专利名称：一种含氨磺必利的口服制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有氨磺必利的口服制剂，属于医药制剂技术领域。
背景技术：
氨磺必利是一种非典型的抗精神病药物，用于类偏执狂进行性精神分裂症，急性妄儋型精神病的治疗，也可用于治疗精神分裂症的缺陷状态，残余的精神病演变以及伴有迟钝的抑制状态。氨磺必利通常以每片剂量为100、200和400毫克的片剂形式口服使用 (Vidal, edition2003, Solianmonograph, % 1736 和 1738 页)。然而，在急性精神病发作其月间，氨磺必利的口服每日剂量经常提高，可达到1200毫克/天。因此，使用氨磺必利治疗的患者每日必须咽下数片药片。由于患者特殊的病理状态，且活性成分氨磺必利味道非常苦，对正确遵照医嘱定时服用大量药片会遇到困难，或者甚至表现出显著的沉默寡言，影响患者用药依从性；因此迫切需要解决氨磺必利口服制剂的口感问题。氨磺必利在水中微溶，但临床要求药物快速溶出，迅速起效，这就要求制剂生产中采用合适的处方和工艺提高药物溶出度。CN1842331A公开了一种氨磺必利固体药物组合物，包含由脂质包衣和聚合物包衣的包衣所包覆的氨磺必利颗粒和至少一种适合于口内分散给药的药学上可接受的赋形剂组成。此方法制备的氨磺必利药物组合物是对含氨磺必利的颗粒进行包裹，且规格很大，将其做成口内分散片难度很大，难以达到快速溶出、迅速起效的效果。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种能快速溶出、迅速起效，又能掩盖其苦味的氨磺必利口服制剂。本发明还提供一种所述氨磺必利口服制剂的制备方法。术语说明有关物质杂质按照理化性质一般分为有机杂质、无机杂质及残留溶剂。有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的；由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称为有关物质。本发明的技术方案如下一种氨磺必利口服制剂，含有有效药物氨磺必利、包合有效药物的环糊精及药学上可接受的赋形剂；其中，氨磺必利以环糊精包合物形式存在，氨磺必利与环糊精的质量比为 I (O. 5 4)。根据本发明，优选的，所述氨磺必利与环糊精的质量比为I : (I 3. 5)。进一步优选氨磺必利与环糊精的质量比为I : (2 3. 5)根据本发明，所述环糊精选自α-环糊精、环糊精、Y-环糊精中的一种或多种；优选α -环糊精、β -环糊精；最优选β -环糊精。根据本发明，优选的所述赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂和/或润滑剂。
根据本发明，优选的方案是，一种氨磺必利口服制剂，由以下质量比的成分制成氨磺必利10% _50%，稀释剂10% -50%，崩解剂1% _10%，粘合剂O. 5% -5%, 润滑剂1% _5%，各成分之和为100% ;外加环糊精的量是氨磺必利与环糊精的质量比为 I (O. 5 4)。其中，优选氨磺必利与环糊精的质量比为I : (I 3. 5)。进一步优选氨磺必利与环糊精的质量比为I : (2 3. 5)根据本发明，所述稀释剂优选为15% -45%，崩解剂优选为3. 0-5.0%，粘合剂优选为O. 5-3. 0%，润滑剂优选为I. 5-5. 0%。根据本发明，所述稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等辅料按本领域现有技术即可。 本发明优选如下所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或多种。所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。所述粘合剂选自合成共聚物或天然树胶或合成共聚物与天然树胶的混合物；所述的合成共聚物为共聚维酮、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素；所述天然树胶为阿拉伯树胶或黄原胶。优选的，粘合剂配成水溶液或水乙醇溶液加入。所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。
