专利名称：用前房内比马前列素植入物的眼内压降低的制作方法
用前房内比马前列素植入物的眼内压降低相关申请的交叉引用本申请是以Hughes等名义于2004年4月30日提交的美国专利申请号10/837，260的部分继续申请，所述专利申请是以引用的方式整体并入。
背景技术：
1.发明领域本发明涉及一种治疗眼部病状的方法，所述方法包括以下步骤在患者眼睛中放入生物可降解的眼内植入物，所述植入物包含前列酰胺和生物可降解的聚合物基质，所述 生物可降解的聚合物基质以有效维持从所述植入物中释放所述前列酰胺的量的速率来释放药物，从而提供有效预防和减轻所述眼部病状的症状的所述前列酰胺的量，其中所述眼部病状是眼内压(IOP)升高。2.相关技术的概述眼睛的前房和后房充填有房水，所述房水是一种主要由睫状体分泌的具有与血液相似的离子性组合物的液体。房水的功能有两个方面1)向眼睛的无血管结构(如晶状体和角膜)供应养分，及2)将眼内压(IOP)保持在其生理范围内。IOP的保持和向眼前段(anterior segment)供应养分是保持正常视敏度的关键因素。房水主要通过睫状体的睫状突被分泌至眼睛的后房，并且房水产生的次要机制是经由从动脉血的超滤。房水随后通过横越瞳孔到达前房，并且在前房存在对流，其中邻近虹膜的房水向上流动，并且邻近角膜的房水向下流动。存在两种不同的房水外流途径，这两种途径都位于眼睛的虹膜角膜角内。葡萄膜巩膜途径或非传统途径是指房水通过穿过睫状肌纤维中的细胞间隙的扩散而离开前房。尽管这种途径似乎是人的次要外流途径，但是葡萄膜巩膜途径或非传统路径是特定的抗高压药物的标祀，所述抗高压药物如降压脂质，例如比马前列素(bimatoprost),通过细胞外基质的重塑来增加这种路径的功能性。另外，比马前列素可以改善由前列酰胺受体介导的穿过小梁网(“TM”)的外流。在人的眼睛中，主要外流路径是小梁外流途径或传统外流途径。这个组织包含三个分化层。从内部到最外部分来说，最接近前房的组织层是色素膜网，该色素网膜由从虹膜与睫状体基质产生的结缔组织的延长部分形成并且被内皮细胞覆盖。这个层对房水外流不会提供大的阻力，因为细胞间隙较大。下一层称为角膜巩膜网，其特征在于在基底膜上存在由内皮样细胞覆盖的薄层。所述薄层由糖蛋白、胶原、透明质酸以及弹性纤维形成。角膜巩膜网相对于色素膜网相关的较高组织度以及其较窄的细胞间隙是流动阻力增加的原因。第三层直接与来自施莱姆管(Schlemm’ scanal)的内皮细胞的内壁接触，该第三层是近小管网(juxtacanalicularmeshwork)。该第三层由嵌入致密细胞外基质中的细胞形成，且大多数阻止房水外流的组织由于其狭窄的细胞间隙而被假定在这层里。来自施莱姆管中的内皮细胞层具有将房水传递到小管的可扩展孔隙，并且贡献了总阻力的大约10%。已假设，房水通过两种不同的机制横越施莱姆管的内壁内皮经由内皮细胞之间形成的接合区的细胞旁路途径和经由相同细胞的细胞内可扩展孔隙的跨细胞途径。一旦进入施莱姆管中，房水就直接排入与巩膜外层血管丛和结膜血管丛汇合的集液管和房水静脉中。经由小梁途径的房水外流是IOP依赖性的，通常以外流流畅度(outflowfacility)来测量且以微升/分钟/毫米汞柱来表达。巩膜外层静脉压控制穿过集液管的外流并且是引起眼内压的一个因素。如在颈动脉海绵窦瘘(carotid-cavernous sinusfistulas)、眼静脉曲张(orbital varices)以及斯特奇-韦伯综合征(Sturge-ffeberSyndrome)的情况下所见，巩膜外层静脉压的增加可导致难以管控青光眼。降低处于疾病状态中的巩膜外层静脉压，如治疗颈内动脉海绵窦瘘，可使巩膜外层静脉压标准化并且降低眼内压。