专利名称：通过施用紫檀芪减轻氧化应激并改善工作记忆的方法
技术领域：
本发明涉及一种以有效量的紫檀芪施用于受试者以预防、阻止和逆转神经元和行为老化的影响以及神经退行性疾病的进展的用途方法。具体地，白黎芦醇类似物紫檀芪有效地逆转受试者的运动缺陷和工作记忆。
背景技术：
饮食补充水果和蔬菜具有防止和逆转与老化个体有关的缺陷的作用。涉及饮食补充浆果(例如，越橘属(Vaccinium)浆果诸如蔓越莓和蓝莓)的营养疗法逆转和/或预防与老化有关的运动和认知变化。例如，补充蓝莓预防具有伴随APP/PS-1突变的β淀粉样肽产生增加的小鼠的认知行为缺陷(Joseph JA.等人，2003.Nutr.Neurosc1.，6:153-162)。浆果的有益作用涉及直接和间接对抗氧化应激物的作用。因此，需要鉴定浆果中的能有效改变氧化介导的运动和认知功能变化的化合物。已经鉴定出反式_3，5，4’ -三羟基芪(下文中称为白黎芦醇)由于其强抗氧化剂活性，而具有多种抗衰老特性。体外试验已显示白黎芦醇是有效的自由基清除剂并抑制低密度脂蛋白氧化(Brito P.等人，2002.Free Radic Res.36(6):621-631)。其它芪类(stilbenoid)诸如松苗(pinostilbene)、去氧丹叶大黄素(desoxyrhapontigenin)、紫檀苗(pterostilbene)、白黎芦醇三甲醚和白皮杉醇(piceatannol)通过激活核受体、过氧化物酶体增殖物激活受体α亚型而具有不同程度的生物学活性和降低脂质水平的功效。反式-3，5- 二甲氧基-4’-羟基芪(下文中称为紫檀芪)，是白黎芦醇的天然甲基醚类似物，已经被证明 具有类似于白黎芦醇的抗氧化剂活性(Rimando等人,2002.J.Agric.Food Chem.50:3453-3457 ;Stivala 等人，2001.J.Biol.Chem.276(25):22586-22594)。紫檀苗存在于一些小水果诸如葡萄(Adrian等人,2000.J.Argic.Food Chem.48:6103-6105)和越橘属楽■果(兔眼越橘(Vaccinium ashei) Reade 和 Vaccinium stamineum L.) (Rimando等人，2004.J.Argic.Food Chem.52:4713-4719)以及木本植物(Maurya 等人，1977.J.Nat.Prod.47:179-181 ；Amone 等人，1977.J.Chem.Soc.Perkins Trans.19:2116-2118)中。另外，多种植物性药材含有紫檀苗，包括榆绿木(Anogeissus acu_ata)、剑叶龙血树(Dracaena cochinchinensis)、1ureiri 龙血树(Dracaena loureiri)、特氏古夷黄木(Guibourtia tessmannii)、大果紫擅(Pterocarpus macrocarpus)、花榈木(Pterocarpusmar supmm)、擅香紫擅(Pterocarpus santalinu)、兔眼越橘(Vaccinium ashei)、湿地越橘(Vaccinium corymbosum)、舌甘越橘(Vaccinium deliciosum)、膜质越橘(Vacciniummembranaceum)、卵形越橘(Vaccinium ovatum)、舌L口十越橘(Vaccinium ovalifoilum)、小叶越橘(Vaccinium parvif lorum) > stamineum 越橘(Vaccinium stamineum)、笃斯越橘和葡萄(Vitis vinifrea) 0紫檀苗还见于非植物来源诸如蜂胶中。在越橘属衆果的各个种之间紫檀苗水平可以有所不同。如Rimando等人,2004.J.Argic.Food Chem.52:4713-4719所报道的，经越橘属浆果品种的紫檀芪浓度据报道为 99ng/gm 干样品至 520ng/gm 干样品。