一种多西他赛冻干脂质体及其制备方法

一种多西他赛冻干脂质体及其制备方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，公开了一种多西他赛冻干脂质体及其制备方法。将多西他赛采用环糊精包合提高其溶解度，然后采用薄膜分散法及冻融法制备多西他赛冻干脂质体，其组成为0.5％-2.0％环糊精包合多西他赛，2％-65％天然磷脂，0.1％-20.0％胆固醇及其衍生物，15-80％冻干保护剂，缓冲盐适量。本发明采用反复冻融制备的脂质体粒径较小、包封率高，同时环糊精包合提高了多西他赛的水溶性和脂质体的稳定性，由于制备的是冻干脂质体方便储存和运输。
【专利说明】一种多西他赛冻干脂质体及其制备方法
[0001]一、【技术领域】:
本发明属于药物制剂领域，涉及计一种难容性抗癌药多西他赛冻干脂质体及其制备方法。
[0002]二、【背景技术】:
多西他赛(docetaxel、多西紫杉醇,商品名为Taxotere、泰索帝)是新一代抗肿瘤药物，它与紫杉醇(paclitaxel,商品名为Taxol)同属紫杉烧类,结构式如图1所示,均为FDA批准的紫杉烧类抗癌药物。多西他赛可由欧洲衆果紫杉(Taxusbaccata,European yew)针叶中提取的无活性化合物，再经半合成得到。多西他赛由法国罗纳普朗克乐安公司开发，用作乳腺癌、非小细胞肺癌的化疗药物，化学结构式见图1，其作用机制为促进微管的形成，阻止微管蛋白的分解，从而阻断细胞有丝分裂，促使细胞凋亡。多西他赛及其合并用药方案在临床上被越来越多地应用于乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、软组织肉瘤、头颈癌、胃癌、卵巢癌以及前列腺癌等多种肿瘤的治疗。[0003]多西他赛作为抗癌药物的常用药，其单独用药口服生物利用度仅为8%，将其制成注射制剂是提高其生物利用度的手段之一。由于多西他赛难溶于水，目前多西他赛注射液主要是以吐温-80和乙醇等配制而成，商品名为泰索帝(Taxotere@)。尽管吐温80毒性相对较小，但是在I期临床试验中仍然出现了严重的超敏反应，因为吐温-80易产生溶血及过敏等不良反应，因此在使用多西他赛注射液前，必须使用抗过敏药物来帮助缓解由于多西他赛的使用而产生的严重过敏等毒性和不良反应，常常给病人带来痛苦，直接影响了该药的使用。另外，作为细胞毒性抗肿瘤药物，多西他赛的全身毒性，特别是易造成中性粒细胞减少症等免疫系统毒性，给患者的身心造成了极大的损害，大大限制了它的临床应用。因此，开发新的多西他赛注射剂型具有重要的意义，国内外都在致力于研究低毒的，疗效好的多西他赛新剂型，增加药物的溶解度，同时避免吐温80的使用。
[0004]纳米给药系统(nanoparticledrug delivery system, NDDS)是当前国内外研究的热点，在实现靶向性给药、缓释给药、提高难溶性药物与多肽药物的生物利用度、降低药物不良反应等方面表现出良好的应用前景。目前研究较多的多西他赛纳米制剂主要有脂质体(liposome)、微乳(microemulsion)、固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles,SLN)、纳米脂质载体(nanostructured lipid carrier, NLC)、聚合物纳米粒(polymericnanoparticles)、胶束系统(micellar system)等。
[0005]脂质体(liposome)最初是1965年由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。脂质体脂质体是由磷脂和胆固醇组成，具有类似生物膜的双分子层结构。脂质体属于靶向给药系统的一种新剂型，它可以将毒副作用大、在血液中稳定性差、降解快、不溶于水的药物粉末或溶液包埋在直径为纳米级的脂质体微粒中，这种微粒可以透过人体病灶部位血管内皮细胞间隙到达病灶部位,并改变被包封药物的体内分布，使其在病灶部堆积释放，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性，以达到定向给药的目的。目前新型靶向脂质体包括前体脂质体、长循环脂质体、免疫脂质体等。多西他赛用脂质体包裹后，可克服普通注射剂中吐温80所产生的不良反应，聚乙二醇(PEG)修饰后延长药物在体内的滞留时间，提高药效，还可增加药物的稳定性。