用于治疗高眼压症和开角型青光眼的现代降眼压剂的作用机制如下1_减少房水产生，2-改善葡萄膜巩膜外流，3-用 缩瞳剂，通过在睫状体肌肉的刺激下向巩膜突提供张力来改善穿过TM的外流，4-以上任何机制的组合。发明概述出乎意料的是当释放比马前列素的缓释植入物被放在一个前房内位置中时，源自施姆莱管的外流通道明显扩张(参见图4)。这样引起眼内压的大幅度降低，即IOP从基线降低-60%。(参见图5)，这个降低显著大于通常用局部比马前列素所观察到的降低，即-35% IOP降低)重新引导房水朝着TM流动在
图1的下方图中示出。前列酰胺的一般机制是重塑睫状体带附近的前睫状体和TM。邻近TM定位的前房内植入物(如图3所示)向外流通道内提供高药物浓度并且扩张在巩膜外静脉丛和结膜静脉丛中的血管，从而产生IOP降低的新型机制。由于从位于六点钟位置处的植入物释放的药物经由对流在整个眼前段上充分地混合，所以扩张在围绕眼睛的360度范围出现。这种用前房内比马前列素植入物的渐增的IOP降低对于患有高眼压症和开角型青光眼的患者来说是有利的，该患者需要IOP的持续降低来预防进行性视神经病变。如果患者能够用本文所述的前房内植入物实现大幅度的IOP降低，那么患者可以避免对联用滴眼剂和/或手术(包括切割手术，如小梁切除术，激光手术程序，如ALT和SLT，以及房水旁路支架)的需要。附图简述图1 (上方图)示出房水主要通过睫状体的睫状突被分泌至眼睛的后房。图1(下方图)示出前房内缓释比马前列素植入物将药物直接释放至施莱姆管中，引起外流通道的明显扩张。图2示出房水通过横越瞳孔到达前房，并且在前房存在对流，其中邻近虹膜的房水向上流动，而邻近角膜的房水向下流动。图3为透过前房角镜检查透镜观察的裂隙灯照片，其示出前房内比马前列素植入物被放在狗眼睛中邻近小梁网处。图4为示出由于用实施例1的高释放比马前列素前房内植入物治疗狗而使外流血管扩张的照片。图5示出用实施例1中所述的高释放比马前列素前房内植入物治疗的狗的IOP从基线降低至大约-60%且此降低持续至少5个月。图6为示出由于用实施例2的低释放比马前列素前房内植入物的治疗狗而使外流血管扩张的照片。图7示出用实施例2中所述的低释放比马前列素前房内植入物治疗的狗的IOP从基线降低至大约-40%并且此降低持续至少42天。图8示出用于实施例1中的植入物制剂(箭头所指)的体外释放率。
图9示出用于实施例2中的植入物制剂(箭头所指)的体外释放率。图10示出根据实施例3用单个比马前列素植入物治疗的狗的IOP降低。图11示出根据实施例3用两个比马前列素植入物治疗的狗的IOP降低。发明详述如本文所公开，经由使用一个或多个前房内植入物来控制和持续施用治疗剂可改善对不良眼部病状尤其IOP升高的治疗。所述植入物包含药学上可接受的聚合物组合物，并且被配制用于在一段延长的时期内释放一种或多种药学活性剂，如前列酰胺。所述植入物有效地向眼睛区域直接提供治疗有效量的一种或多种药剂，以便治疗或预防一种或多种不良的眼部病状。因此，单独施用时，治疗剂可有效用于需要这些治疗剂的部位并且将持续一段延长的时期，而不是使患者经历重复注射或局部滴剂的重复施用。上述植入物被用于治疗眼部病状的方法中，所述方法包括以下步骤在患者眼睛 中放入生物可降解的眼内植入物，所述植入物包含前列酰胺和生物可降解的聚合物基质，所述生物可降解的聚合物基质以有效维持所述前列酰胺的量的速率来释放前列酰胺，所述量有效预防或减轻所述眼部病状的症状，其中所述眼部病状是IOP升高并且所述植入物被放在一个前房内位置中以便扩张所述眼睛中源自施莱姆管的外流通道。根据本文的公开内容的眼内植入物包含治疗组分。