另外，如 Rimando 等人，Acta Hort.(ISHS).680:137-143所报道的，来自越橘9个品种的冻干浆果显示出每克浆果有0.12 μ g至2.74 μ g紫檀芪。同样地，蓝莓种类的紫檀芪浓度在数量上也有所不同。已有报道从I克冻干蓝莓可得到99ng至475ng紫檀苗。研究已将抗氧化剂的作用与脑老化和行为的有害影响联系在一起。在水果和蔬菜中发现的“次生化学物质·”形式的、一般不参与植物初级代谢的抗氧化剂/抗炎多酚化合物的组合已显示出具有预防这些有害效应的功效。因此，需要进一步鉴定水果和植物，具体地是鉴定可防止衰老和认知缺陷的化合物。化合物紫檀芪已显示对环氧合酶-1具有中度抑制作用，且对环氧合酶-2具有弱抑制作用，表明其具有抗炎活性。(Rimando等人，2002.J.Agric.Food Chem.50:3453-3457.)。另外，紫檀芪已被鉴定可激活过氧化物酶体增殖物激活α亚型(PPARa)—一种被认为介导降低脂质和葡萄糖水平的受体。紫檀芪的PPARa激动剂效应的详情公开在 Rimando 等人，2005.J.Agric.Food Chem.53:3403-3407 和 US2006/005723A1中，两篇文献均并入本文作为参考。紫檀芪已被鉴定能抑制结肠癌变。具体地，在刚断奶的雄性F344大鼠中，紫檀芪抑制氧化偶氮甲烷诱导的结肠异常隐窝病灶生长。另外，紫檀芪抑制HT-29人腺癌细胞系中的诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)的表达。(Suh等人,2007.Clin CancerRes.13(1)350-355.)在减轻衰老对象的认知改变的尝试中，在本领域中需要确定与未补充对象相比，为衰老对象补充紫檀芪是否将逆转认知和运动缺陷。毒蕈碱性胆碱能受体介导神经递质乙酰胆碱在中枢和外周神经系统、胃肠系统、心脏、内分泌腺、肺和其它组织中的作用。已经鉴定了 5种不同的毒蕈碱性受体亚型，为ml-m5。ml亚型是在大脑皮层中发现的优势亚型，并且被认为参与认知功能的控制。与认知损害有关的疾病，诸如阿尔茨海默病，伴有大脑中乙酰胆碱的丢失。这被认为是基底前脑中胆碱能神经元变性的结果，胆碱能神经元刺激联络皮层和海马的区域，海马参与高级认知过程。因此，需要鉴定能增加大脑中乙酰胆碱信号传导作用的化合物。具体地，需要鉴定作为对中枢和外周神经系统中的各种受体亚型都有活性的毒蕈碱性激动剂的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供治疗神经元和行为衰老作用并阻止由氧化应激引起的神经退行性疾病进展的组合物。本发明公开了一种用于治疗氧化应激的药物组合物，其包括治疗有效量的基本上纯的具有下式的化合物:
权利要求
1.一种增强受试者工作记忆的方法，该方法包括施用有效量的基本上纯的紫檀芪化合物，其中受试者的工作记忆增强。
2.按权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量的紫檀芪为每千克受试者体重约IOmg化合物。
3.按权利要求1所述的方法，其中紫檀芪与药物载体一起施用。
4.按权利要求1所 述的方法，其中紫檀芪与营养食品载体一起施用。
全文摘要
本发明公开了一种治疗氧化应激的药物组合物，该组合物包括治疗有效量的基本上纯的紫檀芪化合物和生理上可接受的载体。紫檀芪以每千克受试者体重约2.5mg至约10mg之间的量施用。本发明还公开了增强受试者的工作记忆的方法，该方法包括施用有效量的基本上纯的紫檀芪化合物，其中受试者的工作记忆增强且疗效为每千克受试者体重约10mg紫檀芪。
文档编号A61P25/28GK103083288SQ201210421008
公开日2013年5月8日 申请日期2008年9月4日 优先权日2007年9月7日
发明者詹姆斯·A·约瑟夫, 阿涅丝·M·里曼多, 芭芭拉·舒基特-黑尔 申请人:美国农业部