专利名称：用于口服给予胰岛素肽的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含至少一种胰岛素肽、至少一种半极性质子有机溶剂和至少两种非离子型表面活性剂的药物组合物、制备所述组合物的方法和治疗方法。
背景技术：
糖尿病是其中利用葡萄糖的能力部分或完全丧失的代谢障碍，其可用例如胰岛素治疗。用于胰岛素递送的一般方法是侵入性的不方便的胃肠外给予。因此，对非侵入性途径(像基于蛋白质的药物的口服递送)进行了越来越多的研究。然而存在若干屏障，例 如在胃肠(GI)道的酶促降解、药物流出泵、肠粘膜吸收不足和易变以及肝脏中的首过代谢。人胰岛素被存在于胃(胃蛋白酶)、肠腔(胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、弹性蛋白酶、羧肽酶等)和胃肠道粘膜表面(氨肽酶、羧肽酶、肠肽酶、二肽基肽酶、内肽酶等)的各种消化酶降解。用于药物口服给予哺乳动物(例如人)的有用溶媒呈以下形式微乳预浓缩物或纳米乳预浓缩物，亦称SMEDDS或SNEDDS (自微乳化药物递送系统或自纳米乳化药物递送系统)；或乳液预浓缩物，亦称SEDDS (自乳化药物递送系统)。SEDDS、SMEDDS或SNEDDS制剂是油、表面活性剂、辅助表面活性剂或增溶剂和根据需要的任何其它作用剂或赋形剂的各向同性混合物。当该系统的成分与含水介质(例如水)接触时，在几乎无搅拌或无搅拌的情况下自发形成微乳、纳米乳或乳液，例如水包油乳液或微乳。微乳是包含两种不混溶液体的热力学稳定系统，其中由于表面活性剂的存在，一种液体均勻分散在另一种液体中。由于分散相的低粒度，因此所形成的微乳似乎是例如透明或半透明的、略不透明的、发乳光的、透光的或基本透光的。W02009115469A1涉及蛋白酶稳定的酰化胰岛素类似物和包含所述类似物的组合物；W02003047494A2、US5444041 和 W002094221A1 涉及乳液 / 微乳组合物；W09637215A1涉及胰岛素油包水乳液；US20060210622A1涉及生物活性物质的表面修饰的颗粒组合物；W003030865AU US5206219A和US2004097410A1涉及胰岛素组合物，其包含例如表面活性剂和/或脂质成分；US20060182771A1涉及用于治疗眼病的自乳化组合物；以及TO2008145730A1、W02008145728A1和 Ma Er-Li 等，Acta Pharmacologica Sinica,2006 年10月，第27卷，第10期，第1382 - 1388期涉及微乳或乳液预浓缩物。已知SMEDDS组合物改进疏水多肽(例如环孢菌素)的溶解度和口服生物利用度。然而，亲水水溶性多肽(例如人胰岛素)在SMEDDS和SNEDDS中的溶解度不足，而且生物利用度不一定总是最佳的。因此，需要用于口服递送胰岛素的改进的SMEDDS和/或SNEDDS组合物。发明概述
本发明涉及液体非水药物组合物，其包含至少一种胰岛素肽、至少一种半极性质子有机溶剂和至少两种其HLB超过10的非离子型表面活性剂。在本发明的一个方面，描述了药物组合物，其中所述组合物不含HLB低于7的油或任何其它脂质成分或表面活性剂。一方面，描述了本发明的药物组合物，其中所述组合物在含水介质中稀释后形成微乳或纳米乳。在本发明的另一个方面，描述了包含HLB超过10的2种或3种非离子型表面活性剂的药物组合物，其中其余成分是表面活性剂以外的其它赋形剂。还描述了产生本发明的药物组合物的方法和用于治疗高血糖症的方法，所述方法包括口服给予有效量的本发明的药物组合物。附图描述
图I.在注射进入经麻醉的整夜禁食的Sprague-Dawley大鼠的空肠中部(mid-jejunum)后，在包含丙二醇、吐温20 (Tween 20)、Labrasol ALF和双甘油辛酸酯 的SMEDDS中配制的胰岛素衍生物Β29Κ(Ν( ε )十八烷二酰-γ Glu-OEG-OEG) A14E B25HdesB30人胰岛素(60 nmol/kg)的药代动力学概况。图2.在注射进入经麻醉的整夜禁食的Sprague-Dawley大鼠的空肠中部后，在包含丙二醇、吐温20、Labrasol ALF和双甘油辛酸酯的SMEDDS中配制的胰岛素衍生物B29K (Ν( ε )十八烷二酰-γ Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 人胰岛素(60 nmol/kg)的药代动力学概况。图3.在注射进入禁食雄性SPRD大鼠的空肠中部后，在包含丙二醇、双甘油辛酸酯、吐温 20、Plurol 01 eique、Labrasol ALF、超级精制聚山梨醇酯 20 (super refinedpolysorbate 20)和Rylo MG08 Pharma的SMEDDS或SEDDS中配制的胰岛素衍生物Β29Κ(Ν(ε)十八烷二酰-γ Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 人胰岛素(60 nmol/kg)的药代动力学概况(平均值土 SEM，n=4-6)。与包含至少一种HLB低于7的亲脂成分(例如Rylo MG08或Plurol Oleique)的制剂(-■ -、-*-)或只包含一种表面活性剂的制剂(_ Λ _)相比，包含2或3种HLB超过10的表面活性剂的SMEDDS (- □-和-▼-)显示较高的血浆胰岛素水平。图4.在注射进入禁食雄性SPRD大鼠的空肠中部后，在包含丙二醇、吐温20、Labrasol ALF和双甘油辛酸酯的SMEDDS中配制的胰岛素衍生物Β29Κ(Ν( ε )十八烷二酰-Y Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(60 nmol/kg)的药代动力学概况(平均值土 SEM，n=6-7)。