专利名称：：不透射线的、不能生物降解的、水不溶性聚(乙烯醇)的碘化苄基醚，其制备方法，含有其的...的制作方法
技术领域：
：本发明涉及不透射线的、不能生物降解的、水不溶性碘化的聚合物，更特别涉及不透射线的、不能生物降解的、水不溶性聚(乙烯醇)的碘化苄基醚、其作为栓塞剂的用途、其生产方法、含有其的注射栓塞组合物(injectableembolizingcomposition)及其用途、含有其的涂料组合物及其制成的微粒和纳米粒子。
背景技术：
：血管栓塞在预防/控制出血(例如，器官出血、胃肠出血、血管出血、与动脉瘤相关的出血)或通过切断其血液供应而消除患病组织(例如肿瘤等)方面是重要的。已知出于许多目的，包括血管内治疗肿瘤，治疗病变例如动脉瘤、动静脉畸形、动静脉瘘、不受控制的出血等，进行血管的血管内栓塞作为手术介入的替代。通过允许将导管选择性放置在待栓塞的血管位置的导管技术，实现血管的血管内栓塞。最新技术提出通过使用包括聚合物材料作为栓塞剂的注射栓塞组合物来栓塞血管。在动脉瘤或动静脉畸形(AVM)的治疗中使用栓塞组合物是有利的，因为聚合物材料填充动脉瘤或AVM的内部并固化成动脉瘤或AVM的形状，因此会从血液循环彻底排除动脉瘤或AVM。还已知，含有聚合物材料作为栓塞剂的注射栓塞组合物可通过直接穿刺而用于治疗肿瘤。在这种情况下，通过针头技术将栓塞组合物直接注射进入肿瘤组织或肿瘤周围的血管床。栓塞组合物中采用的已知聚合物材料包括例如其中预聚物在血管位置或进入肿瘤从载体溶液原位沉淀的那些。在栓塞组合物中，必须选择能够在与血液或组织中的任何其他机体水环境接触时快速沉淀以形成轮廓分明的粘结性固体或半固体物质的空间填充材料的预聚物。此外，这些组合物应该是无菌、稳定、生物相容的并且还是高度不透射线的，以允许使用目前的放射技术有效成像。该最后一个性质是为了在注射、沉积入血管位置和临床跟踪期间显现栓塞组合物所必要的。许多文件公开了用于栓塞血管的液体制剂，所述液体制剂含有溶解于生物相容性水混溶性有机溶剂中的水不溶性有机可溶性生物相容性预聚物和水不溶性生物相容性不透射线的固体造影剂，例如钽、氧化钽、钨、三氧化二铋和硫酸钡。这些已知的不透射线的栓塞组合物在与血液接触时沉淀，是溶解于水混溶性有机溶剂中的预聚物与常规不透射线造影剂的简单物理混合物。US-A-5,580，568公开了适合用于栓塞血管的组合物，该组合物包括二乙酸纤维素聚合物、生物相容性溶剂(例如DMS0)和水不溶性造影剂(例如钽、氧化钽和硫酸钡)。US-A-5,851，508公开了适合用于栓塞血管的组合物，该组合物包括乙烯_乙烯醇共聚物、生物相容性溶剂(例如DMS0)和水不溶性造影剂(例如钽、氧化钽和硫酸钡)。US-A-5,695，480公开了用于栓塞血管的组合物，该组合物包括选自乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙烯-乙烯醇共聚物、水凝胶、聚丙烯腈、聚乙烯乙酸酯、硝酸纤维素、尿烷/碳酸酯共聚物、苯乙烯/马来酸共聚物及其混合物的生物相容性聚合物、生物相容性溶剂(例如DMS0、乙醇和丙酮)和造影剂(例如钽、氧化钽、钨和硫酸钡)。然而，在这些制剂中，将不透射线的造影剂悬浮于聚合物溶液，使得这些栓塞组合物是异质分散液。因此，使用这些组合物可能不会保证永久的不透射线，因为未实现造影剂化学并入聚合物结构，并且可能发生造影剂在导管插入期间的沉积或在周围区域中随时间的缓慢释放，这将对于临床跟踪是主要缺点并可能导致严重的毒性效应。公知的可商业途径获得的该类型制剂是0ΝΥΧ，溶解于DMSO的乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)与提供荧光镜可视化的液体聚合物/DMSO混合物中的微粉化钽粉的混合物。在荧光镜控制下，通过微导管将ONYX递送至靶病变部位。