根据本发明优选方案一，所述氨磺必利口服制剂，处方组成如下
氨磺必利IOOg,
环糊精350g,
微晶纤维素63g,
交联聚维酮18g，
聚乙烯吡咯烷酮16g，配制成IOwt %聚乙烯吡咯烷酮水溶液加入，
硬脂酸镁6g,
二氧化硅3g，
共制成1000个单位。
根据本发明优选方案二，所述氨磺必利口服制剂，处方组成如下
氨磺必利IOOg,
Y-环糊精250g，
乳糖137g，
微晶纤维素80g,
羧甲基淀粉纳24g，
黄原胶3g，配制成2wt%黄原胶水溶液加入，
硬脂酸镁9g,
共制成1000个单位。
根据本发明优选方案三，所述氨磺必利口服制剂，处方组成如下
氨磺必利100g，
α-环糊精200g，
预胶化淀粉240g，
羧甲基淀粉纳30g,
羟丙基纤维素5g，用浓度75wt%的乙醇配成含5wt%羟丙基纤维素的溶液加入，滑石粉30g，共制成1000个单位。本发明上述原料均可市场购买。为了进一步提高制剂中活性成分的溶出度，本发明提供一种上述氨磺必利口服制剂的制备方法，包括如下步骤(I)将处方量的环糊精制成50-60°C饱和水溶液，然后在搅拌机内搅拌，转速为 750转/分钟-1500转/分钟；将处方量的氨磺必利溶解于适量乙醇中，然后滴加到搅拌好的环糊精饱和水溶液中，控制滴加速度为l_3ml/分钟，滴加完成后保持温度在50-60°C、转速750转/分钟-1500转/分钟继续搅拌4小时，停止搅拌，喷雾干燥，制得氨磺必利环糊精包合物；或者，将处方量的环糊精加适量水研制成糊状，倒入胶体磨中，研磨；将处方量的氨磺必利溶解于适量乙醇中，然后滴加到研磨好的糊状环糊精中，控制滴加速度为2-4ml/分钟， 继续研磨30-45分钟，喷雾干燥，制得环糊精包合物；(2)将制得的氨磺必利环糊精包合物过100目筛，然后加入稀释剂、崩解剂、粘合剂制软材，过12-28目筛制得湿颗粒，将湿颗粒于50-70°C充分干燥，过10-24目筛整粒得干颗粒，加入润滑剂进行总混合。(3)将总混合所得颗粒进行压片得片剂、填充胶囊得胶囊剂或直接分装得颗粒剂。优选的，上述步骤(2)中所述的粘合剂配成水溶液或水乙醇溶液加入。上述制备方法中未特别限定的均按本领域现有技术。本发明意外地发现用环糊精对主药氨磺必利进行包裹，产生了出人意料的优良效果，氨磺必利以环糊精包合物形式存在既能够使药物能快速溶出、迅速起效，又能掩盖其苦味，利于患者用药。本发明人意外地发现，采用环糊精包合氨磺必利制备口服制剂，不尽对主药起到了包覆作用，还提高了口服制剂的稳定性。与按照普通工艺制备的氨磺必利口服制剂相比， 具有如下优良效果I、能够很好的掩盖氨磺必利的苦味，增加了精神病患者的用药顺应性；2、制剂中的有关物质显著降低，提高了药物稳定性；3、能够显著提高主药的水溶性，有利于药物在胃肠道中快速溶出，提高了生物利用度；4、制备工艺简单，适合规模化工业生产。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步说明。需要理解的是，对于本领域中的普通技术人员而言，在本发明的实施例中，很明显并且可以很容易作出而不背离上述本发明的范围和宗旨的其它实施方案和修改，均包含在本发明的保护范围内。因此，不应理解为权利要求书的范围被限制在以下实施例。为了便于对比，以下实施例和对比例中的配方量均为1000个制剂单位的量，即片剂是1000片，胶囊剂是1000粒，颗粒剂是1000袋。
实施例I原辅料名称氨磺必利β -环糊精微晶纤维素交联聚维酮聚乙烯吡咯硬脂酸镁二氧化硅共制成
实施例I :氨磺必利口服制剂处方
用量
IOOg,
350g,
63g,
18g，
聚乙烯吡咯烷酮16g，配成IOwt %聚乙烯吡咯烷酮水溶液加入，
6g,
3g，
