专利名称：经皮吸收制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及经皮吸收制剂，更具体地说，本发明涉及一种含有罗匹尼罗或其盐的神经学障碍治疗用经皮吸收制剂，即没有初期血中浓度上升的副作用，又是罗匹尼罗或其盐的皮肤透过性良好的经皮吸收制剂。
背景技术：
罗匹尼罗是对D2多巴胺受体具有选择性的多巴胺受体激动剂，对D3多巴胺受体具有高亲和力的多巴胺受体激动剂。罗匹尼罗是使多巴胺容易传达的多巴胺受体激动剂。
对所述罗匹尼罗的药物传达系统采用口服给药时，导致多数副作用和不便。代表性的副作用可以列举昏倒、嗜眠症、头痛、呕吐、疲劳感、消化不良等，认为这是口服给药时初期血中药物浓度太高的原因。
解决所述问题的方法，已有提出对罗匹尼罗的药物传达系统采用经皮吸收制剂的方法，使持续地传达一定量的 药物，降低初期血中药物浓度上升的副作用。
经皮给药系统与现有的口服给药或注射剂形态的情形不同，因为不经过肝的首过效果，可以防止由于肝的作用药物转换成非活性代谢体；因为不经过消化器官，可以减少由于药物作用引起的消化器官障碍，就不会根据消化官内的条件药物吸收度受影响的问题。 另外，经皮给药时具有可以长时间维持一定的血中药物浓度，与口服给药或注射剂不同，可以防止高血中药物浓度的副作用；对给药次数频繁的药物发生减少给药次数或副作用时， 可以容易中断制剂适用的优点。
但是，尽管具有这些优点，因为皮肤起阻止体外物质向体内流入的作用，在药物的给药过程中皮肤本身起限制过程速度的作用，所以具有药物透过性被限制的问题。因此利用皮肤向体内能传达药物的药物种类总有限制。尤其亲水性药物或盐形态的药物因本身的极性很大，相对于一般药物具有对经皮吸收较困难的问题。
为了所述问题已有提出许多不同的方法。具有代表性的，可以列举经皮给药系统内增加药物浓度，增加自经皮给药系统至皮肤的分布(Partition)方法及利用超声波或电流向皮肤圆滑地传达药物方法。
另外，因为经皮给药制剂通过皮肤给药药物，与一般口服剂、吸入剂、栓剂、或软膏剂等使用的基剂不同，要求几个特性。使用于经皮给药制剂的基剂，因为在常温下使制剂长时间附着在皮肤上，其有必需具备充分的黏性、对皮肤没有刺激、消除制剂时不许留残留物等制约。发明内容
发明需要解决的技术课题
因此，本发明要提供通过皮肤容易吸收药物、具有充分的黏性附着于皮肤、对皮肤没有刺激、从皮肤消除制剂时在皮肤上不留残留物的全新经皮吸收制剂。解决课题的技术方案
为了达到所述目的，本发明提供经皮吸收制剂，其特征是包含含有药物黏着层， 药物保护层以及剥离层，其中所述含有药物黏着层包含罗匹尼罗或其盐、橡胶、赋予黏着的树脂、抗氧化剂以及经皮吸收促进剂。
另外，本发明提供经皮吸收制剂，其特征是包含含有药物黏着层，药物保护层以及剥离层，其中所述含有药物黏着层包含罗匹尼罗或其盐、压克力系黏着剂、结晶化防止剂以及经皮吸收促进剂。
有益效果
本发明的经皮吸收制剂用于治疗帕金森氐症或脚部躁动症等神经学障碍时，具有即没有初期血中浓度上升的副作用，又是药物的皮肤透过性良好的优点。
另外，本发明的经皮吸收制剂，使用时具有充分的黏性附着于皮肤，对皮肤没有刺激，并且从皮肤消除制剂时在皮肤上不留残留物。
图I是根据本发明一实例的经皮吸收制剂的断面图，在所述图I中，I是指含有药的黏着层，2是药物保护层，3是剥离层。
图2是根据本发明另一实例的经皮吸收制剂的断面图，在所述图2中，I是指含有药的黏着层，2是药物保护层，3是剥离层，4是黏着支持层。
具体实施方式
本发明提供全新的经皮吸收制剂。
本发明一实施例的经皮吸收制剂，其特征是包含含有药物黏着层，药物保护层以及剥离层，其中所述含有药物黏着层包含罗匹尼罗或其盐、橡胶、赋予黏着的树脂、抗氧化剂以及经皮吸收促进剂。
所述含有药物黏着层含有罗匹尼罗或其盐，并直接接触皮肤调节药物的放出速度。所述含有药物黏着层是含有罗匹尼罗或其盐作为药物的基质型态的单一层，将分离剥尚层后以压力感应型黏着系统直接接触于皮肤。
含有药物黏着层厚度是3(Γ 20μπι，较佳厚度是5(Γ80μπι。厚度不到30 μ m时药物浓度会太高而在制剂内形成结晶化，又黏着力太低而附着力会降低。厚度超过120 μ m时药物的浓度太低而难以形成适当的皮肤透过度。