[0006]目前，制备脂质体的方法较多，常用的有薄膜法、反相蒸发法、超声波分散、溶剂注入法和复乳法等，这些方法一般称为被动载药法，在制备含药脂质体时，首先将药物溶于水相或有机相中，然后按适宜的方法制备含药脂质体，该法适于脂溶性强的药物，所得脂质体具有较高包封率。而PH梯度法，硫酸铵梯度法一般被称为主动载药法。以下简单介绍几种被动载药的方法:
1、薄膜分散法:最初由Bangham等报道，是最原始但又是迄今为止最基本和应用最广泛的脂质体的制备方法。将磷脂和胆固醇等类脂及脂溶性药物溶于有机溶剂，然后将此溶液置于一大的圆底烧瓶中，再旋转减压蒸干，磷脂在烧瓶内壁上会形成一层很薄的膜，然后加入一定量的缓冲溶液，充分振荡烧瓶使脂质膜水化脱落，即可得到脂质体。这种方法对水溶性药物可获得较高的包封率，但是脂质体粒径在0.2~5μπι之间，可通过超声波仪处理或者通过挤压使脂质体通过固定粒径的聚碳酸酯膜，在一定程度上降低脂质体的粒径。
[0007]2、超声分散法:将磷脂、胆固醇和待包封药物一起溶解于有机溶剂中，混合均匀后旋转蒸发去除有机溶剂，将剩下的溶液再经超声波处理，分离即得脂质体。超声波法可分为两种“水浴超声波法和探针超声波法”，本法是制备小脂质体的常用方法，但是超声波易引起药物的降解问题。
[0008]3、冷冻干燥法:脂质体混悬液在贮存期间易发生聚集、融合及药物渗漏，且磷脂易氧化、水解，难以满足药物制剂稳定 性的要求。1978年Vanleberghe等首次报道采用冷冻干燥法提高脂质体的贮存稳定性。目前，该法已成为较有前途的改善脂质体制剂长期稳定性的方法之一。脂质体冷冻干燥包括预冻、初步干燥及二次干燥3个过程。冻干脂质体可直接作为固体剂型，如喷雾剂使用，也可用水或其它溶剂化重建成脂质体混悬液使用，但预冻、干燥和复水等过程均不利于脂质体结构和功能的稳定。如在冻干前加入适宜的冻干保护剂，采用适当的工艺，则可大大减轻甚至消除冻干过程对脂质体的破坏，复水后脂质体的形态、粒径及包封率等均无显著变化。单糖、二糖、寡聚糖、多糖、多元醇及其他水溶性高分子物质都可以用做脂质体冻干保护剂，其中二糖是研究最多也是最有效的，常用的有海藻糖、麦芽糖、蔗糖及乳糖。本法适于热敏型药物前体脂质体的制备，但成本较高。陈建明等以大豆磷脂为膜材，以甘露醇为冻干保护剂，采用冻干法制备了维生素A前体脂质体，复水化后平均粒径为0.615 Iym ,包封率98.5%。林中方等采用冻干法制备了鬼臼毒素体脂质体，复水化后平均粒径为1.451 μ m，包封率72.3%，但是这种方法仍然存在着不足之处，例如脂质体复水化后粒径分布不够均匀。
[0009]4、冻融法:首先制备包封有药物的脂质体，然后冷冻。在快速冷冻过程中，由于冰晶的形成，使形成的脂质体膜破裂，冰晶的片层与破碎的膜同时存在，此状态不稳定，在缓慢融化过程中，暴露出的脂膜互相融合重新形成脂质体。通过研究发现，冻融法制备的脂质体的包封率最高，但是粒径最大。反复冻融可以提高脂质体的包封率，王健松制备了阿奇霉素脂质体，实验发现，经3次重复冻融后，阿奇霉素脂质体的包封率从61.4%增加到78%，但是当冻融次数增加到4次，包封率变化很小。该制备方法适于较大量的生产，尤其对不稳定的药物最适合。
[0010]5、复乳法:第I步将磷脂溶于有机溶剂，加入待包封药物的溶液，乳化得到W /0初乳，第2步将初乳加入到10倍体积的水中混合，乳化得到W /0 /W乳液，然后在一定温度下去除有机溶剂即可得到脂质体。Kim用乳化法制得脂质体的包封率比较高，但是粒径较大。Tomoko等通过研究发现，第2步乳化过程和有机溶剂的去除过程的温度对脂质体的粒径有比较大的影响，较低的温度有利于减小脂质体的粒径，通过控制温度可以制得粒径为400 nm,包封率达到90%的脂质体。