与体液(即，血液)接触时，溶剂(DMSO)快速扩散掉，导致聚合物在不透射线的造影剂存在下原位沉淀，由此形成不透射线的聚合物植入物。可获得一系列液体粘度的0ΝΥΧ，意图具有根据被治疗的病变类型而优化的递送和沉淀特性。然而，这些制剂具有以下缺点。这些制剂需要在使用之前小心准备，这是耗时的，且可能导致应用失误。而且，因为不透射线的造影剂悬浮于聚合物溶液，就栓塞期间可能的沉积而言可能不会保证均匀的不透射线性。因为射束硬化假影，不透射线的造影剂还限制了通过CT扫描进行的非侵入性跟踪成像。而且，不保证不透射线的金属造影剂的捕获，使得可能发生相分离。作为结果，不透射线的造影剂不反映聚合物的位置，并且植入物的可视性在放射成像跟踪研究期间可能变化。释放的不透射线的金属造影剂是潜在毒性的。为了克服在聚合物溶液的悬浮液中包含不透射线物质的制剂的缺点，本发明人中的一些关注于提供在液体栓塞组合物中用作栓塞剂的本质上不透射线的聚合物的需求。为此目的，他们通过将碘苯酰氯经由酯键接枝到聚(乙烯醇)而合成了碘化聚(乙烯醇)(I-PVA)并测试了此类I-PVA聚合物。在许多出版物中报道了在液体栓塞组合物中使用此类I-PVA所获得的结果(参见O.Jordan等人,关于生物材料的第19次欧洲会议,2005,Sorrento,Italia,"Novelorganicvehiclesfortheembolizationofvascularmalformationsandintracranialaneurysms";0.Jordan等人，第7届世界生物材料大会的会报，Sydney,Australia，706，2004."NovelRadiopaauePolymerforInterventionalRadiology"；0.Jordan等人，美国神经放射学会第42届年会，Seattle，2004年6月5_11日，"LiquidEmbolizationofExperimentalWide-NeckedAneurysmswithPolyvinylAlcoholPolymerANew,Nonadhesive,Iodine-ContainingLiquidEmbolicAgent；0.Dudeck,0.Jordan等人，Am.J.Neuroradiol.，27:1900-1906，2006，"Organicsolventsasvehiclesforprecipitatingliquidembolics"；0.Dudeck,0.Jordan等人；Am.J.Neuroradiol.,27:1849-55,2006年10月，"EmbolizationofExperimentalWide-NeckedAneurysmwithIodine-ContainingPolyvinylAlcoholSolubilizedinaLow-AngiotoxicitySolvent；0.Dudeck,0.Jordan等人，J.Neurosurg.104:290-297,2006年2月，"Intrinsicallyradiopaqueiodine-containingpolyvinylalcoholasaliquidembolicagent!evaluationinexperimentalwide-neckedaneurysms")，没有明确所使用的1-PVA。然而，这种I-PVA在水解方面缺乏稳定性，并且当用作栓塞剂时经历随时间的部分降解，导致机体中潜在毒性降解产物。而且，因为预期栓塞物质长期存留，需要碘化标志物的可持续附着。·因此，本发明人将他们的研究重点放在提供具有改善的稳定性的新型碘化聚(乙烯醇)的需求上，并令人惊讶地发现了不仅在水解方面具有改善的稳定性并且还由于其在溶液中意想不到的低粘度而预期提供具有较高浓度的栓塞剂和因此较低体积的有机溶剂的液体栓塞组合物的新型碘化聚(乙烯醇)，并由此实现了本发明。