足够的高，那么电极A、E的阻抗下降到如皮肤和组织B、C、D的串联组合的同一幅度级别。具有极高介电常数的适当材料的一个例子是CaCu3Ti4O12，其介电常数为大约11，000 (在 IOOkHz测量的)。当介电常数如此的高，则可以利用几十伏特级别的生成器电压获得有用的场。由于薄的绝缘层可能非常易于损坏等，可以以诸如二氧化钛(例如，金红石)的介电常数非常高的绝缘材料替代绝缘体，该介电常数可达到大约200。存在许多适合用于预期应用中并且具有高介电常数的许多不同的材料。例如，一些材料包括铌酸锂(LiNbO3)，其为一种铁电晶体并且在光学、热电和压电装置中有许多应用；钇铁石榴石(YIG)为一种铁磁晶体，并且例如光频隔离器的磁光装置可根据这种材料实现；钛酸钡(BaTiO3)为一种具有高电光效应的铁磁晶体；钽酸钾(KTaO3)为一种介电晶体(低温铁电)，并且在低温下具有非常低的微波损耗和介电常数的可调谐性；以及钽酸锂(LiTaO3),—种具有如铌酸锂类似特性并且在电光、热电和压电设备中使用的铁电晶体。还可以使用具有高介电常数的绝缘陶瓷，诸如由铅铌酸镁和钛酸铅组合制成的陶瓷。应理解的是，前述的示例性材料可在期望使用具有高介电常数的地方以组合形式与本设备一同使用。还应当考虑到影响绝缘电极230的有效电容的另一个因素，即绝缘电极230和皮肤之间存在的空气。这种不易防止的存在引入了一个介电常数为1.0的层，一个显著降低绝缘电极230的有效电容的因素并且抵消了二氧化钛(金红石)等的优点。为了克服这个问题，绝缘电极230可以做成符合身体结构的形状和/或(2)诸如凝胶的具有高电导率和高有效介电常数的居间填充物270(如图IOC所示)可被加入到该结构中。该定形可以被预先构造(参见图10A)或者系统可以做得足够的柔韧使得绝缘电极230的定形更易实现。 通过具有如图IOC和IOC'描述的升高的边缘可以在适当的位置包含凝胶。凝胶可以由水凝胶、明胶、琼脂等制成，并且其内溶解有盐以增大其的传导率。图10A-10C'示意了针对绝缘电极230的各种示例性配置。凝胶的确切厚度并不重要，只要其足够的厚使得在治疗期间凝胶层不会变干。在一个示例性实施例中，凝胶的厚度为大约0. 5mm到大约2mm。优选凝胶具有高传导率，有些粘，并且对长时间使用是生物相容的。一种适当的凝胶为AG603水凝胶，其可从 AmGel 工艺，1667S. Mission Road, Fallbrook, CA 92(^8-4115，USA 获得。为了实现期望的绝缘电极230的特性，每个介电涂层应当非常的薄，例如在1-50 微米之间。由于涂层是如此的薄，绝缘电极230易被机械损坏或遭受介质击穿。这个问题可以通过给绝缘电极的结构增加保护性部件克服使得针对此类损害提供期望的保护。例如， 可以使用防止接近表面且对绝缘电极230(绝缘电极230的电容)的有效表面面积有较小影响的相对松散的网340覆盖绝缘电极230(图12B中给出的横截面)。松散的网340不会影响电容并且确保与皮肤等的良好接触。松散的网340可由许多不同的材料构成；然而， 在一个示例性实施例中，网340由尼龙、聚酯、棉花等构成。或者，可以应用一个非常薄的导电涂层350到绝缘电极230的绝缘部分(绝缘层)。一个示例性导电涂层由金属以及更特别地由黄金构成。涂层350的厚度依赖于特定应用并且依赖于用于构成涂层350的材料类型；然而，当使用黄金时，涂层的厚度为大约0. 1微米到大约0. 1毫米。此外，图10所示的边缘也能够提供一定程度的保护。然而，电容并不是唯一考虑的因素。下列两个因素也影响绝缘电极230是如何构造的。内部绝缘层310的电介质强度以及当其遭受TC场，即产生的热量时发生的介电损耗。 内部绝缘体310的电介质强度决定了在什么场强下绝缘体将会“短路”并且不再是完整的绝缘体。典型地，诸如塑料的绝缘体具有每微米大约100V或更高的电介质强度值。因为高介电常数降低了内部绝缘体310的场，高介电常数和高电介质强度的组合提供了显著的优点。