所述治疗组分包含前列酰胺，主要由或由前列酰胺组成。药物缓释组分可以与向放入有所述植入物的眼睛中持续释放有效量的前列酰胺的治疗组分缔合。植入物被放入眼睛中后，所述量的前列酰胺在大于约I周的一段时期内被释放入眼睛中，并且有效地治疗或减轻眼部病状的症状。植入物由聚合物材料制成以便提供所述植入物与虹膜角膜角的最大近似度。另夕卜，植入物的尺寸，即大约0.1mm至Imm的直径范围和0.1mm至6mm的长度范围，使得能够使用带有范围在22G至30G的小口径针的施药器来将所述植入物插入前房内。定义出于本说明书的目的，除非词语的上下文指明不同的含义，否则我们使用如本部分中所定义的以下术语。如本文所用，“眼内植入物”指的是经过构建、尺寸设定或以其它方式构造以便于放入眼睛中的装置或元件。眼内植入物一般可与眼睛的生理条件生物相容，并且不会引起不良的副作用。眼内植入物可以被放入眼睛中而不会扰乱眼睛的视觉。如本文所用，“治疗组分”指的是眼内植入物的一部分，该部分包含一种或多种用于治疗眼睛的医学病状的治疗剂或物质。治疗组分可以是眼内植入物的一个离散区域，或其可以被均匀地分布在整个植入物上。治疗组分的治疗剂通常是眼科学上可接受的，并且是以当所述植入物被放入眼睛中时不会弓丨起不良反应的形式来提供。如本文所用，“药物缓释组分”指的是所述眼内植入物的一部分，该部分有效地提供所述植入物的治疗剂的缓释。药物缓释组分可以是生物可降解的聚合物基质，或其可以是覆盖包含治疗组分的植入物的核心区域的包衣(coating)。如本文所用，“与...缔合”意指与...混合、分散于...中、与...结合、覆盖或包裹。如本文所用，“眼部区域”或“眼部部位” 一般指的是眼球的任何区域，包括眼前段及眼后段，并且其一般包括但不限于在眼球中发现的任何功能性(例如，用于视觉的)或结构性组织，或者部分或全部内衬在眼球内部或外部的组织层或细胞层。眼部区域中的眼球区域的具体实例包括前房、后房、玻璃体腔、脉络膜、脉络膜上腔、结膜、结膜下腔、巩膜外隙、角膜内腔、角膜外腔Gpicomeal space)、巩膜、睫状体平坦部、术源性无血管区域、黄斑区以及视网膜。如本文所用，“眼部病状”是影响或涉及眼睛或眼睛的多个部分或多个区中的一个部分或区域的疾病、病情或病状。从广义上讲，眼睛包括眼球以及构成眼球的组织及液体、眼周肌(如斜肌和直肌)以及眼球内或邻近眼球的视神经部分。前眼部病状是影响或涉及前(即眼睛前部)眼部区域或部位的疾病、病情或病状，所述前眼部区域或部位如眼周肌、眼睑或者位于晶状体囊或睫状肌的前壁至后壁的眼球组织或液体。因此，前眼部病状主要影响或涉及结膜、角膜、前房、虹膜、后房(在视网膜之后而晶状体囊的后壁之前)、晶状体或晶状体囊以及使前眼部区域或部位血管化或受神经支配的血管及神经。
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因此，前眼部病状可以包括如下的疾病、病情或病状，例如无晶状体眼；人工晶状体眼；散光；睑痉挛；白内障；结膜疾病；结膜炎；角膜疾病；角膜溃疡；干眼综合征；眼睑疾病；泪器疾病；泪道阻塞；近视；老视；瞳孔病症；屈光病症以及斜视。青光眼也可以被认为是一种前眼部病状，因为青光眼治疗的临床目标可以是降低眼睛前房中的房水的高血压(即，降低眼内压)。后眼部病状是主要影响或涉及后眼部区域或部位的疾病、病情或病状，所述后眼部区域或部位如脉络膜或巩膜(在穿过晶状体囊后壁的平面的后方的位置)、玻璃体、玻璃体腔、视网膜、视神经(即视盘)以及使后眼部区域或部位血管化或受神经支配的血管及神经。