专利名称：包含糠酸莫米松的局部用药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含糠酸莫米松的局部用药物组合物。所述组合物是稳定的，并且可以以一般患者群体可接受的方式，安全且容易地应用于较大的皮肤表面积。本发明还涉及一种制备所述组合物的方法和通过施用所述组合物治疗的方法。
背景技术：
局部用皮质留类作为一个类别，显示抗炎、止痒和血管收缩作用。它们一般是用于缓解牛皮癣，特应性皮炎(特应性湿疹)和其他皮肤病状的发红、皮肤水肿(肿胀)、搔痒、皮肤变硬、剥落、起泡、裂开、渗出和不舒适感，其中其他皮肤病状是例如接触性皮炎、脂溢性皮炎、干性湿疹、盘状湿疹、静脉性湿疹、疱疹样皮炎、神经性皮炎或自体湿疹化。在商业上，局部用皮质甾类产品是作为软膏、乳膏、溶液、泡沫剂和洗剂来使用的。 食品和药品管理局(FDA)，药品评价与研究中心(CDER)数据标准手册，剂型(08版)定义的软膏是“一种半固体剂型，通常包含少于20%的水和挥发物，超过50%的烃类、蜡或多元醇作为载体，它一般是外用于皮肤或粘膜”;乳膏是“一种乳剂，半固体剂型，通常包含超过20%的水和挥发物，和/或少于50%的烃类、蜡或多元醇作为载体，它一般是外用于皮肤或粘膜”；洗剂是“一种乳剂，液体剂型，它一般外用于皮肤”。由于它们的物理化学性质，对于最终用户而言，洗剂使用起来比软膏或乳膏更让人舒适(美容上可接受的)，例如，洗剂比软膏或乳膏更容易使用，而且典型地用于治疗较大的皮肤面积，被毛发覆盖的皮肤以及有头发的头皮。尽管抗炎作用的机制还不清楚，但显然皮质留类的治疗效果和它们的血管收缩效能是有关的。血管收缩分析已经常用于比较和预测局部应用的皮质留类的相关治疗效能(McKenzie A. ff. , Stoughton R. B. Method for comparing percutaneous absorption ofsteroids. ArchDermatol 1962;86 :608 - 610)。糠酸莫米松是一种皮质留类，常用于治疗炎性皮肤疾病、变应性鼻炎(例如花粉热)和哮喘。糠酸莫米松是一种细小的白色至灰白色粉末，不溶于水，微溶于辛醇，适度溶于乙醇。糠酸莫米松极差的水溶性对于研制局部用药物组合物是一种限制。为了研制包含糠酸莫米松的局部用药物组合物，已经使用了不同的溶剂，所述组合物包含部分溶解和部分悬浮的糠酸莫米松，或者由于存在增溶剂而包含完全溶解的所述药物。因此，US 4775529描述了局部用药物组合物，包含在含水的醇基质中的皮质甾类(包括糠酸莫米松)，其包含a) 15-50wt. %的丙二醇，b) 20-40wt. %的异丙醇，c) 20-60wt. %的水，d) 0. 1-3. Owt. %的增稠剂和e)调节pH为3. 0-6. O的缓冲剂。在WO 9108733，W02004105686和W02008126076中披露了其他局部用糠酸莫米松/丙二醇药物组合物。另一方面，US 4808610披露了局部用药物组合物，包含a)0. 01-0. 25%的糠酸莫米松，b) 5-20%的己二醇，c) I. 0-5. 0%的水，d)2. 0-10. 0%的白蜡，e) 40-70%的白软石蜡和其他成分。US 4808610指出，当糠酸莫米松部分溶解且部分悬浮于丙二醇基质的乳膏制剂中时，所得制剂不具有必要的效力；而且当糠酸莫米松完全溶于油醇/丙二醇基质的乳膏制剂中时，所得制剂不仅缺乏所希望的活性，而且在兔的皮肤试验中是刺激性的。