1000个单位。制备工艺I)按称取β-环糊精350g制成50°C饱和水溶液，然后置高速搅拌机内，开启搅拌，转速为1000转/分钟；取氨磺必利IOOg溶解于3000ml乙醇中，然后滴加到搅拌好的 β -环糊精饱和水溶液中，滴加速度为2ml/分钟，恒温搅拌I小时；停止加热继续搅拌至室温，3小时后停止搅拌，喷雾干燥，制得β -环糊精包合物；2)将制得的β -环糊精包合物过100目筛，然后和稀释剂微晶纤维素、崩解剂交联聚维酮混合均匀后用10wt%聚维酮水溶液(粘合剂)制软材，过12-28目筛制湿颗粒，将颗粒置50-70°C充分干燥，过10-24目筛整粒得干颗粒，加入润滑剂硬脂酸镁和二氧化硅进行总混合；3)将总混合所得颗粒进行压片得片剂；或者，将总混合所得颗粒填充胶囊得胶囊剂，或者直接分装得颗粒剂。实施例2 :氨磺必利口服制剂处方原辅料名称用量氨磺必利100g，β_ 环糊精250g,乳糖199g，交联羧甲基纤维素纳 21g，羟丙基甲基纤维素3g，配成2wt%羟丙基甲基纤维素水溶液加入，滑石粉30g，共制成1000个单位。制备工艺I)按处方量称取环糊精制成50°C饱和水溶液，然后置高速搅拌机内，开启搅拌，转速为1500转/分钟；将处方量的氨磺必利溶解于3000ml乙醇中，然后滴加到搅拌好的β_环糊精饱和水溶液中，速度为2ml/分钟，恒温搅拌30分钟。停止加热继续搅拌至室温，2. 5小时后停止搅拌，喷雾干燥，制得β -环糊精包合物；2)将制得的环糊精包合物过100目筛，然后和稀释剂、崩解剂混合均匀后用 2%羟丙甲纤维素水溶液制软材，过12-28目筛制湿颗粒，将颗粒置50-70°C充分干燥，过 10-24目筛整粒得干颗粒，加入润滑剂进行总混合；3)将所得颗粒进行压片得片剂、填充胶囊得胶囊剂或直接分装得颗粒剂。
实施例3 :原辅料名称用量
氨磺必利IOOg,
α-环糊精200g，
预胶化淀粉240g，
羧甲基淀粉纳30g,
羟丙基纤维素5g，用浓度75wt%的乙醇配成含5wt%羟丙基纤维素的溶液加入，
滑石粉30g,
共制成1000个单位。
制备工艺
I)按处方量称取α_环糊精加适量水研磨至糊状，倒入胶体磨中，开启机器；将
处方量的氨磺必利溶解于3000ml乙醇中，然后滴加到研磨好的糊状α-环糊精中，速度为 3ml/分钟，继续研磨30分钟，喷雾干燥，制得α -环糊精包合物；2)将制得的α -环糊精包合物过100目筛，然后与稀释剂、崩解剂混合均匀后用含 5wt%羟丙纤维素的75%乙醇溶液制软材，过12-28目筛制湿颗粒，将颗粒置50_70°C充分干燥，过10-24目筛整粒得干颗粒，加入润滑剂进行总混合；3)将所得颗粒进行压片得片剂、填充胶囊得胶囊剂或直接分装得颗粒剂。实施例4 :氨磺必利口服制剂处方原辅料名称用量氨磺必利200g，α-环糊精100g，预胶化淀粉120g，微晶纤维素150g，交联聚维酮21g，黄原胶3g，配制成2wt%黄原胶水溶液加入，硬脂酸镁9g，共制成1000个单位。制备工艺I)按处方量称取α-环糊精加适量水研磨至糊状，倒入胶体磨中，开启机器；将处方量的氨磺必利溶解于6000ml乙醇中，然后滴加到研磨好的糊状α-环糊精中，速度为 3ml/分钟，继续研磨30分钟，喷雾干燥，制得α -环糊精包合物；2)将制得的α-环糊精包合物过100目筛，然后和稀释剂、崩解剂混合均匀后用 2%黄原胶水溶液制软材，过12-28目筛制湿颗粒，将颗粒置50-70°C充分干燥，过10-24目筛整粒得干颗粒，加入润滑剂进行总混合；3)将所得颗粒进行压片得片剂、填充胶囊得胶囊剂或直接分装得颗粒剂。
实施例5 :原辅料名称用量
氨磺必利IOOg,
Y-环糊精250g，
乳糖137g，
微晶纤维素80g,