罗匹尼罗[ropinirole,4-(2-di-n-propylaminoethyl)-2-(3H)-indolone]是口引哚酮衍生体的一种，对D2多巴胺受体具有选择性的多巴胺受体激动剂，对D3多巴胺受体具有高亲和力的多巴胺受体激动剂。罗匹尼罗具有由下述化学式I的结构，分子量是260. 38， 使多巴胺容易传达的多巴胺受体激动剂。
化学式I
权利要求
1.一种经皮吸收制剂，其特征是包含含有药物黏着层，药物保护层以及剥离层，其中所述含有药物黏着层包含罗匹尼罗或其盐、橡胶、赋予黏着的树脂、抗氧化剂以及经皮吸收促进剂。
2.一种经皮吸收制剂，其特征是包含含有药物黏着层，药物保护层以及剥离层，其中所述含有药物黏着层包含罗匹尼罗或其盐、压克力系黏着剂、结晶化防止剂以及经皮吸收促进剂。
3.根据权利要求I或2所述的经皮吸收制剂，其特征是所述经皮吸收制剂还包含黏着支持层。
4.根据权利要求I或2所述的经皮吸收制剂，其特征是所述罗匹尼罗或其盐的被含量是含有药物黏着层总重量的5 30重量％。
5.根据权利要求I所述的经皮吸收制剂，其特征是所述橡胶是从苯乙烯-乙烯-异戍二烯-苯乙烯共聚合体、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(styrene-butadiene-styrene) 共聚合体、苯乙烯-丁二烯(styrene-butadiene)共聚合体、苯乙烯-异戍二烯 (styrene-isoprene)共聚合体、苯乙烯-异戍二烯-苯乙烯(styrene-isoprene-styrene) 共聚合体、5夕橡胶、及聚异丁烯(polyisobutylene)形成的群中选择I个或2个以上。
6.根据权利要求I所述的经皮吸收制剂，其特征是所述橡胶的被含量是含有药物黏着层总重量的1(Γ50重量％。
7.根据权利要求I所述的经皮吸收制剂，其特征是所述赋予黏着的树脂是从松香甘油酯树脂、氢化松香甘油酯树脂、松香季戊四醇酯树脂、氢化松香季戊四醇酯树脂、α -甲基苯乙烯树脂、5、碳脂环族饱和碳氢化合物树脂、5、碳脂肪族碳氢化合物树脂、芳香族碳氢化合物树脂、氢化二环戊二烯、烯树脂、苯骈呋喃_茚树脂、松油精酚树脂形成的群中选择I 个或2个以上。
8.根据权利要求I所述的经皮吸收制剂，其特征是所述赋予黏着的树脂的被含量是含有药物黏着层总重量的5 70重量％。
9.根据权利要求I所述的经皮吸收制剂，其特征是所述抗氧化剂是丁基化璩基甲苯 (BHT)> Irganox 565、Irganox 1010、Irganox 1076、亚磷酸盐系抗氧化剂及这些混合物中的任何一个。
10.根据权利要求I所述的经皮吸收制剂，其特征是所述抗氧化剂的被含量是含有药物黏着层总重量的超过O重量％和2重量％以下。
11.根据权利要求I或2所述的经皮吸收制剂，其特征是所述经皮吸收促进剂是从聚氧乙烯单油酸酯、聚甘油二异硬脂酸酯、N-甲基-2-比咯烧酮(N-methyl-2-pyrrolidone)、 N-辛基-2-比咯烷酮(N-caprylyl-2-pyrrolidone)、N-十二烷基-2-比咯烷酮 (N-dodecyl-2-pyrrolidone, Lauryl pyrrolidone)> 月桂醇、甘油月桂醇(glycerol lauryl alcohol)、油醇(oleyl alcohol)、豆蘧酸异丙酯(isopropyl myristrate)、山梨醇单油酸酯(sorbitan mono-oleate)、丙二醇单月桂酸酯(propylene monolaurate)、丙二醇单油酸酯(propylene monooleate)、油酸聚乙二醇甘油酯(oleoyl macrogolglyceride)、 油酸(oleic acid)、月桂聚乙二醇甘油酯(lauroyl macrogolglyceride)、亚油聚乙 二醇甘油酯(linoleoylmacrogolglyceride)、丙二醇辛酸(Propylene glycol caprylate)、丙二醇癸(Propyleneglycol caprate)、山梨糖醇酐单硬脂酸酯单油酸酉旨(Sorbitan monostearatemonooleate)、甘油单月桂酸酉旨(glycerol