此外，根据US 4808610，包含药物增溶剂的制剂会导致活性较差。最后，EP 1886686描述了局部用药物组合物，包含a)0. 01-0. 2wt.%的糠酸莫米松，b) 10-90wt. %的水和c)至少一种芳香醇和至少一种选自两个不同组的溶剂的组合,和e)任选的其他添加剂。根据EP 1886686，芳香醇和溶剂的组合增强了糠酸莫米松的溶解性，避免了它在提高水含量的情况下沉淀。出人意料的是，已经发现，包含悬浮于己二醇基质的制剂中的糠酸莫米松的局部用药物组合物(即，包含分散于己二醇基质的制剂中的糠酸莫米松的固体颗粒的局部用药物组合物)是稳定的，显示了与市场上可得的糠酸莫米松组合物相当的效力，由于其物理-化学性质，易于应用于皮肤(易于在皮肤上扩散)，特别是被毛发覆盖的皮肤，吸收迅速，对皮肤没有刺激性，因此，对于一般的患者群体使用更为舒适。发明综述现在，已经出人意料地发现，局部用药物组合物，基于所述组合物的总重量，包含a) O. 01-0. 2wt. % 的糠酸莫米松，b)5_18wt. % 的己二醇， c) 20-40wt. % 的水，和d) 25-70wt. % 的油相，是稳定的，显示了与市场上可得的糠酸莫米松组合物相当的效力，尽管具有较高的水含量并包含悬浮(分散)于所述组合物中而未溶解的糠酸莫米松。此外，由于其物理-化学性质，所述局部用药物组合物易于应用于皮肤(易于在皮肤上扩散)，特别是被毛发覆盖的皮肤，吸收迅速，对皮肤没有刺激性，因此，对于一般的患者群体使用更为舒适。此外，与用市场上可得的糠酸莫米松组合物治疗的患者相比，用本发明的局部用药物组合物治疗的患者呈现更好的皮肤水合值和皮肤吸收时间。本发明还涉及如上定义的组合物用于治疗或预防牛皮癣、特应性皮炎(特应性湿疹)和其他皮肤病症或疾病。本发明还涉及如上定义的组合物在制备治疗或预防牛皮癣、特应性皮炎(特应性湿疹)和其他皮肤病症或疾病的药物中的应用。本发明还涉及一种治疗患有牛皮癣、特应性皮炎(特应性湿疹)和其他皮肤病症或疾病的患者的方法，其包括将有效量的如上定义的局部用药物组合物应用于所述患者受影响的皮肤区域。发明详述糠酸莫米松糠酸莫米松[9α，21-二氯-11 β，17-二羟基-16 α -甲基孕-I，4_ 二烯 _3，20-二酮17-(2-糠酸酯)]是一种皮质甾类，具有经验式C27H3tlCl2O6，分子量为521.4g/mol。根据本发明，优选使用无水糠酸莫米松。无水糠酸莫米松是不结合水分子的糠酸莫米松。无水糠酸莫米松可以与一水合糠酸莫米松区分开，后者是糠酸莫米松的水合形式，分子式为C27H3tlCl2O6. H2O0己二醇
己二醇(2-甲基-2，4-戊二醇)是一种透明、无色的粘稠状液体，当暴露于潮湿空气时它吸收水分。它可与水、醇、醚、氯仿、丙酮和很多其他有机溶剂混溶。己二醇具有经验式 C6H14O2，分子量为 118. 2g/mol。含水的液体药物组合物本发明提供局部用药物组合物，基于所述组合物的总重量，包含a) O. 01-0. 2wt. % 的糠酸莫米松，b) 5-18wt. % 的己二醇，c) 20-40wt. % 的水，和d) 25-70wt. % 的油相。在根据本发明的局部用药物组合物中，基于所述组合物的总重量，a)糠酸莫米松·的量优选在O. 05-0. 15wt. %，更优选O. 08-0. 12wt. %的范围内。基于所述组合物的总重量，化合物b)己二醇的量优选在7_15wt. %，更优选8-13wt. %的范围内。基于所述组合物的总重量，化合物c)水的量优选在25_40wt. %，更优选