这可通过利用具有期望特性的单种材料实现或者通过使用正确的参数和加倍的层的厚度来实现。此外，为了进一步降低绝缘层310失效的可能性，通过使边角变圆等消除绝缘层 310的所有锐利的边缘，如利用常规技术的图IOD所示。图8和9示意了利用绝缘电极230的第二种治疗类型，即通过内部绝缘电极230 的电场生成。绝缘电极230所插入的身体通常在311处指示并且包括皮肤表面313和肿瘤 315。在这个实施例中，绝缘电极230可以具有板、线或其它的可以插入皮下或身体311内更深位置的形状使得在目标区(肿瘤31 产生适当的场。同样应理解的是，绝缘电极应用的方式并不限定于上述的描述。在内脏器官中的肿瘤的情况下，例如肝脏、肺等，绝缘电极230对的每个成员之间的距离可能较远。电极对甚至可以放在躯干410对边，如图11所示。图11中绝缘电极230的布置特别是对治疗与肺癌或胃肠肿瘤有关的肿瘤415有用。在这个实施例中，电场(TC场)在身体的较宽范围展开。为了避免过度加热所治疗的组织，需要选择材料和场参数。绝缘电极的绝缘材料应当在治疗过程期间使用的频率范围内具有最小的介电损失。当针对治疗选择特定的频率时可以考虑这个因素。组织的直接加热将最可能受由于电流流动产热的支配(通过I女R 给定)。此外，绝缘电极230及其的环境应当由有利于热损耗的材料制成，并且其的一般结构应当也有利于热损耗，即阻止热消散到环境(空气)以及高热传导性的最小结构。利用较大的电极同样使发热的局部感知最小化，因为其通过一个更大的表面面积传播将转移到患者的能量。优选使加热最小化到患者的皮肤温度决不超过大约39°C。降低加热的另一种方式是间歇性地将该场应用到被治疗的肿瘤的组织，通过应用占空比在大约20%和大约50%之间的场代替利用连续的场。例如，为了实现33%的占空比，该场应当重复接通1秒，然后断开2秒。初步的试验已经显示利用占空比为33%的场的治疗功效一般来说与占空比为100%的场相同。在可选实施例中，可接通场1小时然后断开 1小时以实现50%的占空比。当然，以每小时切换一次的速率无助于使短时间产热最小化。 另一方面，其可以给患者提供受欢迎的治疗休息。治疗的效果可以通过在期望的目标聚焦场，同时使其它敏感区域保持较低的场密度(即，受保护区域)的绝缘电极230的布置来加强。可以利用许多的不同技术维持绝缘电极230在身体上的适当放置，包括使用保持绝缘电极在适当位置的适当的衣物。图13示意了这样一种布置，其中一个标记为“P”的区域表示受保护的区域。场力线不会穿透这个受保护区域，并且此处的场比良好定位和治疗的目标区处绝缘电极230附近的要小得多。下面的例子用于说明本设备的示例性应用和TC场的应用；然而，这个例子是非限制性的并且不以任何方式限制本发明的范围。实例为了证明具有上述特性(例如，频率在50KHz到500KHz之间)的电场在破坏肿瘤细胞中的有效性，该电场被应用到带有恶性黑色素瘤的老鼠。两对绝缘电极230被放置在相应的一对恶性黑色素瘤之上。只有一对连接到发生器210且200KHz的交变电场(TC场) 被施加到该肿瘤6天的时间。一个恶性黑色素瘤未被治疗使得允许在被治疗的肿瘤和未治疗的肿瘤之间进行比较。在治疗6天之后，在老鼠的未治疗一侧内恶性黑色素瘤保持清晰可见，而相反在老鼠的被治疗侧上看不到肿瘤。在皮肤上唯一可见的可辨别的区域是表示绝缘电极230的插入点的痕迹。肿瘤在治疗侧被消除的事实通过切开和反转皮肤使得其内部面貌被展示得到进一步的证明。这个过程显示肿瘤已经基本上，如果不是完全地，在老鼠的治疗侧上被消除。治疗的成功还进一步通过组织病理学检查得到验证。由此本发明揭示了具有特定特性的电场可以被用于当利用一个电子设备应用电场时破坏分裂细胞或肿瘤。更特别地，这些电场落入特定的中间类别，即没有有意义的刺激并没有热效应的生物有效的场，并因此克服了与给身体应用常规电场相关的缺点。还应理解的是，本设备可进一步包括用于相对活体组织旋转TC场的设备。