monolaurate)、 甘油单油酸酯、丙二醇单月桂酸酯(propyleneglycol monolaurate)、丙二醇辛酸酯 (propyleneglycolmonocaprylate)、失水山梨醇单月桂酸酯(sorbitan monolaurate)、 山梨糖醇酐单油酸酯、月桂醇乳酸酯(lauryl lactate)、辛酸甘油三酯(caprylic triglyceride)、癸酸三甘油酯(capric triglyceride)、玉米油 PEG-8 酯、玉米油 PEG-6 酯及三醋酸甘油酯等形成的群中选择I个或2个以上。
12.根据权利要求I或2所述的经皮吸收制剂，其特征是所述经皮吸收促进剂的被含量是含有药物黏着层总重量的5 20重量％。
13.根据权利要求2所述的经皮吸收制剂，其特征是所述压克力系黏着剂是没有功能基或是包含从-C00H，-OH及-NH2形成的群中选择的I个或2个以上的功能基。
14.根据权利要求2所述的经皮吸收制剂，其特征是所述压克力系黏着剂的被含量是含有药物黏着层总重量的3(Γ90重量％。
15.根据权利要求2所述的经皮吸收制剂，其特征是所述结晶化防止剂是从聚乙烯比咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素等形成的群中选择I种以上。
16.根据权利要求2所述的经皮吸收制剂，其特征是所述结晶化防止剂的被含量是含有药物黏着层总重量的O. Γ20重量％。
17.根据权利要求I或2所述的经皮吸收制剂，其特征是所述药物保护层是从聚酯薄膜、聚丙烯薄膜、聚乙烯薄膜、聚丙烯腈薄膜、沉积金属的聚酯薄膜、积层不织布的聚酯薄膜及这些中选择2种以上的薄膜沉积的多层膜(multilayered film)形成的群中选择。
18.根据权利要求I或2所述的经皮吸收制剂，其特征是所述剥离层是从聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯及这些的共聚合体形成的群中选择的高分子薄膜上涂布矽树脂或氟树脂，或是用聚稀烃积层的上质纸，或是格拉斯纸上涂布矽树脂或氟树脂的剥离纸。
19.根据权利要求3所述的经皮吸收制剂，其特征是所述黏着支持层是选自聚胺酯薄膜、多孔性薄膜、穿孔薄膜、织物、不织布及泡棉(foam)的膜上涂布选自压克力系黏着剂、橡月父系黏着剂、砂系黏着剂及乙稀醋Ife乙稀酷(EVA)系黏着剂的黏着剂。
20.根据权利要求I所述的经皮吸收制剂，其特征是所述含有药物黏着层以含有药物黏着层总重量的ο. Γιο重量％还包含凝聚力强化剂。
21.根据权利要求20所述的经皮吸收制剂，其特征是所述凝聚力强化剂是二甲基甲矽烧基化 夕石。
22.根据权利要求I或2所述的经皮吸收制剂，其特征是所述含有药物黏着层的厚度是 30^120 μm。
23.根据权利要求I或2所述的经皮吸收制剂，其特征是所述药物保护层的厚度是 5 500 μ m。
24.根据权利要求I或2所述的经皮吸收制剂，其特征是所述剥离层的厚度是 15 500 μ m。
25.根据权利要求3所述的经皮吸收制剂，其特征是所述黏着支持层的厚度是 5 500 μ m。
26.根据权利要求I或2所述的经皮吸收制剂，其特征是使罗匹尼罗或其盐以稳定的速度通过皮肤被吸收广7天，所述罗匹尼罗或其盐的皮肤透过速度是3至200μ g/Cm2/hr。
全文摘要
本发明涉及经皮吸收制剂。本发明提供经皮吸收制剂，其特征是包含含有药物黏着层，药物保护层以及剥离层，其中所述含有药物黏着层包含罗匹尼罗或其盐、橡胶、赋予黏着的树脂、抗氧化剂以及经皮吸收促进剂。另外，本发明提供经皮吸收制剂，其特征是包含含有药物黏着层，药物保护层以及剥离层，其中所述含有药物黏着层包含罗匹尼罗或其盐、压克力系黏着剂、结晶化防止剂以及经皮吸收促进剂。本发明的经皮吸收制剂用于治疗帕金森氐症或脚部躁动症时，具有即没有初期血中浓度上升的副作用，又是药物的皮肤透过性良好的优点。
文档编号A61P25/00GK102946873SQ201180020562
公开日2013年2月27日 申请日期2011年4月21日 优先权日2010年4月23日
发明者崔永权, 金正铸, 金圣洙, 李廷植, 朴盛民 申请人:Icure药品株式会社