因此，后眼部病状可以包括如下的疾病、病情或病状，例如急性黄斑部视神经视网膜病变；白塞病(Behcet' s disease);脉络膜新生血管；糖尿病性葡萄膜炎；组织胞浆菌病；感染，如真菌或病毒引起的感染；黄斑变性，如急性黄斑变性、非渗出性年龄相关性黄斑变性以及渗出性年龄相关性黄斑变性；水肿，如黄斑水肿、黄斑囊样水肿以及糖尿病性黄斑水肿；多灶性脉络膜炎；影响后眼部部位或位置的眼外伤；眼部肿瘤；视网膜疾病，如视网膜中央静脉阻塞、糖尿病性视网膜病变(包括增殖性糖尿病性视网膜病变)、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、视网膜动脉闭塞性疾病、视网膜脱离、葡萄膜炎视网膜疾病；交感性眼炎(sympathetic ophthalmia) ;Vogt_小柳-原田(VKH)综合征；葡萄膜扩散；由眼部激光治疗引起或受其影响的后眼部病状；由光动力疗法、光凝、辐射性视网膜病变、视网膜前膜病症、视网膜分支静脉阻塞、前部缺血性视神经病变、无视网膜病变糖尿病性视网膜功能障碍、色素性视网膜炎以及青光眼引起或受其影响的后眼部病状。青光眼可被认为是后眼部病状，因为治疗目标是预防视力丧失或降低视力丧失的发生率，所述视力丧失是由于视网膜细胞或视神经细胞(即神经保护)受损或损失。术语“生物可降解聚合物”指的是体内降解的一种或多种聚合物，并且其中所述的一种或多种聚合物随着时间的侵蚀在治疗剂释放的同时或之后发生。具体来说，经由聚合物溶胀起作用来释放药物的水凝胶(如甲基纤维素)被明确地排除在术语“生物可降解的聚合物”之外。术语“生物可降解的”或“生物可侵蚀的”是等效的并且在本文中可互换使用。生物可降解的聚合物可以是均聚物、共聚物或包含两种以上不同聚合物单元的聚合物。
本文所用的术语“治疗(treat/treating/treatment) ”指的是减轻或消退或预防眼部病状、眼部外伤或损伤，或者促进受伤或受损的眼部组织愈合。治疗通常可有效减轻眼部病状、眼部外伤或损伤的至少一种症状。本文所用的术语“有效”指的是治疗眼部病状，或者减轻或预防眼部外伤或损伤而不会引起对眼睛或眼睛的区域部的显著负面作用或不良副作用所需的药剂的水平或量。据此，治疗剂(如前列酰胺)的治疗有效量是有效减轻眼部病状的至少一种症状的量。已经开发了能够在不同时期内释放载药量(drug load)的眼内植入物。当被插入眼睛(如眼睛的玻璃体)中时，这些植入物在延长的时期内(例如约I周或更长)提供治疗水平的前列酰胺。所公开的植入物可有效地治疗眼部病状，如与升高的眼内压相关的眼部病状，并且更具体来说减轻青光眼的至少一种症状。在本发明的一个实施方案中，眼内植入物包含生物可降解的聚合物基质。所述生物可降解的聚合物基质是一类药物缓释组分。所述生物可降解的聚合物基质可有效形成生物可降解的眼内植入物。所述生物可降解的眼内植入物包含与所述生物可降解的聚合物基质缔合的前列酰胺。所述基质以有效维持一定量的所述前列酰胺在从所述植入物被放入眼部区域或眼部部位(如眼睛的玻璃体)中的时间起大于约一周的时间内释放的速率发生降解。所述植入物的前列酰胺组分包括一种或多种类型的前列酰胺。在某些植入物中，所述前列酰胺组分包含具有式(I)的化合物。
权利要求
1.一种治疗眼部病状的方法，所述方法包括以下步骤在需要所述治疗的患者眼睛中放入生物可降解的眼内植入物，所述植入物包含与生物可降解的聚合物基质缔合的前列酰胺，所述生物可降解的聚合物基质释放出有效预防或减轻所述眼睛的所述眼部病状的症状的一定量的前列酰胺，其中所述眼部病状是眼内压(IOP)升高并且所述植入物被放在一个前房内位置中以便扩张所述眼睛中源自施莱姆管的外流通道。
2.如权利要求1所述的方法，其中及所述植入物被放在一个前房内位置中以便扩张巩膜外层静脉丛和结膜静脉丛中的血管。