发明概述根据第一方面，本发明提供了不透射线的、不能生物降解的、水不溶性聚(乙烯醇)的碘化苄基醚(碘苄基醚-PVA)，由在其上具有共价接枝的碘化苄基的聚(乙烯醇)组成，每个苄基包括1-4个碘原子。根据第二方面，本发明提供了用于制备本发明的碘苄基醚-PVA的方法，所述方法包括使作为起始PVA的0-100%水解的聚(乙烯醇)与每个苄基包括1-4个碘原子的碘化苄基衍生物在无水条件下在碱存在下在极性非质子溶剂中反应。根据第三方面，本发明提供了本发明的碘苄基醚-PVA作为注射栓塞组合物中的栓塞剂的用途。根据第四方面，本发明提供了包含本发明的碘苄基醚-PVA和增溶所述碘苄基醚-PVA的水混溶性、生物相容性溶剂的注射栓塞组合物，其中所述组合物中的所述碘苄基醚-PVA的浓度被选择在5-65/%的范围内，使得所述组合物能够在与体液接触时通过所述碘节基醚-PVA的沉淀而形成粘结性物质(cohesivemass)。根据第五方面，本发明提供了本发明的注射栓塞组合物用于在血管中原位形成粘结性物质的用途，所述血管例如动静脉畸形(AVM)或血管动脉瘤。根据第六方面，本发明提供了本发明的注射栓塞组合物用于在肿瘤内原位形成粘结性物质的用途。根据第七方面，本发明提供了本发明的注射栓塞组合物用于在肿瘤内原位形成半固体植入物以通过高热(hyperthermia)治疗所述肿瘤的用途。根据第八方面，本发明提供了本发明的注射栓塞组合物用于原位形成半固体植入物以治疗尿失禁的用途。根据第九方面，本发明提供了用于在医疗装置上形成涂层的涂料组合物(coatingcomposition),包含本发明的碘节基醚-PVA和增溶所述碘节基醚-PVA的溶剂,其中所述组合物中的所述碘苄基醚-PVA的浓度被选择在5-65/%的范围内，使得所述组合物能够在应用于医疗装置上和溶剂蒸发之后形成不透射线的涂层。根据第十方面，本发明提供了选自本发明的碘苄基醚-PVA形成的微粒和纳米粒子的颗粒。附图简述图I显示根据实施例I制备的本发明的聚(乙烯醇)的2，3，5_三碘苄基醚的1H-NMR光谱。图2显示根据实施例2制备的本发明的聚(乙烯醇)的4-碘苄基醚的1H-NMR光-i'TfeP曰。图3a是显示以10%w/w的浓度溶解于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的根据实施例I制备的聚(乙烯醇)的2，3，5_三碘苄基醚在水中沉淀的照片。图3b是显示以33%w/w的浓度溶解于NMP中的根据实施例I从PVA13kDa制备的聚(乙烯醇)的2，3，5-三碘苄基醚在水中沉淀的照片。图4是显示以33%w/w的浓度溶解于DMSO中的根据实施例2从PVA13kDa制备的聚(乙烯醇)的4-碘苄基醚在水中沉淀的照片。图5提供显示含有从PVA13kDa制备的本发明的碘苄基醚-PVA的两种溶液的与溶液中碘苄基醚-PVA的浓度w/w)变化有关的粘度[mpa.s]变化的图。图6提供了示例说明两种本发明的注射栓塞组合物的不透射线性的图，与Onyx18和Onyx34的不透射线性相比较。图7a是显示使用含有33%w/w的溶解于NMP的聚(乙烯醇)的2，3，5_三碘苄基醚的本发明注射栓塞组合物栓塞动脉瘤模型的照片。图7b是显示使用含有33%w/w的溶解于NMP的聚(乙烯醇)的4_碘苄基醚的本发明注射栓塞组合物栓塞动脉瘤模型的照片。图7c是显示使用Onyx34商业化栓塞组合物栓塞动脉瘤模型的照片。图8显示根据实施例13制备的本发明的MTIB-PVA47kDa的1H-NMR光谱。图9a和9b是如实施例14报道的从以2，3，5-三碘苄基醚-PVA47kDa(DS=58%)在NMP中30%w/w和35%w/w两个浓度的本发明注射栓塞制剂获得的堵塞水凝胶模型的塞子(Plug)的照片(图9a)和荧光镜X射线(图9b)图像，其中盐水从右向左流动。