与包含包含仅一种表面活性剂和亲脂成分Rylo MG08的制剂(_x_)相t匕，包含2或3种HLB超过10的表面活性剂的SMEEDS制剂显示显著较高的胰岛素衍生物血浆水平。图5.在注射进入禁食雄性SPRD大鼠的空肠中部后，在SEDDS或SMEDDS中配制的胰岛素衍生物Β29Κ(Ν( ε )十八烷二酰-γ Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(60nmol/kg)的药代动力学概况(平均值土 SEM，n=6_7)。与包含2种表面活性剂的SMEDDS或只包含一种表面活性剂的SEDDS制剂(-X-)相比，包含3种HLB超过10的表面活性剂的SMEDDS制剂(-□-，_■-)显不较闻的血衆膜岛素水平。图6.在经口给予雄性比格尔犬(beagle dog) (η = 8)包含在SMEDDS (15%PG,32. 5% Labrasol ALF,32. 5% Cremophor RH40、20% RyloMG08)中配制的胰岛素衍生物B29K (Ν( ε )十八烷二酰-γ Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 人胰岛素(30 nmol/kg)的肠溶软胶囊后的药代动力学概况。软胶囊用Eudragit L30 D-55包肠溶衣。
图7.在将包含在SMEDDS (15%丙二醇、30%超级精制聚山梨醇酯20和55%双甘油辛酸酯)中配制的胰岛素衍生物Β29Κ(Ν( ε )十八烷二酰-gGlu-OEG-OEG) A14E B25HdesB30人胰岛素(30 nmol/kg)的未包衣软胶囊内窥镜给予雄性比格尔犬(η = 8)后的药代动力学概况。将软胶囊用内窥镜给予比格尔犬的十二指肠。图8.在将包含在SMEDDS (15%丙二醇、30%超级精制聚山梨醇酯20和55%双甘油辛酸酯)中配制的胰岛素衍生物Β29Κ(Ν( ε )十八烷二酰-gGlu-OEG-OEG) A14E B25HdesB30人胰岛素(45-50 nmol/kg)的包衣软胶囊经口给予雄性比格尔犬(η = 8)后的药代动力学概况。软胶囊用Eudragit L30 D-55包肠溶衣。图9.将包含在SMEDDS (15%丙二醇、30%超级精制聚山梨醇酯20和55%双甘油辛酸酯)中配制的胰岛素衍生物Α14Ε，Β16Η, Β25Η, Β29Κ(Ν( ε )-十六烷二酰-gGlu)，desB30人胰岛素(30 nmol/kg)的包衣软胶囊经口给予雄性比格尔犬(η = 8)后的药代动力学概况。软胶囊用Eudragit L30 D-55和Eudragit NE30D的混合物包肠溶衣。
图10.在注射进入禁食雄性SPRD大鼠的空肠中部后，在SMEDDS (15%丙二醇、30%聚山梨醇酯20、55%双甘油辛酸酯)中配制的不同酰化胰岛素衍生物(30 nmol/kg)的药代动力学概况(平均值土 SEM，n=6)。图11.在注射进入禁食雄性SPRD大鼠的空肠中部后，在不同SMEDDS组合物中配制的胰岛素衍生物Β29Κ(Ν( ε )十八烷二酰-gGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(60 nmol/kg)的药代动力学概况(平均值± SEM, n=6)。图12.在将0. I ml注射进入禁食雄性SPRD大鼠的空肠中部后，在无水SMEDDS组合物和包含5%水的SMEDDS组合物中配制的胰岛素衍生物Β29Κ(Ν( ε )十八烷二酰-gGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 人胰岛素(3. 25 mg 胰岛素 / 克 SMEDDS)的药代动力学概况(平均值土 SEM，n=6)。图13.在注射进入禁食雄性SPRD大鼠的空肠中部后，在包含丙二醇、吐温20和双甘油辛酸酯的SMEDDS组合物中配制的胰岛素衍生物B29K (N ( ε )十八烷二酰-gGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(30 nmol/kg)的药代动力学概况(平均值 ± SEM, n=6)。图14.在注射进入禁食雄性SPRD大鼠的空肠中部后，在包含15%丙二醇、30%吐温20和55%双甘油辛酸酯的本发明的SMEDDS组合物中配制的不同胰岛素衍生物a)、b)、
c)、d)、e)、f)、g) (30 nmol/kg)的药代动力学概况(平均值土 SEM, n=6)。发明详述
本发明涉及包含至少一种胰岛素肽、至少一种半极性质子有机溶剂和至少两种HLB超过10的非离子型表面活性剂的液体非水药物组合物。在本发明的一个方面，所述组合物在含水介质中稀释后形成微乳或纳米乳。本发明的液体非水药物组合物包含至少两种HLB超过10的非离子型表面活性剂，这是一个重要方面。因此，本发明人出乎意料地发现，与例如只包含一种表面活性剂的已知组合物相比，所述新的组合物具有高的口服生物利用度。一方面，本发明的液体非水药物组合物包含至少三种HLB超过10的非离子型表面活性剂。一方面，本发明的液体非水药物组合物包含两种或三种HLB超过10的非离子型表面活性剂，其中其余成分是表面活性剂以外的其它赋形剂。