例如并根据一个实施例，利用常规设备，诸如基于激活、旋转现行系统的各种组件的机构，将应用到被治疗的组织的交变电场相对于该组织旋转。另外并根据还一个实施例，TC场被以连续的方式应用到绝缘电极230的不同电极对。换言之，可以布置发生器210及其的控制系统使得信号以周期性间隔发送以选择绝缘电极230对，由此使得通过这些绝缘电极230生成不同方向的TC场。因为信号是在选择时间被从发生器发送到绝缘电极230的，通过不同的绝缘电极230连续地生成方向变化的TC 场。这个方案具有许多的优点，并且是考虑了当TC场与细胞分裂轴平行时具有最大影响的事实提供的。由于细胞分裂的方向在大多数情形下是随机，仅有一小部分的正分裂的细胞受到任何给定场的影响。由此，利用两个或多个方向的场提高了效果，因为其增大了更多分裂细胞受给定TC场的影响的机会。体外试验中已经显示当场力线被朝向通常与有丝分裂期间的沙漏形状的细胞的长轴(如图3A-3C所示)平行的方向时该电场具有的最大的杀灭效果。在一个试验中，更高比例的被破坏的细胞使它们的分裂轴沿该场朝向56%的朝向或相对该场接近0°的细胞被破坏，相比其长轴相对该场超过22°的细胞平均15%被破坏。本发明已经认识到以不同方向顺序地应用该场将提高整体的杀灭能力，因为分裂细胞的最为有效的场方向将被应用到更大比例的分裂细胞。下面讨论用于以不同方向应用场的若干例子。图27A、27B和27C示出了一种6个电极E1-E6，以及通过目标组织1510的场的方向是如何能够通过应用来自生成器1(图1所示)的AC信号跨越不同的电极对改变的。例如，如果跨越电极El和E4应用AC信号，则场线F将为垂直的(如图27A所示)，而如果跨越电极E2和E5或者跨越电极E3和E6应用该信号，则场线F将为对角线(如分别在图27B 和27C中所示)。通过跨越其它的电极对应用AC信号可获得另外的场方向。例如，通过跨越电极E2和E6可得到大致水平的场。在一个实施例中，在电极的各个对之间顺序应用AC信号。这种方案的一个例子是跨越电极El和E4应用AC信号一秒钟，然后跨越电极E2和E5应用AC信号一秒钟，并接着跨越电极E3和E6应用AC信号一秒钟。然后重复这个三个顺序一段期望的治疗周期。因为细胞被破坏的效果强烈依赖于细胞的方向，在不同方向之间循环场至少在部分时间内增大了场朝向偏袒细胞被破坏的一个方向上的机会。当然，图27A-C所示的6电极配置仅仅是多个电极的许多可能的方案的其中之一， 基于相同的原理可以使用三个或更多个电极的许多其它配置。在不同方向顺序应用场并不局限于二维实施例，图观示出了跨越不同电极组的信号的应用可被扩展到三维。第一电极阵列A1-A9被布置在围绕身体部分1500，而最后一个电极阵列W-N9被布置在远离第一阵列的一个距离W围绕身体部分1500。附加的电极阵列可以可选地添加到第一阵列和最后一个阵列之间，但这些附加的阵列并没有清楚地示意 (所以不要混淆在身体部分1500的背后的电极A5-A9和B5-B8)。如图27中的实施例，可以通过跨越不同的电极对应用来自发生器1 (图1中所示) 的AC信号改变穿过目标组织的场的方向。例如，在电极A2和A7之间应用AC信号将导致场在这两个电极之间的方向上往返，而在电极A5和A9之间应用AC信号可能导致这两个电极中间大致垂直的场。类似的，跨越电极A2和N7应用AC信号可能在另一方向上穿过身体部分生成斜的场。使用三维电极阵列还使得在同时激励多对电极以在希望的方向上感应场变得可能。例如，如果提供了适当的开关使得电极A2经过N2全部都连接到发生器的一个端子，并且使得电极A7经过N7全部连接到发生器的另一个端子，由此得到的场是在整个宽度W的由前至后方向上延伸的片层。在由前至后的场维持了一段适当时间之后(例如，1秒)，开关系统(未示出)被配置用于连接电极A3经过N3到发生器的一个端子，而电极A8经过N8 连接到发生器的另一个端子。这样的结果形成片状场，其相对初始场方向围绕Z轴旋转了大约40°。当场在这个方向上维持了一段适当的时间之后(例如，1秒)，下一组电极被激活以将该场对其下一位置旋转另外的40°。