图10是显示如实施例14所报道的505(^丨％的4_单碘苄基醚_PVA61kDa(DS=67%)和2，3，5-三碘苄基醚-PVA6IkDa(DS=58%)的混合物以在NMP中33wt%的总浓度注射入水凝胶模型之后获得的塞子的照片，其中盐水从右向左流动。图Ila是显示如实施例16所报道的含有负载20%w/V浓度的超顺磁性铁纳米粒子(superparamagneticironnanoparticle)的在NMP中33wt%浓度的4-单碘节基醚-PVA47kDa(DS=56%)的本发明的粘性注射栓塞制剂的照片。图Ilb是显示如实施例16所报道的在图Ila中所示的本发明的粘性注射栓塞制剂注射入水凝胶模型之后形成的高热半固体光滑植入物的照片。图12提供了示例说明图Ilb所示高热植入物在暴露于交变磁场下所获得的温度增加的图。图13提供了示例说明如实施例17所报道的从本发明的注射栓塞制剂形成的不透射线塞子(η=3，误差棒指示平均值的标准误差(sem))在盐水介质中释放的阿霉素的图。图14提供了如实施例18所报道的本发明涂料组合物涂布的导管。图15提供了示例说明如实施例20.I所报道的4-单碘苄基醚_PVA47kDa和4_单碘苯甲酸酯-PVA47kDa的纳米粒子降解产物的吸光度演变的图。图16提供了示例说明如实施例20.2所报道的2，3，5_三碘苄基醚_PVA13kDa和2，3，5-三碘苯甲酸酯-PVA13kDa的纳米粒子降解产物的吸光度演变的图。发明详述注意，在本说明书和权利要求书中，本发明的聚(乙烯醇)的碘化苄基醚将被设计为“本发明的碘苄基醚-PVA”。本发明的碘苄基醚-PVA是不透射线的、不能生物降解的、水不溶性聚(乙烯醇)的碘化苄基醚，由在其上具有经由醚键共价接枝的碘化苄基的聚(乙烯醇)组成，每个苄基基团包括1-4个碘原子。本发明的碘苄基醚-PVA的取代度(DS)不受特别限制。然而，为了给本发明的碘苄基醚-PVA提供适当不透射线性，取代度(DS)优选是至少O.2。在优选实施方案中，取代度是至少O.4，并且优选至少O.5。取代度(DS)被定义为DS=x/(x+y)其中X表示接枝重复单元的数目，并且x+y表示重复单元(接枝重复单元和非接枝重复单元)的总数，如通过本发明的碘苄基醚-PVA的匪R线的积分所计算的。为了澄清本发明的碘苄基醚-PVA中接枝和非接枝重复单元的含义，接枝重复单元可以由以下表示权利要求1.一种不透射线的、不能生物降解的、水不溶性聚(乙烯醇)的碘化苄基醚(碘苄基醚-PVA)，由在其上具有共价接枝的碘化苄基的聚(乙烯醇)组成，每个苄基包括1-4个碘原子。2.根据权利要求I所述的碘苄基醚-PVA，其中所述碘苄基醚-PVA具有至少O.2的取代度(DS)。3.根据权利要求I或2所述的碘苄基醚-PVA，其中所述碘苄基醚-PVA具有至少40%(w/w)的碘含量。4.根据权利要求I至3中任一项所述的碘苄基醚-PVA，其中所有所述接枝的碘化苄基是相同的碘化苄基。5.根据权利要求4所述的碘节基醚-PVA,其中每个节基包括在C-4位上的一个碘原子。6.根据权利要求4所述的碘苄基醚-PVA，其中每个苄基包括在C-2、C-3和C-5位上的3个碘原子。7.根据权利要求I至3中任一项所述的碘苄基醚-PVA，其中所述接枝的碘化苄基是具有不同数目的碘原子的两个或更多个不同的碘化苄基。8.一种用于制备权利要求I至7中任一项所述的碘苄基醚-PVA的方法，所述方法包括使作为起始PVA的0-100%水解的聚(乙烯醇)与每个苄基包括1-4个碘原子的碘化苄基衍生物在无水条件下在碱存在下在极性非质子溶剂中反应。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述方法包括使作为起始PVA的75-100%水解的聚(乙烯醇)与所述碘化苄基衍生物反应。10.根据权利要求8或9所述的方法，其中所述起始PVA具有范围从5’000至200’000道尔顿的平均摩尔质量(M)。