一方面，本发明的液体非水药物组合物含有小于10%的HLB低于7的油或任何其它脂质成分或表面活性剂。一方面，本发明的液体非水药物组合物含有小于5%的HLB低于7的油或任何其它脂质成分或表面活性剂。一方面，本发明的液体非水药物组合物含有小于1%的HLB低于7的油或任何其它脂质成分或表面活性剂。一方面，本发明的液体非水药物组合物包含两种HLB超过10的非离子型表面活性齐U，其中其余成分是表面活性剂以外的其它赋形剂。一方面，本发明的液体非水药物组合物包含三种HLB超过10的非离子型表面活性剂，其中其余成分是表面活性剂以外的其它赋形剂。本发明的液体非水药物组合物的各种非离子型表面活性剂的亲水亲脂平衡(HLB)超过10，藉此达到高胰岛素肽(例如胰岛素衍生物)药物负载能力和高口服生物利用度。一方面，本发明的非离子型表面活性剂是HLB超过11的非离子型表面活性剂。一方面，本发明的非离子型表面活性剂是HLB超过12的非离子型表面活性剂。 术语“口服生物利用度”在本文中意指所给予的药物剂量在口服给予后达到体循环的分数。按定义，当静脉内给予药物时，其生物利用度是100%。然而，当通过其它途径(例如口服)给予药物时，其生物利用度因不完全吸收和首过代谢而降低。因此，术语“高口服生物利用度”意指大量活性药物(即胰岛素)在口服给予后达到体循环。本文所用术语“液体”意指成分或组合物，其在室温(“RT”)下呈液态且熔点为例如20°C以下。本文所用室温(RT)意指20-25°C左右。在本发明的一个方面，液体非水药物组合物不含HLB低于7的油或任何其它脂质成分或表面活性剂。这具有这样的优势大量胰岛素衍生物可溶于这些SMEDDS或SNEDDS中。在另一个方面，所述组合物不含HLB低于8的油或任何其它脂质成分或表面活性剂。在又一个方面，所述组合物不含HLB低于9的油或任何其它脂质成分或表面活性剂。在又一个方面，所述组合物不含HLB低于10的油或任何其它脂质成分或表面活性剂。本发明的液体非水药物组合物包含至少一种半极性质子有机溶剂。一方面，本发明的液体非水药物组合物只包含一种半极性质子有机溶剂。一方面，本发明的半极性质子有机溶剂是多元醇，例如二醇或三醇。一方面，半极性质子有机溶剂选自甘油(丙三醇)、乙二醇(ethanediol/ethylene glycol)、I, 3_ 丙二醇、甲醇、1，4_ 丁二醇、1，3_ 丁二醇、丙二醇(1，2-丙二醇)、乙醇和异丙醇或其混合物。一方面，本发明的半极性质子有机溶剂选自丙二醇、甘油及其混合物。一方面，本发明的半极性质子有机溶剂是丙二醇。本发明的药物组合物中例如丙二醇和至少两种HLB超过10的非离子型表面活性剂的组合出人意料地导致胰岛素衍生物的高口服生物利用度。药物递送系统的成分可以任何相对量存在。一方面，药物递送系统包含占载体组成重量的高达15%的极性有机成分，即在加入胰岛素前载体的高达15%重量由极性有机成分构成。一方面，药物递送系统包含载体总组成的约1%_约15%重量的极性有机溶剂。在又一个方面，药物递送系统包含载体总组成的约5%-约15%重量的极性有机溶剂。在一个方面，药物递送系统包含载体总组成的约10%-约15%重量的极性有机溶剂。在又一个方面，药物递送系统包含载体总组成的约15%重量的极性有机溶剂。本发明的液体非水药物组合物可具有出乎意料高的胰岛素肽(例如胰岛素衍生物)药物负载能力，即组合物可包含大量胰岛素。在本发明的一个方面，治疗活性胰岛素肽可以高达总药物组合物的约20%重量，例如高达约10%重量，或从约O. 1%起，例如从约1%起的量存在。在本发明的一个方面，治疗活性胰岛素肽可以总组合物重量的约O. 1%-约20%的量存在，在另一个方面，为约O. 1%-10%、0. 1%-20%、1%-20%或约1%-10%。然而，预期胰岛素肽的具体水平的选择可根据药学领域众所周知的因素进行，包括胰岛素肽在所使用的极性有机溶剂或任选亲水成分或表面活性剂或其混合物中的溶解度、给药方式及患者大小和状况。本文所用术语“非水的”是指在制备药物组合物期间不加入水的组合物。本领域技术人员要知道的是，在不加水的情况下制备的组合物可在药物组合物处理期间从周围(例如用来包封组合物的软胶囊或硬胶囊)吸收少量水。此外，在制备本发明的药物组合物前，药物组合物中的胰岛素肽和/或一种或多种赋形剂可含有与之结合的少量水。因此，本发明的非水药物组合物可含有少量水。一方面，本发明的非水药物组合物包含小于10% w/w的水。在另一个方面，本发明的组合物包含小于5% w/w的水。在另一个方面，本发明的组合物包含小于4% w/w的水，在另一个方面小于3% w/w的水，在另一方面小于2% w/w的水，在又一方面小于1% w/w的水。
当在本文中用时术语“半极性质子有机溶剂”应意指这样的溶剂，其是指含有一种或多种醇或胺官能团或其混合物的亲水的水混溶性含碳溶剂。极性反映在溶剂的介电常数或偶极矩中。溶剂的极性决定其能够溶解哪种类型的化合物和其可与哪些其它溶剂或液体化合物相混溶。通常，极性溶剂最佳地溶解极性化合物，而非极性溶剂最佳地溶解非极性化合物“相似相溶”。强极性化合物像无机盐(例如氯化钠)只在极高极性溶剂中溶解。半极性溶剂在本文中定义为介电常数(dielectricity constant)范围为20-50的溶剂，但是分别通过介电常数超过50和低于20来界定极性和非极性溶剂。半极性质子溶剂的实例与作为参比的水一起列于表I中。表I.所选择的半极性有机质子溶剂和作为参比的水的介电常数(静态介电常数)(Handbook of Chemistry and Physics,CMC Press,在其中不发生松驰的静电场中或在相对低的频率下测定介电常数)。
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IltrtW(29J.2 211.1 在本文中，1，2-丙二醇和丙二醇可互换使用。在本文中，丙三醇和甘油可互换使用。在本文中，乙二醇(ethanediol)和乙二醇(ethylene glycol)可互换使用。本文使用的术语“多元醇”是指含有多个羟基的化合物。本文所用术语“二醇”是指含有2个羟基的化合物。本文所用术语“三醇”是指含有3个羟基的化合物。本发明药物组合物的表面活性剂是非离子型的。表面活性剂可以是含有副产物或参与其制备的未反应原料的复杂混合物，例如通过聚氧乙烯化制备的表面活性剂可含有另一种副产物，例如PEG。本发明的表面活性剂具有至少为10的亲水亲脂平衡(HLB)值。例如，表面活性剂可具有10-30例如10-20或11-17的平均HLB值。