专利名称：盐酸贝尼地平分散片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸贝尼地平分散片及其制备方法，属药物合成及制备技术领域。
背景技术：
高血压可分为原发性高血压和继发性高血压。原发性高血压约占90%，是在各种因素影响下，血压调节功能失调所致；继发性高血压约占5% 10%。据我国统计资料显示，中国35 74岁人群中，高血压的发病率高达约27%，患者人数已接近一亿三千万，每年新增 300万以上。高血压可引发心、脑、肾等器官的损伤，严重威胁人类的健康和生命。因此，保护心、脑、肾，防治心衰、肾衰和中风已成为高血压治疗的重要目标。盐酸贝尼地平是一种新型、长效、第二代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，临床上用于治疗原发性高血压。1991年由日本协和发酵公司在日本首次上市，之后在许多国家上市。盐酸贝尼地平与细胞膜电位依赖性钙通道的二氢吡啶(DHP)结合部位相结合，抑制钙离子内流， 从而扩张冠状动脉和外周血管。另外，本品在细胞膜的分布较多，主要是进入细胞内与DHP 结合部位相结合。此外，通过研究离体血管收缩抑制作用和DHP结合部位亲和性等，证明本品与DHP结合部位的结合性强且解离速度非常缓慢，所以显示持续药理作用，而与血药浓度无相关性。盐酸贝尼地平具有以下作用1、降压作用对自发性高血压大鼠、DOCA-食盐高血压大鼠、肾性高血压犬经口给予盐酸贝尼地平，显示缓慢而持续的降压作用。长期给药不产生耐药性。原发性高血压患者口服1日1次时，不影响血压的日内变动，在M小时内显示稳定的降压效果。2、抗心绞痛作用对实验性心绞痛模型(大鼠)及狗冠状动脉结扎再灌流引起的心功能低下、缺血性心电图变化有显著的改善作用。在给劳累性心绞痛患者口服时，显示盐酸贝尼地平对运动负荷所引起的缺血性变化(心电图ST段降低)具有改善作用。3、保护肾功能作用对肾功能不全模型(肾切除5/6)自发性高血压大鼠连续经口给予盐酸贝尼地平时，在显示降压作用的同时改善肾功能。原发性高血压患者口服时，可见到肾血流量显著增加。高血压合并慢性肾功能不全的患者口服后，肌酐清除率及尿素氮清除率显著增加，显示肾功能保护作用。4、抑制血管重塑，对血管内皮的保护作用本品通过激活内皮NO合成酶(eNOS)和增强eNOS基因表达来增加NO生成，并通过其抗氧化作用抑制 NO灭活，最终扩大NO生物活性，从而抑制血管重塑，对血管内皮起保护性作用。盐酸贝尼地平在水中几乎不溶，国内上市的剂型仅有片剂，片剂崩解时间长，体内吸收差，生物利用度低，服用方法单一，吞咽困难患者难以服用，当药品剂量、规格较大时或一次服用片数较多时此问题尤为突出。
发明内容
本发明针对盐酸贝尼地平片剂存在的不足，对其剂型进行了改进，提供了一种盐酸贝尼地平分散片，它克服了片剂的不足，崩解时间短，溶出度高，服用方便。本发明还提供了制备该分散片的方法，其方法简单易行，易于实施。
本发明具体技术方案如下
一种盐酸贝尼地平分散片，其特征是包括盐酸贝尼地平有效成分和混合辅料，各成分重量配比如下
盐酸贝尼地平0. 5 洲
辅料A40 62. 8%
辅料B35 55%
辅料C1 5%
辅料D0. 5 6. 0%
辅料 E0. 2% 5. 0% ；
所述辅料A为微晶纤维素、乳糖、淀粉和预胶化淀粉中的至少一种，辅料B为羧甲淀粉钠、超级羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚维酮和交联羧甲纤维素钠中的至少一种，辅料C 为羟丙甲纤维素和聚维酮K30中的至少一种，辅料D为糖精钠、蔗糖和阿司帕坦中的至少一种，辅料E为硬脂酸镁和微粉硅胶中的至少一种。上述辅料起到崩解剂、粘合剂、润滑剂、填充剂的作用。以上各种辅料在选择时可以产生很多配方，经过试验验证，辅料A单用效果不如合用效果好，以微晶纤维素、乳糖和预胶化淀粉效果最好；辅料B中每种辅料的分散效果均有差异，优选羧甲淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲纤维素钠；辅料C中聚维酮K30有助溶作用，优选聚维酮K30，辅料D优选为阿司帕坦，辅料E优选为硬脂酸镁。各成分用量的不同分散片剂的性能有不同，按照上述成分配比的分散片能达到药典要求，按照下述配比制备分散片时，分散片的崩解时限和溶出度更加良好，优选配方为
盐酸贝尼地平0. 8 1%
辅料A45 55%
辅料B40 50%