羧甲基淀粉纳24g，黄原胶3g，配成2wt%黄原胶水溶液加入，硬脂酸镁9g，共制成1000个单位。制备工艺I)按处方量称取Y-环糊精加适量水研磨至糊状，倒入胶体磨中，开启机器；将处方量的氨磺必利溶解于3000ml乙醇中，然后滴加到研磨好的糊状Y-环糊精中，速度为 3ml/分钟，继续研磨30分钟，喷雾干燥，制得α -环糊精包合物；2)将制得的Y-环糊精包合物过100目筛，然后和稀释剂、崩解剂混合均匀后用 2%黄原胶水溶液制软材，过12-28目筛制湿颗粒，将颗粒置50-70°C充分干燥，过10-24目筛整粒得干颗粒，加入润滑剂进行总混合；3)将所得颗粒进行压片得片剂，或者填充胶囊得胶囊剂，或者直接分装得颗粒剂。对比例I :原辅料名称用量氨磺必利100g，乳糖120g，微晶纤维素63. 5g,羧甲基淀粉纳12g，羟丙基甲基纤维素lg，配成2wt%羟丙基甲基纤维素水溶液加入，硬脂酸镁4.5g，共制成1000个单位。制备工艺步骤如下I)将氨磺必利及其他辅料50_70°C干燥至水分< 3. O%，过100目筛备用。2)按处方量称取氨磺必利、稀释剂、崩解剂置快速搅拌制粒机内混合均匀后，用 2%羟丙基甲基纤维素水溶液制软材，24目筛制粒。3)湿颗粒置干燥箱内50-70°C干燥，20目筛整粒得干颗粒，加入润滑剂进行总混合，将所得颗粒进行压片得片剂。下面通过实验进一步说明本发明的效果试验例I :氨磺必利环糊精包合物在水溶液中溶解度的比较实施例1-5步骤I)制备的氨磺必利环糊精包合物和对照品氨磺必利原料各50mg， 置50ml容量瓶中，加水稀释至刻度，室温下振摇I小时，用紫外分光光度法分别测定溶解度，结果如下表I所示表I.不同实施例与对照品在水中溶解度结果
溶解度 (glOOml)实施例I实施例2实施例3实施例4实施例5对照品氨磺必利0.340.320.280.220.250.01试验结果可以看出，经环糊精包合后，氨磺必利在水中溶解度提高约22-34倍。试验例2 :氨磺必利环糊精包合物制备的片剂溶出特征考察
采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以水为溶剂，转速为50转/分钟，温度为37. 0±0. 5°C依法操作，分别在10、15、20、30、45分钟时，取药液 IOml,同时补充等量的水，将药液过O. 45 μ m的滤膜过滤，紫外分光光度法进行测定。将实施例1-5中制备的片剂与对比例I制备的普通片剂按上述方法进行溶出特征考察，其溶出曲线见图I。从图中我们可以看出，本发明的氨磺必利片与氨磺必利普通片 (对比例I)在30分钟时累积溶出度均大于80%，符合片剂的溶出要求，本发明制备的片剂溶出平稳，快速。在20分钟内基本上完全溶出。这一特点显示本发明制备的片剂能够使药物在体内平稳快速释放，不但使药物疗效发挥快速，并且有效避免了药物峰谷现象，降低因血药浓度过高引起的不良反应。试验例3 :氨磺必利环糊精包合物制备的片剂有关物质(总杂质)的考察(I)影响因素试验取实施例1-5中氨磺必利片剂，分别置光照(4500LX±500LX)、高温(60°C )、高湿 (92. 5% )条件下放置，分别于第5天、10天取样检测有关物质结果如表2所示表2.实施例1-5与对比例I影响因素试验检测有关物质)
时间(天)实施例I实施例2实施例3实施例4实施例5对比例IO0.170.160.160.170.160.175光照0.160.170.150.160.170.24高温0.180.160.170.180.160.18局湿0.170.170.160.180.170.3010光照0.180.180.170.190.180.32高温0.190.170.180.210.180.20局湿0.180.170.170.200.190.38(2)加速试验将实施例1-5中氨磺必利片和对比例I氨磺必利片按市售包装置温度40°C，相对湿度75%的恒温恒湿箱内放置6个月，并于1、2、3、6月末取样检测有关物质，结果如表3所示表3.不同实施例与对比例加速试验有关物质比较)
时间(月)实施例I实施例2实施例3实施例4实施例5对比例IOO. 17O. 16O. 16O. 17O. 16O. 17IO. 18O. 19O. 16O. 18O. 17O. 282O. 17O. 18O. 19O. 20O. 18O. 3权利要求
1.一种氨磺必利口服制剂，含有有效药物氨磺必利、包合有效药物的环糊精及药学上可接受的赋形剂；其中，氨磺必利以环糊精包合物形式存在，氨磺必利与环糊精的质量比为 I (O. 5 4)。
2.根据权利要求I所述的氨磺必利口服制剂，其特征在于所述氨磺必利与环糊精的质量比为I : (I 3. 5)。