表面活性剂在性质上可以是液体、半固体或固体。表面活性剂的亲水亲脂平衡(HLB)是其亲水或亲脂程度的衡量，通过对分子不同区域的值进行计算而确定，参见Griffin (Griffin WC: "Classification ofSurface-Active Agents by，HLB，(表面活性剂通过 ’ HLB’ 的分类)〃，Journal of theSociety of Cosmetic Chemists I (1949) :311)或Davies (Davies JT :〃A quantitative kinetic theory of emulsion type, I. Physical chemistry of the emulsifying agent(乳液类型的定量动力学理论，I.乳化剂的物理化学)〃，Gas/Liquid and Liquid/LiquidInterface. Proceedings of the International Congress of Surface Activity (气体/液体和液体/液体界面。表面活性国际会议记录)(1957) :426-438)。在本发明的一个方面，本发明的非离子型表面活性剂包含“中链脂肪酸基团”。中链脂肪酸基团在本文理解为具有有6-12个碳原子的链的脂肪酸基团。一方面，中链脂肪酸基团具有8-12个碳原子。一方面，中链脂肪酸基团选自C8脂肪酸(辛酸酯)、C10脂肪酸(癸酸酯)和C12脂肪酸(月桂酸酯)。本文所用术语“非离子型表面活性剂”是指可吸附在表面和界面(像液-气、液-液、液体-容器或液体-任何固体)上和在其亲水基团(有时称为“头”)上不具有带电基团的任何物质，特别是洗涤剂。非离子型表面活性剂可选自洗涤剂，例如乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇化(polyglycolyzed)甘油酯、乙酰化单甘油酯和失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯例如聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-80、超级精制聚山梨醇酯20、超级精制聚山梨醇酯40、超级精制聚山梨醇酯60和超级精制聚山梨醇酯80(其中术语“超级精制的”由供应商Croda针对他们的高纯度吐温产品而使用)、泊洛沙姆例如泊洛沙姆188和泊洛沙姆407、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯衍生物例如烷基化和烷氧基化衍生物(吐温，例如吐温-20或吐温-80)、嵌段共聚物例如聚环氧乙烷/ 聚环氧丙烧嵌段共聚物(例如 Pluronics/Tetronics、Triton X-100 和 / 或 SynperonicPE/L 44 PEL)和乙氧基化失水山梨糖醇链烷酸酯表面活性剂(例如吐温_20、吐温-40、吐温-80、Brij-35)、双甘油月桂酸酯、双甘油癸酸酯、双甘油辛酸酯、双甘油单辛酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油癸酸酯和聚甘油辛酸酯。其它非离子型表面活性剂的实例包括但不限于
I.天然或氢化蓖麻油和环氧乙烷的反应产物。天然或氢化蓖麻油可以约1:35-约1:60的摩尔比率与环氧乙烷反应，任选从产物中除去PEG成分。各种这类的表面活性剂是市售可获得的，例如得自BASF Corp. (Mt. Olive, NJ)的CREM0PH0R系列，例如CREM0PH0RRH 40，其是PEG40氢化蓖麻油，其皂化值为约50-60，酸值小于约I，含水量即Fischer小于约 2%，nD60 为约 L 453-1. 457，HLB 为约 14-16 ；2.包括聚氧乙烯硬脂酸酯的聚氧乙烯脂肪酸酯，例如得自Uniqema的MYRJ系列，例如熔点为约47°C的MYRJ 53。MYRJ系列中的具体化合物为例如熔点为约47°C的MYRJ 53和可作为MYRJ 52获得的PEG-40-硬脂酸酯；
3.包括得自Uniqema的TWEEN系列的失水山梨糖醇衍生物，例如TWEEN60 ；
4.聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物或泊洛沙姆，例如得自BASF的PluronicF127 或 Pluronic F68 或者得自 Croda 的 Synperonic PE/L ；
5.聚氧乙烯烷基醚，例如C12-C18醇的聚氧乙烯二醇醚，例如已知的和作为得自Uniqema的BRlJ系列市售可获得的聚烃氧基10-鲸腊醚(polyoxyl 10-cetyl ether)或聚烃氧基20-鲸蜡醚、或聚烃氧基23-月桂醚、或聚烃氧基20-油醚、或聚烃氧基10-硬脂醚、聚烃氧基20-硬脂醚或聚烃氧基100-硬脂醚。得自BRIJ系列的特别有用的产品为BRIJ58 ； BRIJ 76 ；BRIJ 78 ；BRIJ 35，即聚烃氧基23月桂醚；以及BRIJ 98，即聚烃氧基20油醚。这些产品的熔点介于约32°C -约43°C之间；
6.可获自EastmanChemical Co.的熔点为约36°C的水溶性生育酚PEG琥珀酸酯，例如TPGS，例如维生素E TPGS07.具有例如5-35个[CH2-CH, -O]单元、例如20_30个单元的PEG甾醇醚，例如得自 Chemron (Paso Robles, CA)的 SOLULAN C24 (Choleth-24 和 Cetheth-24);还可使用的类似产品是已知的和作为得自Nikko Chemicals的NIKKOL BPS-30 (聚乙氧基化30植物
甾醇)和NIKKOL BPSH-25 (聚乙氧基化25植物留烷醇(phytostanol))市售可获得的那ith .