辅料C1. 5 3%
辅料D2 5. 5%
辅料 E1. 5% 5. 0%。当然，在同时取用优选的辅料和优选的配比时所得分散片的性能最好。本发明还提供了盐酸贝尼地平分散片的制备方法，其特征是包括以下步骤将各成分过80-100目筛，并将除辅料E外的成分混合均勻，加入乙醇制成软材，然后过14 30 目筛制粒，在45 75°C干燥，再过14 M目筛整粒，最后加入辅料E，混勻、压片即得。上述方法中，制备软材时，所述乙醇的体积浓度为20 85%。制得颗粒干燥后所含水分为2 7wt%。本发明对辅料进行了重新选择、组合，经过大量的研究和实验，优选出了合适的辅料配方及其与有效成分的用量比，得到了比现有片剂更好的分散片剂型，辅料A、B、C、D、 E中含有填充剂、崩解齐U、粘合剂、润滑剂，提高了药物体内吸收率，解决了患者服药难的问题，分散片在20°C 士 1°C的IOOml水中，振摇3min，全部崩解并通过2号筛。本发明的分散片崩解时间短、分散状态佳、药物溶出迅速、疗效确切、生物利用度高、服用方便，既可吞服，又可在水中分散后服用。制备工艺为普通片剂的生产设备和工艺， 无需特殊生产工艺和设备，生产工艺简单，成本低。
具体实施例方式下面结合具体实验例对本发明作进一步说明，但并不仅仅限于以下实施例。本发明所用的原辅料均为市售，所用乙醇为体积浓度为20 85%。实施例1
分散片配方组成为盐酸贝尼地平2g，微晶纤维素20g，乳糖10，预胶化淀粉25g， 超级羧甲淀粉钠16g，交联羧甲纤维素钠23g，羟丙甲纤维素lg，阿司帕坦0. 5g，硬脂酸镁 0. 2go按配方取盐酸贝尼地平、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、超级羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、阿司帕坦过筛，混合均勻，用适量50%乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，50°C干燥4小时，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均勻，压片即得，片重0. lg。实施例2
分散片配方组成为盐酸贝尼地平2g，微晶纤维素30g，乳糖15g，羧甲淀粉钠30g，交联羧甲纤维素钠19g，羟丙甲纤维素2g，糖精钠lg，硬脂酸镁lg。按配方取盐酸贝尼地平、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、糖精钠过筛，混合均勻，用适量60%乙醇溶液制软材，过20目筛制粒，60°C干燥4 小时，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均勻，压片即得。实施例3
分散片配方组成为盐酸贝尼地平2g，微晶纤维素20g，预胶化淀粉44g，交联聚维酮 50g，羟丙甲纤维素3g，聚维酮K30 Ig,阿司帕坦4g，硬脂酸镁2g。按配方取盐酸贝尼地平、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、聚维酮K30、阿司帕坦过筛，混合均勻，用适量75%乙醇溶液制软材，过20目筛制粒，65°C干燥 4小时，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均勻，压片即得。实施例4
分散片配方组成为盐酸贝尼地平2g，微晶纤维素30g，乳糖35g，预胶化淀粉30g，羧甲淀粉钠50g，交联聚维酮10g，聚维酮K30 5g，阿司帕坦5g，硬脂酸镁2g，微粉硅胶lg。按配方取盐酸贝尼地平、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、聚维酮K30、阿司帕坦过筛，混合均勻，用适量60%乙醇溶液制软材，过M目筛制粒，70°C 干燥4小时，24目筛整粒，加入硬脂酸镁、微粉硅胶混合均勻，压片即得。实施例5
分散片配方组成为盐酸贝尼地平2g，乳糖40g，预胶化淀粉50g，超级羧甲淀粉钠60g， 交联聚维酮42g，羟丙甲纤维素2g，聚维酮K30 4g，阿司帕坦4g，微粉硅胶6g。按配方取盐酸贝尼地平、乳糖、预胶化淀粉、超级羧甲淀粉钠、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、聚维酮K30、阿司帕坦过筛，混合均勻，用适量70%乙醇溶液制软材，过16目筛制粒， 75°C干燥3小时，16目筛整粒，加入微粉硅胶混合均勻，压片即得。实施例6