25-35wt. %，甚至更优选26-34wt. %的范围内。优选地，基于所述组合物的总重量，根据本发明的局部用药物组合物还包含d) 25-70wt. %，优选 30-65wt. %，更优选 35_45wt. % 的油相。根据本发明，油是这样一种物质它在室温或稍微加热时是粘稠的液态(油状)，并具有疏水性(与水不混溶)和亲脂性(与其他油可混溶)。根据本发明适当的油相是石油烃(矿物油类、石蜡类和蜡类)、动物和植物脂肪和油、脂肪酸、脂肪醇、天然蜡类、有机硅类和己二醇以外的多元醇，或其混合物。根据本发明适当的石油烃，即来自石油的矿物油类、石蜡类和蜡类是硬石蜡、液体石腊(Liquid Petrolatum 或 Paraff inum Liquidum)、轻质液状石腊(Light LiquidPetrolatum 或 Paraffinum Perliquidium)、白软石腊(White Petrolatum)、黄软石腊(Yellow Petrolatum)、粗粒结晶石蜡(它是由较多的饱和C18-C3tl烃和较少量的异-烷类和环烷类组成的混合物，分子量为250和450g/mol，尽管它们在室温下是固体，但是它们熔点较低，通常为40° C-60° C)、微晶石蜡(它由C4tl-C55化合物组成，所述化合物除了常见的烃，还包含大量的具有较长烷基侧链的异-烷类和石脑油烯类，异-烷类形成微晶体，所述微晶石蜡的平均分子量为500-800g/mol，在室温下是固体，熔点为60° C_90° C)，或其混合物。优选的石油烃是硬石蜡、液体石蜡、轻质液状石蜡、白软石蜡或其混合物，特别优选液状石蜡、白软石蜡或其混合物。根据本发明适当的动物或植物脂肪和油是直链和/或支链的，饱和和/或不饱和的链长度为1-30个碳原子的烷烃羧酸与直链和/或支链的，饱和和/或不饱和的链长度为
1-30个碳原子的醇的酯；或者芳香烃羧酸和直链和/或支链的，饱和和/或不饱和的链长度为1-30个碳原子的醇的酯。这些油有利地选自肉豆蘧酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、月桂酸2-乙基己酯、棕榈酸2-乙基己酯、椰油酸2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、异硬脂酸2-乙基己酯、棕榈酸2-辛基月桂酯、鲸蜡酸鲸蜡酯、油酸油酯、芥酸油酯、油酸芥酯，芥酸芥酯(erucyl erucate)以及这些酯的合成型、半合成型和天然混合物,例如西蒙得木油(一种具有C18-C24链的单不饱和单羧酸与具有C18-C24长链的单不饱和单醇的酯的天然混合物)。其他适当的饱和烷烃羧酸和醇的酯的类型的油是脂肪酸甲酯，优选来自动物和植物脂肪和油例如棉花油、红花油、椰子油、菜籽油、亚麻籽油、棕榈油、棕榈仁油、向日葵油、油精油、橄榄油、橄榄渣油、蓖麻油、牛油、大豆油、塔尔油等的C6-C24脂肪酸甲酯可以完全或部分氢化，以及精制或合成型脂肪酸例如己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕榈酸(cetylic acid)、棕榈油酸、硬脂酸、异硬脂酸、2_乙基己酸、油酸、蓖麻油酸、反油酸、岩芹酸、亚油酸、亚麻酸、花生酸、鳕烯酸、山嵛酸和芥酸，或其混合物。根据本发明其他适当的动物或植物脂肪和油是脂肪酸甘油三酯，特别是直链和/ 或支链的，饱和和/或不饱和的链长度为6-24个碳原子，优选10-18个碳原子的烷烃羧酸的甘油三酯。