--，
8.例如具有4-10个甘油单元、或4、6或10个甘油单元的聚甘油脂肪酸酯。例如，特别合适的是单硬脂酸十甘油酯、单硬脂酸六甘油酯、单硬脂酸四甘油酯，例如得自NikkoChemicals 的 DECAGLYN、HEXAGLYN 和 TETRAGLYN ；
9.亚烷基多元醇醚或酯，例如分别为GELUCIRE44/14和GELUCIRE 50/13的月桂酰聚乙二醇-32甘油酯(lauroyl macrogol-32 glyceride)和/或硬脂酰聚乙二醇-32甘油酷；
10.饱和的Cltl-C22、例如C18取代的例如羟基脂肪酸的聚氧乙烯单酯；例如12羟基硬脂酸PEG酯，例如PEG为例如约600-900，例如660道尔顿MW，例如得自BASF (Ludwigshafen,20 Germany)的 S0LUT0L HS 15。按照 BASF 技术传单 MEF 151E (1986), S0LUT0L HS 15 包含约70%重量的聚乙氧基化12-羟基硬脂酸酯和约30%重量的未酯化聚乙二醇组分。它的氢化值为90-110，皂化值为53-63，最大酸值为I，最大含水量为O. 5%重量；
11.聚氧乙烯-聚氧丙烯-烷基醚，例如C12-C18醇的聚氧乙烯-聚氧丙烯-醚，例如作为NIKKOL PBC 34自Nikko Chemicals市售可获得的聚氧乙烯-20-聚氧丙烯-4-鲸蜡醚；
12.聚乙氧基化二硬脂酸酯，例如以商品名称ATLASG 1821自Uniqema和以商品名称NIKK0CDS-6000P 自 Nikko Chemicals 市售获得的。表面活性剂或亲脂成分的本文所用术语“亲水亲脂平衡”或“HLB”是其亲水或亲脂程度的衡量，通过计算分子不同区域的值来确定，参见Griffin (Griffin WC "Classification of Surface-Active Agents by，HLB，(表面活性剂通过 ’ HLB’ 的分类)"，Journal of the Society of Cosmetic Chemists I (1949) :311)或 Davies(Davies JT :〃A quantitative kinetic theory of emulsion type, I. Physicalchemistry of the emulsifying agent (乳液类型的定量动力学理论，I.乳化剂的物理化学)，，，Gas/Liquid and Liquid/Liquid Interface. Proceedings of the InternationalCongress of Surface Activity (气体/液体和液体/液体界面。表面活性国际会议记录)(1957) =426-438)。“HLB超过10的非离子型表面活性剂”是具有HLB超过10这一共同特性的非离子型表面活性剂的选集。举例来说，下面与其HLB值一起提供HLB超过10的表面活性剂的非限制性名单 聚乙二醇失水山梨糖醇单月桂酸酯(例如吐温20、聚山梨醇酯20、超级精制聚山梨醇
酯 20)，其 HLB 为 16. 7 ； 聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯(例如吐温80、聚山梨醇酯80、超级精制聚山梨醇酯80)，其HLB为15 ；
聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单棕榈酸酯(例如吐温40、聚山梨醇酯40、超级精制聚山梨醇酯40)，其HLB为15.6 ;
双甘油辛酸酯(双甘油单辛酸酯、聚甘油辛酸酯)，其HLB为11 ；
聚甘油癸酸酯(例如Rylo PGlO Pharma)，其HLB为10 ；
辛酸己酸聚乙二醇甘油酯(caprylocaproyl macrogo I glyceride)(例如 Labrasol、Labrasol ALF)，其 HLB 为 14 ;
嵌段共聚物(例如SYNPER0NIC PE/L 44、泊洛沙姆124)；
聚氧乙烯硬脂酸酯(例如Myrj 45、聚乙二醇硬脂酸酯)，其HLB为11. I ;
聚氧乙烯硬脂酸酯(例如Myrj 49、聚乙二醇硬脂酸酯)，其HLB为15 ;
聚氧乙烯硬脂酸酯(例如Myrj 51、聚乙二醇硬脂酸酯)，其HLB为16 ;
聚氧乙烯硬脂酸酯(例如Myrj 52、聚乙二醇硬脂酸酯)，其HLB为16. 9 ;
聚氧乙烯硬脂酸酯(例如Myrj 53、聚乙二醇硬脂酸酯)，其HLB为17. 9 ;
聚氧乙烯硬脂酸酯(例如Myrj 59、聚乙二醇硬脂酸酯)，其HLB为18. 8 ;和聚氧乙烯甘油三聚蓖麻酸酯(Polyoxyethyleneglyceroltriricinoleat)(例如Cremophor EL)，其 HLB 为 13. 3。可用于本发明的液体非水药物组合物的HLB超过10的液体非离子型表面活性剂的实例包括但不限于失水山梨糖醇衍生物，例如均可获自Uniqema或Croda的TWEEN 20、TffEEN 40和TWEEN 80.SYNPER0NIC L44和聚烃氧基10-油醚，及含有聚氧乙烯的表面活性齐U，例如PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(例如可获自Gattefosse的Labrasol或Labrasol ALF)。在本发明的一个方面，一种或多种HLB超过10的非离子型表面活性剂选自聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、嵌段共聚物和泊洛沙姆，例如获自BASF的Pluronic F127、PluronicF68 和 / 或获自 Croda 的 Synperonic。在本发明的一个方面，一种或多种HLB超过10的非离子型表面活性剂是含有聚氧乙烯的表面活性剂，例如PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(例如可获自Gattefosse的Labrasol或 Labrasol ALF)。在本发明的一个方面，一种或多种HLB超过10的非离子型表面活性剂是聚乙二醇失水山梨糖醇单月桂酸酯(例如可获自Merck、Uniqema或Croda的吐温20)。在本发明的另一个方面，一种或多种HLB超过10的非离子型表面活性剂选自超级精制聚山梨醇酯，例如超级精制聚山梨醇酯20、40、60和80 (例如市售可获自Croda)。在本发明的一个方面，一种或多种HLB超过10的非离子型表面活性剂是得自BASF的 Cremophor RH40。