3.根据权利要求I所述的氨磺必利口服制剂，其特征在于所述环糊精选自α-环糊精、 环糊精、Y-环糊精中的一种或多种；优选^-环糊精、@-环糊精；最优选环糊精。
4.根据权利要求I所述的氨磺必利口服制剂，其特征在于所述赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂；优选的，氨磺必利口服制剂质量比的成分为氨磺必利10 %-50%,稀释剂10 % -50 %，崩解剂1%-10%,粘合剂O. 5%~5%,润滑剂 1% _5%，各成分之和为100%;环糊精的加量是氨磺必利与环糊精的质量比为I : (O. 5 4);优选氨磺必利与环糊精的质量比为I : (I 3. 5)。
5.根据权利要求4所述的氨磺必利口服制剂，其特征在于所述稀释剂为15%-45%，崩解剂为3. 0-5. 0%，粘合剂为O. 5-3. 0%，润滑剂为I. 5-5. 0%。
6.根据权利要求4所述的氨磺必利口服制剂，其特征在于所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或多种；所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述粘合剂选自共聚维酮、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯树胶或黄原胶；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。
7.根据权利要求I或4所述的氨磺必利口服制剂，其特征在于由以下成份制成氨磺必利IOOgβ-环糊精350g微晶纤维素63 g交联聚维酮18g聚乙烯吡咯烷酮16g，配成10 丨％聚乙烯吡咯烷酮水溶液加入，硬脂酸镁6g二氧化硅3g共制成1000个单位。
8.根据权利要求I或4所述的氨磺必利口服制剂，其特征在于由以下成份制成氨磺必利IOOgY-环糊精250g乳糖137g微晶纤维素80g羧甲基淀粉纳24g黄原胶3g，配制成2wt%黄原胶水溶液加入硬脂酸镁9g共制成1000个单位。
9.根据权利要求I或4所述的氨磺必利口服制剂，其特征在于由以下成份制成氨磺必利IOOgα-环糊精200g预胶化淀粉240g竣甲基淀粉纳30g羟丙基纤维素5g，用浓度75wt%的乙醇配成含5wt%羟丙基纤维素的溶液加入，滑石粉30g共制成1000个单位。
10.权利要求1-9任一项所述氨磺必利口服制剂的制备方法，包括如下步骤(1)将处方量的环糊精制成50-60°C饱和水溶液，然后在搅拌机内搅拌，转速为750转 /分钟-1500转/分钟；将处方量的氨磺必利溶解于适量乙醇中，然后滴加到搅拌好的环糊精饱和水溶液中，控制滴加速度为l_3ml/分钟，滴加完成后保持温度在50-60°C、转速750 转/分钟-1500转/分钟继续搅拌4小时，停止搅拌，喷雾干燥，制得氨磺必利环糊精包合物；或者，将处方量的环糊精加适量水研制成糊状，倒入胶体磨中，研磨；将处方量的氨磺必利溶解于适量乙醇中，然后滴加到研磨好的糊状环糊精中，控制滴加速度为2-4ml/分钟，继续研磨30-45分钟，喷雾干燥，制得环糊精包合物；(2)将制得的氨磺必利环糊精包合物过100目筛，然后加入稀释剂、崩解剂、粘合剂制软材，过12-28目筛制得湿颗粒，将湿颗粒于50-70°C充分干燥，过10-24目筛整粒得干颗粒，加入润滑剂进行总混合；(3)将总混合所得颗粒进行压片得片剂、填充胶囊得胶囊剂或直接分装得颗粒剂。
全文摘要
本发明涉及一种含氨磺必利的口服制剂，是将活性药物氨磺必利制成环糊精包合物，过筛后与药学上可接受的辅料混合均匀，采用湿法或干法制粒，将所得颗粒进行压片得片剂、填充胶囊得胶囊剂或直接分装得颗粒剂。本发明的氨磺必利口服制剂能增强药物的水溶性、稳定性，掩盖了氨磺必利的苦味，提高患者用药顺应性，并在很大程度上提高了药物的生物利用度。
文档编号A61K31/40GK102600132SQ201210065170
公开日2012年7月25日 申请日期2012年3月13日 优先权日2012年3月13日
发明者于艳玲, 张明会, 杨清敏, 王晶翼 申请人:齐鲁制药有限公司