酯化甘油的不同位置的脂肪酸可以不同，产生大量可能的组合，包括位置组合。在天然甘油三酯中不同脂肪酸的位置并不是随机的，而是取决于脂肪的来源。更简单的甘油三酯是由单一种脂肪酸构成的。脂肪酸甘油三酯可以有利地选自，例如合成、半合成和天然油，例如动物脂肪和油例如牛脂、猪脂、骨油、水生动物脂肪和油(鱼，例如青鱼、鳕鱼或沙丁鱼；鲸类；等)；以及植物脂肪和油例如鳄梨油、扁桃仁油、榛子油、巴西棕榈油、琉璃苣油、花生油、芸苔油、大麻油、奶蓟油、红花油、chufa油、椰子油、菜籽油、黑茴香油、小麦胚油、向日葵油、亚麻籽油、澳洲坚果油、玉米油、核桃油、橄榄油及其副产品例如橄榄渣油、棕榈油或其组分例如棕榈甘油三油酸酯和棕榈硬脂酸甘油酯、夜来香油、蔷薇油、蓖麻油、米糠油、杏仁油、棉籽油、太阳鱼油；棕榈仁油及其组分例如棕榈仁甘油三油酸酯和棕榈仁硬脂酸甘油酯、葡萄籽油、芝麻油、大豆油、可可脂、乳油木果油等。特别优选的是如上所述的植物脂肪和油。根据本发明适当的脂肪酸是来自植物和动物脂肪和油的C6-C24脂肪酸，例如如前所述的那些，例如棉花油、红花油、椰子油、菜籽油、亚麻籽油、棕榈油、棕榈仁油、向日葵油、油精油、橄榄油、橄榄渣油、蓖麻油、牛油、大豆油、塔尔油等，可以完全或部分氢化，以及精制或合成型脂肪酸例如己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕榈(cetylic)酸、棕榈油酸、硬脂酸、异硬脂酸、2-乙基己酸、油酸、蓖麻油酸、反油酸、岩芹酸、亚油酸、亚麻酸、花生酸、鳕烯酸、山嵛酸和芥酸，或其工艺级混合物。月桂酸、肉豆蘧酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、异硬脂酸、2-乙基己酸、油酸、蓖麻油酸、山嵛酸类型的脂肪酸或其混合物是优选的，特别是植物来源的那些。根据本发明适当的脂肪醇是来自植物和动物脂肪和油的C6-C24脂肪醇，例如如前所述的那些，例如棉花油、红花油、椰子油、菜籽油、亚麻籽油、棕榈油、棕榈仁油、向日葵油、油精油、橄榄油、橄榄渣油、蓖麻油、牛油、大豆油、塔尔油等，可以完全或部分氢化，以及精制或合成型脂肪醇例如己酰醇、辛醇、癸醇、月桂醇、肉豆蘧醇、棕榈(cetylic)醇、棕榈酰醇、硬脂醇、异硬脂醇、2-辛基月桂醇、2-乙基己酰醇、油醇、蓖麻油醇、反油醇、岩芹醇、亚油醇、亚麻醇、花生醇、鳕油醇、山嵛醇和芥醇，或其工艺级混合物例如十六十八烷醇。月桂醇、肉豆蘧醇、棕榈醇、棕榈油醇、硬脂醇、异硬脂醇、2-乙基己酰醇、油醇、蓖麻油醇和山嵛酸类型的脂肪醇或其工艺级混合物如十六十八烷醇是优选的，特别是植物来源的那些。根据本发明适当的天然蜡是小烛树蜡、巴西棕榈蜡、日本蜡、西班牙草蜡、软木树腊、guaruma腊、米腊、甘鹿腊、ouricury腊、蒙旦腊、蜂腊、虫胶腊、espermaceti、羊毛脂(蜡)、尾脂蜡、地蜡、泥煤蜡、石蜡，以及化学修饰的蜡类(硬蜡类)，例如蒙旦蜡酯、通过Fischer-Tropsch法得到的腊、氢化希蒙得腊和合成型腊。根据本发明适当的有机硅类是环状和/或直链有机硅，其可以认为是通过例如下列的结构单元一般性表征的单体
权利要求
1.一种局部用药物组合物，基于所述组合物的总重量，包含 a)O. 01-0. 2wt. %的糠酸莫米松， b)5-18wt. % 的己二醇， c)20-40wt. % 的水，和 d)25-70wt.% 的油相。
2.根据权利要求I的组合物，其中基于所述组合物的总重量，a)糠酸莫米松的总量在O. 05-0. 15wt. %，优选 O. 08-0. 12wt. % 的范围内。