在本发明的一个方面，一种或多种HLB超过10的非离子型表面活性剂是双甘油单辛酸酯或双甘油癸酸酯(例如可获自Danisco)。在本发明的一个方面，两种HLB超过10的非离子型表面活性剂是双甘油单辛酸酯和聚山梨醇酯20 (例如吐温20)。在其中本发明的液体非水药物组合物包含两种HLB超过10的非离子型表面活性剂的本发明方面，两种非离子型表面活性剂是双甘油单辛酸酯和聚山梨醇酯20 (例如吐温20)。本发明的组合物可包含占载体组成重量的约30%-约90%的非离子型表面活性剂，即在加入胰岛素前载体重量的约30%-约90%，例如约40%-约85%重量，例如约50%-约85%重量，例如约60%-约85%重量，或例如约70%-约85%由非离子型表面活性剂构成。在本发明的某些方面，该药物组合物可包含常存在于药物组合物中的其它赋形齐U，这类赋形剂的实例包括但不限于抗氧化剂、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂、防腐剂、香料、甜味剂和以下文献所述的其它成分-.Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe等主编，第4版，Pharmaceutical Press (2003),其通过引用结合到本文中。这些其它的赋形剂的量可为总药物组合物重量的约O. 05-5%。抗氧化剂、抗微生物齐U、酶抑制剂、稳定剂或防腐剂通常提供多达总药物组合物重量的约O. 05-1%。甜味剂或矫味剂通常提供多达总药物组合物重量的约2. 5%或5%。在本发明的一个方面，组合物包含缓冲剂。本文所用术语“缓冲剂”是指药物组合物中降低组合物PH随时间变化的倾向(否则会由于化学反应而发生变化)的化合物。缓冲剂包括化学药品，例如磷酸钠、TRIS、甘氨酸和柠檬酸钠。本文所用术语“防腐剂”是指加入药物组合物中以防止或延迟微生物活性( 生长和代谢)的化合物。药学上可接受的防腐剂的实例是苯酚、间甲酚及苯酚和间甲酚的混合物。本文所用术语“稳定剂”是指加入含肽的药物组合物中以稳定肽即延长这类组合物保存期和/或使用时间的化学药品。获自生产商的适于本发明的非离子型表面活性剂的质量可影响包含所述非离子型表面活性剂的药物组合物的稳定性。例如已鉴定出稳定液体非水药物组合物的具有较高纯度的某些赋形剂。因此获得液体非水药物组合物正是本发明的一方面，其中非离子型表面活性剂是高纯度非离子型表面活性剂。一方面，高纯度非离子型表面活性剂是由供应商供应的药用级的非离子型表面活性剂。一方面，高纯度非离子型表面活性剂是由供应商供应的超级精制的非离子型表面活性剂。一方面，高纯度非离子型表面活性剂是醛和/或酮含量低于20 ppm的非离子型表面活性剂。在另一方面，高纯度非离子型表面活性剂是醛和/或酮含量低于10 PPm的非离子型表面活性剂。一方面，非离子型表面活性剂选自得自Danisco的双甘油单辛酸酯或双甘油癸酸酯)。在另一方面，非离子型表面活性剂是聚山梨醇酯，例如得自Croda的吐温20、吐温80、超级精制聚山梨醇酯20、超级精制聚山梨醇酯80。本文将术语“HLB低于7的油或任何其它脂质成分或表面活性剂”用于具有HLB低于7这一共同特性的油或任何其它脂质成分表面活性剂的选集。HLB低于7的油或任何其它脂质成分或表面活性剂的实例包括但不限于
聚甘油油酸酯(例如Plurol Oleique CC497)，其HLB为6 ;
聚甘油-3油酸酯(例如Caprol 3G0 ；Isolan G033、三甘油单油酸酯)，其HLB为5-6. 5 ；
丙二醇单辛酸酯(Capryol 90、Capryol PGMC, Capmul PG)，其 HLB 为 6 ；
丙二醇单月桂酸酷(Lauroglycol 90、Lauroglycol FCC),其 HLB为 5; 丙二醇二辛酰基癸酸酯(例如Labrafac PG)，其HLB为2 ；
中链甘油三酯(即具有8-12个碳原子，例如8、10或12个碳原子的链的甘油三酯)，其HLB 为 I (例如 Labrafac Lipophile WL1349 ；Captex 355)；
单亚油酸甘油酯(例如Maisine 35-1)，其HLB为4 ;
单油酸甘油酯(例如Peceol)，其HLB为3 ;
月桂酰聚乙二醇甘油酯(例如Labrafil M2130CS)，其HLB为4 ；
亚油酰聚乙二醇甘油酯(例如Labrafil M2125CS)，其HLB为4 ；
油酰聚乙二醇甘油酯(例如Labrafil M1944CS)，其HLB为4 ；
中链甘油一酯、甘油二酯和/或甘油三酯(即具有8-12个碳原子、例如8、10或12个碳原子的链的甘油一酯、甘油二酯和/或甘油三酯)，其HLB为5-6 (例如Capmul MCM)；丙二醇中辛酸/癸酸的混合二酯(例如Captex 200)；
丙二醇二癸酸酯(例如Captex 100);和
甘油单癸酸酯/辛酸酯(例如Rylo MGlO Pharma、Rylo MG8 Pharma)，其HLB为6_7。在本发明的某些方面，药物组合物可用常存在于药物组合物(例如口服药物组合物)的包衣剂包衣。已知包衣例如包括糖包衣、薄膜包衣、基于聚合物和多糖的包衣(例如包含增塑剂和色素)、包含不透明材料例如二氧化钛的包衣、具有珠光效应的包衣、控释包衣和肠溶衣。可将药物组合物充填入胶囊中，例如肠溶衣胶囊、软胶囊、硬胶囊或肠溶软胶囊。在一个实施方案中，包衣包含至少一种释放改良聚合物，其可用来控制药物(胰岛素衍生物)被释放的部位。改良释放的聚合物可以是聚甲基丙烯酸酯聚合物，例如以Eudragit 商品名(Evonik Rohm GmbH, Darmstadt, Germany)销售的聚甲基丙烯酸酯聚合物，例如 Eudragit L30 D55、Eudragit L100-55>Eudragit L100、Eudragit S100、EudragitS12, 5、Eudragit FS30D、Eudragit NE30D及其混合物，如例如Eudragit应用准则(EudragitApplication Guidelines) (Evonik Industries,第 11 版,09/2009)中所描述的。本文所用术语“微乳预浓缩物”意指在口服应用后在含水介质中(例如水中或胃肠液中)自发形成微乳或纳米乳(例如水包油微乳或纳米乳、溶胀胶束、胶束溶液)的组合物。组合物在含水介质中以例如1:5、1:10、1:50、1:100或更高的稀释度稀释时自乳化。“SEDDS”(自乳化药物递送系统)在本文中定义为亲水成分、表面活性剂、任选辅助表面活性剂和药物的混合物，其在轻轻搅拌或可在胃肠道遇到的消化蠕动的条件下暴露在水性介质中时自发形成细微的水包油乳液。