这将持续直到场回到其初始位置，在该点整个过程被重复。可选地，旋转的片状场可以被添加(以时间顺序)到上述的对角线场，以更好地瞄准沿那些对角线轴指向的细胞。因为电场是一个矢量，信号可选地可同时应用到电极的各组合以便形成期望的合成矢量。例如，一个相对初始位置围绕X轴旋转20°的场可以通过切换电极A2经过N2和 A3经过N3都连接到发生器的一个端子，并且切换A7经过N7和A8经过N8都连接到发生器的另一个端子获得。如相关领域的技术人员将理解的，将信号应用到电极的其它的组合将导致其它方向上的场。如果实现了适当的电压的计算机控制，甚至可以经过连续(即，平滑)方式的空间扫过场的方向，如与上述的步进式方式相对的。图29A和29B描述了体外试验的结果，其显示了所应用的场的杀灭能力相对于分裂细胞如何是场强的函数。在图^A的试验中，B16F1黑素瘤细胞在不同的场强下遭受 200KHz的AC场，每个强度M小时的周期。在图29B的试验中，F-98神经胶质瘤在不同的场强下遭受200KHz的AC场，每个强度M小时的周期。在这两个图中，场强(EF)以V/cm 度量。杀灭效果的大小以TER表示，其为与控制细胞(GRc)的增长速率相比较被治疗的细胞(Gig增长速率的降低比率。
权利要求
1.一种用于选择性破坏或抑制位于患者的目标区域内的快速分裂细胞的增长的设备， 所述设备包括至少三个绝缘电极，其中每个电极具有一个配置用于紧靠患者的身体放置的表面；以及具有至少三个输出的AC电压源，每个输出被电连接到其中一个对应的电极； 其中所述AC电压源和电极被配置使得当所述电极被紧靠患者的身体放置时，AC电场被以相对所述目标区域旋转的方向施加到患者的所述目标区域内，所述施加的电场具有对应于所述快速分裂细胞的脆弱性的频率特性，其中所述电场足够地强，以在细胞分裂的后期或末期阶段期间，破坏那些长轴通常与所述电场的场力线对齐的快速分裂的细胞的重要部分，并且所述电场使位于所述目标区域内的未分裂的细胞基本上不被改变。
2.根据权利要求1的设备，其中所述每个电极的表面通过一个具有非常高的介电常数的介电涂层与所述AC电压绝缘。
3.根据权利要求1的设备，其中所述电场的频率在大约50kHz和大约500kHz之间，并且所述电场的强度在所述目标区域的至少一部分内为至少0. lV/cm。
4.根据权利要求1的设备，其中所述电场的频率在大约IOOkHz和大约300kHz之间，并且所述电场的强度在所述目标区域的至少一部分内为大约lV/cm和大约lOV/cm之间。
5.根据权利要求4的设备，其中所述电场的方向每秒大约旋转4次。
6.根据权利要求1的设备，其中所述电场的方向每秒大约旋转4次。
7.根据权利要求1的设备，其中所述电场的方向以所述电场的频率的倒数的速率旋转。
8.根据权利要求1的设备，其中所述AC电场的旋转是通过对每个所述电极同时应用正弦信号完成的，其中所述正弦信号相互之间相移。
9.根据权利要求1的设备，其中所述AC电场的旋转是通过对每个所述电极以第一频率同时应用正弦信号完成的，其中应用到每个电极的所述信号是根据至少低于所述第一频率十倍的第二频率的正弦信号调制的，并且所述调制的正弦信号相互之间相移。
全文摘要
细胞分裂后期和末期阶段的细胞易于被具有特定频率和场强特性的AC电场破坏。因此可以通过在目标区域内施加AC电场持续的一段时间实现选择性破坏快速分裂的细胞。当施加该场时一些分裂的细胞将被破坏，但没有分裂的细胞将不会受到伤害。这就选择性破坏了类似肿瘤细胞的快速分裂的细胞但不伤及没有分裂的正常细胞。由于分裂细胞的脆弱性与其的长轴和电场的场力线之间的对齐非常相关，当以不同方向顺序施加场时可获得改进的结果。还可以通过以对电极不同的相位应用AC波形来360°旋转该场。
文档编号A61N1/32GK102488967SQ201110226148
公开日2012年6月13日 申请日期2005年12月27日 优先权日2004年12月27日
发明者约朗姆·帕尔蒂 申请人:斯坦顿有限公司