3.根据权利要求I或2的组合物，其中基于所述组合物的总重量，b)己二醇的总量在7-15wt. %，优选8-13wt. %的范围内。
4.根据前述任一权利要求的组合物，其中基于所述组合物的总重量，c)水的总量在25-40wt. %，优选 25-35wt. %，更优选 26_34wt. % 的范围内。
5.根据前述任一权利要求的组合物，其中基于所述组合物的总重量，d)油相的总量在30-65wt. %的范围内。
6.根据权利要求I的组合物，基于所述组合物的总重量，包含a)O. 01-0. 2wt. %，优选 O. 05-0. 15wt. % 的糠酸莫米松， b)5-18wt. %,优选 7-15wt. % 的己二醇， c)20-40wt. %，优选 25-35wt. % 的水，和 d)25-70wt. %，优选 30-65wt. % 的油相。
7.根据权利要求6的组合物，基于所述组合物的总重量，包含a)O. 05-0. 15wt. %，优选 O. 08-0. 12wt. % 的糠酸莫米松， b)7-15wt. %,优选 8-13wt. % 的己二醇，c)25-35wt. %，优选 26-34wt. % 的水， dl) 32-50wt. %，优选 35-48wt. % 的石油烃， d2) 5-12wt. %，优选 7-10wt. % 的 C6-C24 脂肪醇，和 d3)O. l_5wt%,优选O. 5-3wt. %的己二醇以外的多元醇。
8.根据权利要求7的组合物，基于所述组合物的总重量，包含 a)O. 08-0. 12wt. %的糠酸莫米松， b)8-13wt.% 的己二醇，c)26-34wt. % 的水， dl)35-48wt. %的石油烃，选自液状石蜡、白软石蜡或其混合物，d2) 7-10wt. %的C6-C24脂肪醇，选自月桂醇、肉豆蘧醇、鲸蜡醇、硬脂醇、油醇或其混合物，和d3)0. 5-3wt. % 的甘油。
9.根据前述任一权利要求的组合物，其中所述组合物还包含抗刺激剂、抗氧化剂、缓冲齐 、螯合剂、软化剂、渗透促进剂、防腐剂、增溶剂、增稠剂、润湿剂或其混合物。
10.根据前述任一权利要求的组合物，其中所述组合物的pH值在3.0-6. O的范围内。
11.根据前述任一权利要求的组合物，其中所述组合物配制成乳膏的形式。
12.权利要求1-11任一项定义的组合物，用于治疗或预防牛皮癣、特应性皮炎和其他皮肤病症或疾病。
13.权利要求1-11任一项定义的组合物在制备治疗或预防牛皮癣、特应性皮炎和其他皮肤病症或疾病的药物中的应用。
14.治疗患有牛皮癣、特应性皮炎和其他皮肤病症或疾病的患者的方法，其包括将有效量的权利要求1-11任一项定义的组合物应用于所述患者受影响的皮肤区域。
全文摘要
描述了局部用药物组合物，基于该组合物的总重量，包含a)0.01-0.2wt.%的糠酸莫米松，b)5-18wt.%的己二醇，c)20-40wt.%的水，和d)25-70wt.%的油相。所述组合物是稳定的，并且可以以一般患者群体可接受的方式，安全且容易地应用于较大的皮肤表面积，用于治疗或预防牛皮癣、特应性皮炎(特应性湿疹)和其他皮肤病症或疾病。
文档编号A61K31/58GK102883725SQ201180023073
公开日2013年1月16日 申请日期2011年5月13日 优先权日2010年5月26日
发明者F·埃弗尔斯, H·马尔维兹, R·米耶尔, C·威勒斯 申请人:奥米罗有限公司