“SMEDDS”(自微乳化药物递送系统)在本文定义为亲水成分、表面活性剂、任选辅助表面活性剂和药物的各向同性混合物，其在轻轻搅拌或可在胃肠道遇到的消化蠕动的条件下暴露于水性介质时，快速形成水包油微乳或纳米乳。“SNEDDS”(自纳米乳化药物递送系统)在本文定义为亲水成分、至少一种HLB超过10的表面活性剂、任选辅助表面活性剂和药物的各向同性混合物，其在轻轻搅拌或可在胃肠道遇到的消化蠕动的条件下暴露于水性介质时，快速形成纳米乳(液滴大小在直径上低于20 nm,如例如通过PCS所测得)。本文所用术语“乳液”是指当使其成分与含水介质接触时自发形成或基本自发形成的略不透明的、发乳光的或不透明的胶体粗粒分散体。本文所用术语“微乳”是指当使其成分与含水介质接触时自发形成或基本自发形成的透明或半透明的、略不透明的、发乳光的、透光的或基本透光的胶体分散体。微乳是热力学稳定的，并含有例如固态或液态的均质分散颗粒或均质分散域(例 如液体脂质颗粒或液滴)，通过标准光散射技术(例如采用MALVERN ZETASIZER Nano ZS)测量，其平均直径小于150 nm。一方面，当使本发明的药物组合物与含水介质接触时，形成含有平均直径小于100 nm,例如小于50 nm、小于40 nm和小于30 nm的均质分散颗粒或均质分散域的微乳。本文所用术语“域大小(domain size) ”是指重复散射单元，并可通过例如小角度X射线测量。在本发明的一个方面，域大小小于150 nm,在另一个方面，小于100 nm,而在另一个方面，小于50 nm，在另一个方面，小于20 nm，在另一个方面，小于15 nm，在又一方面，小于10 nm。本文所用术语“纳米乳”是指当使其成分与含水介质接触时自发形成或基本自发形成的颗粒或液滴大小在直径上低于20 nm (例如用PCS测量)的透明或半透明的、略不透明的、发乳光的、透光的或基本透光的胶体分散体。一方面，当使本发明的药物组合物与含水介质接触时，形成含有平均直径小于20 nm,例如小于15 nm、小于10 nm和大于约2_4nm的均质分散颗粒或均质分散域的微乳。一方面，当与含水介质接触时，本发明的药物组合物形成微乳，在通过光子关联能谱法(PCS)测定时，其域直径低于100 nm。PCS也被称为动态光散射(DLS)。通过斯托克斯-爱因斯坦关系，利用由布朗运动引起的近似等级的颗粒的时间衰减来评价纳米粒的大小。在恒温T下，该方法只需要知道混悬液体的粘度h以评价平均粒度及其分布函数(和用于容积分数折射率η)。一方面，当使本发明的药物组合物与含水介质接触时，形成纳米乳。本文所用术语“自发分散”当指预浓缩物时，是指用含水介质稀释时，此时本发明组合物的成分与含水介质接触，例如通过用手简单摇动一段短的时间(例如10秒钟)，能够产生胶体结构(例如纳米乳、微乳、乳液及其它胶体系统)的组合物。一方面，本发明的自发分散浓缩物是SEDDS、SMEDDS或SNEDDS。本发明的药物组合物呈液体形式。本文所用术语“液体”意指在室温(“RT” )下呈液态且熔点例如低于20°C的成分或组合物。本文所用室温(RT)意指20-25°C左右。一方面，本发明的液体非水药物组合物在冷冻温度(例如约4°C )下呈液体形式。
本文所用术语“约”意指规定数值的合理范围，例如±10%。本发明的液体非水药物组合物是物理和化学两方面稳定的，即所述组合物的保存期对于适宜作为药物组合物足够，因此药物组合物是存放稳定的。本文所用术语“存放稳定的药物组合物”意指稳定持续至少由治疗性蛋白质有关管理机构要求的一段时间的药物组合物。优选存放稳定的药物组合物在5°C下稳定至少一年。存放稳定性包括化学稳定性以及物理稳定性。化学不稳定性包括共价键的降解，例如水解、外消旋化、氧化或交联。通过反相色谱法(RP-HPLC)和大小排阻色谱法(SE-HPLC)的方法评价制剂的化学稳定性。在本发明的一个方面，存放期期间肽相关杂质的形成小于总肽含量的20%。在本发明的另一个方面，存放期期间肽相关杂质的形成小于10%。在本发明的另一个方面，存放期期间肽相关杂质的形成小于5%。RP-HPLC分析通常在水-乙腈或水-乙醇混合物中进行。在一个方面，RP-HPLC步骤的溶剂可包含盐(例如Na2S04、(NH4)2SO4、NaCI、KCI)和缓冲系统，例如磷酸盐和柠檬酸盐和马来酸。溶剂中所需盐浓度可为约O. I M-约IM，优选介于O. 2 M-0. 5 M之间，最优选介于O. 3-0.4 M之间。盐浓度的增加需要有机溶剂浓度增加以实现在合适的时间内从柱上洗脱出来。物理不稳定性包括相对于天然结构的构象变化，其包括丧失高次结构、聚集、原纤维形成、沉淀或吸附在表面上。已知肽例如胰岛素肽、GLP-I化合物和胰岛淀粉样肽化合物因原纤维形成所致容易不稳定性。可将制剂在不同温度下保存不同时间后，通过常规方法(例如肉眼检查和比浊法)评价制剂的物理稳定性。可通过以下文献所述圆二色性和NMR，评价构象稳定性例如Hudson和Andersen, PeptideScience，第 76 (4)卷，第 298-308 页(2004)。可按照本领域技术人员已知测定法,例如WO 2005/012347中描述的方法,测定胰岛素肽的生物活性。在本发明的一个方面，本发明的药物组合物对于超过6周的使用和对于超过3年的保存是稳定的。在本发明的另一个方面，本发明的药物组合物对于超过4周的使用和对于超过3年的保存是稳定的。在本发明的又一个方面，本发明的药物组合物对于超过4周的使用和对于超过2年的保存是稳定的。在本发明的再进一步的方面，本发明的药物组合物对于超过2周的使用和对于超过2年的保存是稳定的。在本发明的再进一步的方面，本发明的药物组合物对于超过I周的使用和对于超过I年的保存是稳定的。在一个方面，本发明的药物组合物用于制备用于治疗或预防高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量减低和I型糖尿病的药物。本文所用的“胰岛素肽”、“一种胰岛素肽”或“所述胰岛素肽”意指在CysA7和CysB7之间和在CysA20和CysB19之间有二硫键和在CysA6和CysAll之间有内部二硫键的人胰岛素或其胰岛素类似物或衍生物。人胰岛素由2个多肽链A链和B链组成，A链和B链分别含有21个和30个氨基酸残基。A链和B链通过二硫键相互连接。大多数其它物种的胰岛素是相似的，但在一些位置上可含有氨基酸取代。、