分散片配方组成为盐酸贝尼地平2g，微晶纤维素40g，乳糖20g，预胶化淀粉30g，羧甲淀粉钠30g，交联聚维酮30g，交联羧甲纤维素钠30g，聚维酮K30 4g，阿司帕坦4g，硬脂酸镁 3g，微粉硅胶7g。
5
按配方取盐酸贝尼地平、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、聚维酮K30、阿司帕坦过筛，混合均勻，用适量80%乙醇溶液制软材， 过18目筛制粒，65°C干燥3小时，18目筛整粒，加入硬脂酸镁、微粉硅胶混合均勻，压片即得。实施例7
分散片配方组成为盐酸贝尼地平2g，微晶纤维素45g，乳糖30g，预胶化淀粉Mg，超级羧甲淀粉钠84g，交联羧甲纤维素钠16g，聚维酮K30 5g，阿司帕坦8g，硬脂酸镁6g。按配方取盐酸贝尼地平、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、超级羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、聚维酮K30、阿司帕坦过筛，混合均勻，用适量85%乙醇溶液制软材，过20目筛制粒，60°C干燥3小时，20目筛整粒，加入硬脂酸镁。实施例8
分散片配方组成为盐酸贝尼地平2g，微晶纤维素30g，乳糖70g，预胶化淀粉20g，羧甲淀粉钠50g，交联聚维酮20g，交联羧甲纤维素钠40g，羟丙甲纤维素2g，聚维酮K30 2g，阿司帕坦10g，硬脂酸镁2g，微粉硅胶2g。按配方取盐酸贝尼地平、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、聚维酮K30、阿司帕坦过筛，混合均勻，用适量80%乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，70°C干燥2小时，18目筛整粒，加入硬脂酸镁、微粉硅胶混合均勻，压片即得。实施例9
分散片配方组成为盐酸贝尼地平2g，微晶纤维素35g，乳糖48g，预胶化淀粉30g，羧甲淀粉钠60g，交联羧甲纤维素钠49g，聚维酮K30 5g，阿司帕坦15g，硬脂酸镁2g，微粉硅胶 4g。按配方取盐酸贝尼地平、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、聚维酮K30、阿司帕坦过筛，混合均勻，用适量85%乙醇溶液制软材，过20目筛制粒， 75°C干燥2小时，20目筛整粒，加入硬脂酸镁、微粉硅胶混合均勻，压片即得。实施例10
分散片配方组成为盐酸贝尼地平2g，微晶纤维素50g，乳糖55g，预胶化淀粉65g，羧甲淀粉钠65g，交联羧甲纤维素钠46g，聚维酮K30 6g，糖精钠9g，硬脂酸镁2g。按配方取盐酸贝尼地平、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、聚维酮K30、糖精钠过筛，混合均勻，用适量55%乙醇溶液制软材，过M目筛制粒， 70°C干燥3小时，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均勻，压片即得。实施例11
分散片配方组成为盐酸贝尼地平2g，微晶纤维素40g，乳糖40g，预胶化淀粉70g，羧甲淀粉钠50g，超级羧甲淀粉钠40g，交联聚维酮40g，交联羧甲纤维素钠48g，聚维酮K30 7g， 阿司帕坦5g，糖精钠5g，硬脂酸镁3g，微粉硅胶lg。按配方取盐酸贝尼地平、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、超级羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、聚维酮K30、糖精钠、阿司帕坦过筛，混合均勻，用适量65%乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，75°C干燥3小时，18目筛整粒，加入微粉硅胶混合均勻，压片即得。
实施例12