11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中所述碘化苄基衍生物是具有不同数目的碘原子的两个或更多个不同碘化苄基衍生物的混合物。12.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其中所述碘化苄基衍生物选自由4-碘苄基溴和2，3，5-三碘苄基溴或其混合物组成的组。13.根据权利要求8至12中任一项所述的方法，其中所述极性非质子溶剂是N-甲基吡咯烷酮(NMP)并且所述碱是氢氧化钠。14.如权利要求1-7中任一项定义的碘苄基醚-PVA作为注射栓塞组合物中的栓塞剂的用途。15.一种注射栓塞组合物，包含如权利要求I至7中任一项定义的碘苄基醚-PVA和增溶所述碘苄基醚-PVA的水混溶性、生物相容性溶剂，其中所述组合物中的所述碘苄基醚-PVA的浓度被选择在5-65/%的范围内，使得所述组合物能够在与体液接触时通过所述碘苄基醚-PVA的沉淀而形成粘结性物质。16.根据权利要求15所述的注射栓塞组合物，其中所述组合物中的所述碘苄基醚-PVA的浓度被选择在20-50w/w%的范围内。17.根据权利要求15或16所述的注射栓塞组合物，其中所述溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和三缩四乙二醇。18.根据权利要求15至17中任一项所述的注射栓塞组合物，包含如权利要求4至6中定义的两种或更多种不同的碘苄基醚-PVA。19.根据权利要求15至18中任一项所述的注射栓塞组合物，还包含药物或生物药物。20.根据权利要求15至19中任一项所述的注射栓塞组合物，还包含超顺磁性氧化铁纳米粒子(SPION)。21.根据权利要求15至19中任一项所述的注射栓塞组合物用于在血管中原位形成粘结性物质的用途。22.根据权利要求15至20中任一项所述的注射栓塞组合物用于在肿瘤内原位形成粘结性物质的用途。23.根据权利要求20所述的注射栓塞组合物用于在肿瘤内原位形成高热固体或半固体植入物以通过高热治疗所述肿瘤的用途。24.根据权利要求15至19中任一项所述的注射栓塞组合物用于原位形成半固体植入物以治疗尿失禁的用途。25.一种用于在医疗装置上形成涂层的涂料组合物，包含如权利要求I至7中任一项定义的碘苄基醚-PVA和增溶所述碘苄基醚-PVA的溶剂，其中所述组合物中的所述碘苄基醚-PVA的浓度被选择在5-65w/w%的范围内，使得所述组合物能够在应用于医疗装置上和溶剂蒸发之后形成不透射线的涂层。26.不透射线的颗粒，选自由根据权利要求I至7中任一项所述的碘苄基醚-PVA形成的纳米粒子和微粒。27.根据权利要求26所述的不透射线的颗粒，还包含药物或生物药物。全文摘要本发明涉及由在其上具有共价接枝的碘化苄基(每个苄基包括1-4个碘原子)的PVA组成的不透射线的、不能生物降解的、水不溶性聚(乙烯醇)的碘化苄基醚，其制备方法，包括使0-100％水解的PVA与碘化苄基衍生物(每个苄基包括1-4个碘原子)在无水条件下在碱存在下在极性非质子溶剂中反应。所述碘苄基醚-PVA特别用作注射栓塞组合物中的栓塞剂。本发明还涉及包含所述碘苄基醚-PVA并能够在与液体接触时通过碘苄基醚-PVA的沉淀而形成粘结性物质的注射栓塞组合物。所述注射栓塞组合物特别用于在血管或肿瘤内原位形成粘结性物质。本发明还涉及包含所述碘苄基醚-PVA并能够在医疗装置上形成不透射线的涂层的涂料组合物。本发明还涉及由所述碘苄基醚-PVA形成的颗粒。文档编号A61L24/00GK102781974SQ201180011385公开日2012年11月14日申请日期2011年3月9日优先权日2010年3月10日发明者伊夫·谢瓦利埃,埃里克·德尔克,奥利弗·乔丹,杰拉尔丁·阿古斯蒂,柯拉丽·纽芬爱格,格特·安德森申请人:克劳德伯纳德里昂第一大学,国家科学研究中心,安蒂亚治疗公司