本文所用胰岛素类似物是这样的多肽，其通过缺失和/或取代存在于天然胰岛素中的至少一个氨基酸残基和/或通过添加至少一个氨基酸残基而具有形式上可来源于天然存在胰岛素的结构(例如人胰岛素的结构)的分子结构。一方面，与人胰岛素相比，本发明的胰岛素类似物包含小于8个修饰(取代、缺失、添加)。一方面，与人胰岛素相比，胰岛素类似物包含小于7个修饰(取代、缺失、添加)。一方面，与人胰岛素相比，胰岛素类似物包含小于6个修饰(取代、缺失、添加)。在另一方面，与人胰岛素相比，胰岛素类似物包含小于5个修饰(取代、缺失、添加)。在另一方面，与人胰岛素相比，胰岛素类似物包含小于4个修饰(取代、缺失、添加)。在另一方面，与人胰岛素相比，胰岛素类似物包含小于3个修饰(取代、缺失、添加)。在另一方面，与人胰岛素相t匕，胰岛素类似物包含小于2个修饰(取代、缺失、添加)。本发明的胰岛素衍生物是经以下化学修饰的天然存在的胰岛素或胰岛素类似物例如通过在胰岛素骨架的一个或多个位置上引入侧链或者通过氧化或还原胰岛素中氨基·酸残基的基团或者通过将游离羧酸基团转化成酯基或酰胺基。通过酰化游离氨基或羟基(例如在人胰岛素或desB30人胰岛素的B29位)获得其它衍生物。因此，胰岛素衍生物是包含至少一个共价修饰(例如与胰岛素肽的一个或多个氨基酸连接的侧链)的人胰岛素或胰岛素类似物。本文中，根据以下原则进行胰岛素肽的命名以相对于人胰岛素的突变和修饰(酰化)给出命名。因此，“desB30人胰岛素”意指缺乏B30氨基酸残基的人胰岛素类似物。类似地，“desB29desB30人胰岛素”意指缺乏B29和B30氨基酸残基的人胰岛素类似物。
等分别意指胰岛素B链第I位的氨基酸残基(从N末端起计)和胰岛素A链第I位的氨基酸残基(从N末端起计)。特定位置上的氨基酸残基还可标示为例如PheBl，其意指在BI位的氣基酸残基是苯丙氣酸残基。一方面，用于本发明药物组合物的胰岛素衍生物具有与B链N端氨基酸残基的α氨基或与存在于胰岛素肽B链的Lys残基的ε氨基通过酰胺键连接的侧链。一方面，该侧链包含至少一个OEG基团。一方面，该侧链包含具有4-22个碳原子的脂肪二酸部分。一方面，该侧链包含至少一个游离羧酸基或在中性PH下带负电荷的基团。一方面，该侧链包含至少一个通过酰胺、醚或胺键将侧链的各个成分连接在一起的接头，所述接头任选包含游离羧酸基。一方面，该侧链包含至少一个OEG基团、具有4-22个碳原子的脂肪二酸部分、至少一个游离羧酸基或在中性PH下带负电荷的基团和任选至少一个通过酰胺、醚或胺键将侧链的各个成分连接在一起的接头，所述接头任选包含游离羧酸基。在本发明的一个方面，该侧链包含1-20个OEG基团、1-10个OEG基团或1_5个OEG基团。在一个方面，本发明的非水药物组合物中的胰岛素衍生物是在胰岛素肽的一个或多个氨基酸中被酰化的胰岛素肽。在一个方面，本发明的非水药物组合物中的胰岛素衍生物是通过与B链N端氨基酸残基的α氨基和/或存在于胰岛素肽B链的一个或多个Lys残基的ε氨基的酰胺键被酰化的胰岛素肽。对于酰基部分的命名，按照IUPAC命名法和在其它情况下以肽命名法进行命名。例如以下酰基部分的命名
权利要求
1.一种液体药物组合物，其包含至少一种胰岛素肽、至少一种半极性质子有机溶剂和至少两种HLB超过10的非离子型表面活性剂，其中所述组合物不含HLB低于7的油或任何其它脂质成分或表面活性剂。
2.权利要求I的药物组合物,其包含小于10%w/w的水。
3.权利要求I或2的药物组合物，其是非水的。
4.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述组合物在含水介质中稀释后形成微乳或纳米乳。
5.前述权利要求中任一项的药物组合物，其包含两种或三种HLB超过10的非离子型表面活性剂，其中其余成分是表面活性剂以外的其它赋形剂。
6.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述半极性质子有机溶剂是介电常数范围为20-50的质子溶剂。
7.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述半极性质子有机溶剂是甘油或丙二醇。
8.前述权利要求中任一项的药物组合物，其呈溶液形式。
9.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中一种或多种所述非离子型表面活性剂包含中链脂肪酸基团，例如CS脂肪酸(辛酸酯)、C10脂肪酸(癸酸酯)或C12脂肪酸(月桂酸酯)。
10.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中一种或多种所述非离子型表面活性剂选自Labrasol (亦称辛酰己酰聚乙二醇甘油酯)、吐温20 (亦称聚山梨醇酯20或聚乙二醇失水山梨糖醇单月桂酸酯)、吐温80 (亦称聚山梨醇酯80)、双甘油单辛酸酯、聚甘油辛酸酯和 Cremophor RH 40。
11.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述半极性质子有机溶剂存在的量为约 1%-约 15%。
12.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述胰岛素肽是具有与胰岛素类似物连接的酰基部分的胰岛素类似物， 其中所述酰基部分具有以下通式I :Acy-AAln_AA2m_AA3p_ (I)， 其中 n为0或1-3的整数； m为0或1-10的整数； P为0或1-10的整数； Acy是包含约8个-约24个碳原子的脂肪酸或脂肪二酸； AAl是中性的线性或环状氨基酸残基； AA2是酸性氨基酸残基； AA3是中性的含烷撑二醇的氨基酸残基； 且其中AA1、AA2和AA3在式中出现的顺序可独立地互换。
13.—种制备权利要求中任一项的药物组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤 a)在离水溶液中多肽的pi至少一个pH单位的目标pH下将胰岛素脱水， b)将脱水胰岛素溶于半极性质子溶剂中，c)在搅拌下同时或逐步加入至少两种HLB超过10的非离子型表面活性剂， d)将液体制剂包封在软胶囊中或充填入硬胶囊中， e)任选给软胶囊或硬胶囊包肠溶衣。
14.用作药物的权利要求1-13中任一项的药物组合物。
15.一种用于治疗高血糖症的方法，所述方法包括口服给予有效量的权利要求1-13中任一项所限定的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及适于口服给予胰岛素肽的药物组合物、制备所述药物组合物和用所述药物组合物进行治疗的方法。
文档编号A61K47/10GK102753150SQ201180005932
公开日2012年10月24日 申请日期2011年1月12日 优先权日2010年1月12日
发明者F.A.费格 申请人:诺沃—诺迪斯克有限公司