分散片配方组成为盐酸贝尼地平2g，微晶纤维素60g，乳糖40g，预胶化淀粉50g，羧甲淀粉钠60g，超级羧甲淀粉钠40g，交联聚维酮50g，交联羧甲纤维素钠61g，聚维酮K30 12g， 阿司帕坦llg，糖精钠8g，微粉硅胶6g。按配方取盐酸贝尼地平、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、预羧甲淀粉钠、超级羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠聚维酮K30、阿司帕坦、糖精钠过筛，混合均勻，用适量85%乙醇溶液制软材，过M目筛制粒，75°C干燥3小时，24目筛整粒，加入微粉硅胶混合均勻，压片即得。实验例
下面通过试验检测说明本发明的有益效果本发明盐酸贝尼地平分散片以国内上市产品盐酸贝尼地平片为对照，进行了体外试验，对实验例1 12中的盐酸贝尼地平分散片进行了分散均勻性试验和体外溶出度试验，其试验方法及结果如下 1、体外溶出度试验
试验方法照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录)(C第三法)，以盐酸溶液(9 — IOOOMOOml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法测定，分别于5、10和60min取溶液适量，滤过，取滤滤液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在 240nm波长处测定吸光度；另精密称取含量测定项下的盐酸贝尼地平对照品贮备液5ml，置 200ml量瓶中，加盐酸溶液(9 — 1000)至刻度，摇勻，同法测定，计算溶出度。试验结果见表 1 表ι体外爾出A考察结果
权利要求
1. 一种盐酸贝尼地平分散片，其特征是包括盐酸贝尼地平有效成分和混合辅料，各成分重量配比如下盐酸贝尼地平0. 5 ^ 2%辅料A40 62. 8%辅料B35 55%辅料C1. 0 --5. 0%辅料D0. 5 --6. 0%辅料E0. 2% 5. 0%所述辅料A为微晶纤维素、乳糖、淀粉和预胶化淀粉中的至少一种，辅料B为羧甲淀粉钠、超级羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚维酮和交联羧甲纤维素钠中的至少一种，辅料C 为羟丙甲纤维素和聚维酮K30中的至少一种，辅料D为糖精钠、蔗糖和阿司帕坦中的至少一种，辅料E为硬脂酸镁和微粉硅胶中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的盐酸贝尼地平分散片，其特征是所述辅料A为微晶纤维素、 乳糖和预胶化淀粉，辅料B为羧甲淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲纤维素钠，辅料C为聚维酮K30，辅料D为阿司帕坦，辅料E为硬脂酸镁。
3.根据权利要求1所述的盐酸贝尼地平分散片，其特征是各成分重量配比如下盐酸贝尼地平0. 8 1%辅料A45 55%辅料B40 50%辅料C1. 5 3%辅料D2 5. 5%辅料E1.5 5.0%。
4.一种权利要求1所述的盐酸贝尼地平分散片的制备方法，其特征是包括以下步骤 将各成分过80-100目筛，并将除辅料E外的成分混合均勻，加入乙醇制成软材，然后过 14 30目筛制粒，在45 75°C干燥，再过14 M目筛整粒，最后加入辅料E，混勻、压片即得。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是所述乙醇的体积浓度为20 85%。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是制得颗粒干燥后所含水分为2 7wt%。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸贝尼地平分散片，包括盐酸贝尼地平有效成分和混合辅料，各成分重量配比如下盐酸贝尼地平0.5～2%，辅料A40～62.8%，辅料B35～55%，辅料C1.0～5.0%，辅料D0.5～6.0%，辅料E0.2%～5.0%。本发明还公开了其制备方法。本发明的分散片崩解时间短、分散状态佳、药物溶出迅速、疗效确切、生物利用度高、服用方便，既可吞服，又可在水中分散后服用。制备工艺为普通片剂的生产设备和工艺，无需特殊生产工艺和设备，生产工艺简单，成本低。
文档编号A61K9/20GK102283815SQ20111025085
公开日2011年12月21日 申请日期2011年8月29日 优先权日2011年8月29日
发明者刘永霞, 刘红, 夏春梅, 宋金燕, 王庆生, 王浩骅, 秦昌金, 马全龙, 高恒忠 申请人:济南龙华医药技术有限公司