3.如权利要求1所述的方法，其中及所述植入物被放在六点钟位置处从而经由对流在整个眼前段上充分地混合所述前列酰胺。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述植入物被放在所述眼睛的前房内。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述植入物被放在所述眼睛的虹膜角膜角内。
6.如权利要求1所述的方法，其中使用眼部植入物递送组件将植入物放入所述眼睛中，所述组件包括(a)套管，其具有外壁、近端、近端开口、远端、远端开口以及穿过所述套管延伸的内腔；(b)眼部植入物，其经过尺寸和结构设定以便于植入眼睛中，所述眼部植入物位于所述内腔内；以及(C)具有闭合远端的盖子，其与所述套管的所述外壁接触并且遮盖所述套管的所述远端和所述远端开口，所述盖子被构造来允许所述套管的所述远端和所述远端开口在所述套管被送入眼睛中时通过穿过所述盖子。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述比马前列素(bimatoprost)是具有式⑴的化合物
8.如权利要求8所述的方法，其中所述前列酰胺具有以下式(II)
9.如权利要求8所述的方法，其中所述前列酰胺包含比马前列素、其盐以及其混合物。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述IOP从基线降低了至少_60%。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述IOP降低的量大于用局部比马前列素获得的降低量。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述前列酰胺的所述释放在所述眼睛中放置后至少2周内是有效的
13.—种通过用前列酰胺扩张患者眼睛中源自施莱姆管的外流通道来降低所述眼睛中眼内压的方法。
14.一种治疗眼部病状的方法，所述方法包括以下步骤在需要所述治疗的患者眼睛中放入生物可降解的眼内植入物，所述植入物包含与生物可降解的聚合物基质缔合的前列腺素或其前药，所述生物可降解的聚合物基质释放出有效预防或减轻所述眼睛的所述眼部病状的症状的一定量的前列腺素或其前药，其中所述眼部病状是眼内压(IOP)升高并且所述植入物被放在一个前房内位置中以便扩张所述眼睛中源自施莱姆管的外流通道。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述前列腺素或其前药包含拉坦前列素 (Iatanoprost)。
16.一种通过用有效地降低患者眼睛中升高的眼内压的药物来扩张所述眼睛中源自施莱姆管的外流通道从而降低所述患者的所述眼睛中所述眼内压的方法。
全文摘要
本发明提供一种治疗患者眼睛中的眼部病状的方法，所述方法包括以下步骤在所述患者眼睛中放入生物可降解的眼内植入物，所述植入物包含前列酰胺和生物可降解的聚合物基质，所述生物可降解的聚合物基质以有效维持从所述植入物中释放所述前列酰胺的量的速率来释放药物，从而提供有效预防或减轻所述眼睛的眼部病状的症状的所述前列酰胺的量，其中所述眼部病状是眼内压(IOP)升高并且所述植入物被放在一个前房内位置中以便扩张所述眼睛中源自施莱姆管(Schlemm’s Canal)的外流通道。
文档编号A61K47/34GK103002884SQ201180027636
公开日2013年3月27日 申请日期2011年4月14日 优先权日2010年4月16日
发明者P·M·休斯, M·R·罗宾逊, J·A·伯克 申请人:阿勒根公司