[0011]6、注入法:将类脂质和脂溶性药物溶于有机溶剂中(油相)，然后把油相均速注射到水相(含水溶性药物)中，搅拌挥尽有机溶剂，再乳匀或超声得到脂质体。根据溶剂的不同可分为乙醇注入法和乙醚注入法。乙醇注入法避免了使用有机溶剂，丁丽燕用乙醇法制备了司帕沙星脂质体，通过研究发现慢速注入可制得具有较高包封率的脂质体，其包封率为47%。乙醚注入法制备的脂质体大多为单室脂质体，粒径绝大多数在2μπι以下，操作过程中温度比较低(40°C)，因此，该方法适用于在乙醚中有较好溶解度和对热不稳定药物，同时通过调节乙醚中不同磷脂的浓度，可以得到不同粒径且粒径分布均匀的脂质体混悬液。
[0012]7、反相蒸发法:最初由Szoka提出，一般的制法是将磷脂等膜材溶于有机溶剂中，短时超声振荡，直至形成稳定的W /0乳液，然后减压蒸发除掉有机溶剂，达到胶态后，滴加缓冲液，旋转蒸发使器壁上的凝胶脱落，然后在减压下继续蒸发，制得水性混悬液，除去未包入的药物，即得大单层脂质体脂质体。此法可包裹较大的水容积，一般适用于包封水溶性药物、大分子生物活性物质等。
[0013]8、超临界法:传统的脂质体制备方法，必须要使用氯仿，乙醚、甲醇等有机溶剂，这对环境和人体都是有害的。超临界二氧化碳是一种无毒、惰性且对环境无害的反应介质。严宾等用超临界法制备了头孢唑林钠脂质体，将一定量的卵磷脂溶解于乙醇中配得卵磷酯乙醇溶液，与头孢唑啉钠溶液一起放入加入高压釜中，将高压釜放入恒温水浴中，通入C02。在其超临界态下孵化 30min，制备脂质体。采用超临界CO2法制备的包封率高、粒径小，稳定性增强。
[0014]三、
【发明内容】
:
本发明的目的是制备出一种粒径较小、包封率高、稳定性高的多西他赛脂质体的冻干制剂，同时便于运输和贮藏。
[0015]本发明的目的可以通过以下技术方案实现。
[0016]本发明的多西他赛脂质体的冻干制剂，每100g多西他赛脂质体冻干制剂中含有如下成分:
环糊精包合多西他赛0.5 - 2.0g
天然磷脂2.0-65.0g
维生素 E2.0-20.0g
胆固醇及其衍生物0.1-20.0g
冻干保护剂15.0-80.0g
缓冲液0.01-1.0Og
本发明的多西他赛脂质体无菌冻干制剂照如下方法制得:称取上述量的环糊精包合的多西他赛、天然卵磷脂、维生素E、胆固醇及其衍生物溶于适量的有机溶剂中充分溶解，将混合物于旋转蒸发仪上减压蒸发，除去有机溶剂，脂质均匀地分布在圆底烧瓶内表面，用少量缓冲液振摇，使脂质膜充分水合溶胀，得均匀无白色颗粒的白色混悬液，通过加压过0.22 μ m滤膜整粒除热原，分装至安瓿中冰箱冷冻后室温融化，重复3次后，冷冻干燥即得。
[0017]多西他赛冻干脂质体制备包括如下详细步骤:
(1)称取环糊精包合的多西他赛、天然卵磷脂、维生素E、胆固醇及其衍生物溶于茄形瓶中，加入适量的有机溶剂中充分溶解，将混合物于旋转蒸发仪上减压蒸发(温度调至40°C )，除去有机溶剂，脂质溶液就结成一层非常均匀的薄膜，状均匀地分布在茄形瓶内表面；
(2)把茄形瓶由蒸发仪中取下后置于干燥箱中，干燥箱为真空，过夜除尽溶剂。
[0018](3)采用注射用水配制含有冻干保护剂的缓冲盐溶液，调节pH5.5-7.5之间，用少量缓冲液振摇，使脂质膜充分水合溶胀，得均匀无白色颗粒的白色混悬液；
(4)将白色的混悬液依次通过加压过0.8μ-- >0.45 μ m和0.22 μ m滤膜除热原，分装至安瓿中；
(5)将安瓿置于冰箱冷冻后室温融化，重复3次；
(6)冷冻干燥即得多西他赛冻干脂质体。
[0019]本发明中多西他赛冻干脂质体中多西他赛采用的是其环糊精包合物，制备方法是称取适量的多西他赛和环糊精及其衍生物溶于适量溶剂中，恒温搅拌，减压蒸发溶剂，适当处理后，干燥即得。所述的适当处理方法包括减压蒸发至无溶剂，粉碎干燥；减压蒸发至溶剂剩余适量，至冰箱过夜析晶，过滤干燥；减压蒸发至溶剂剩余适量，至室温缓慢析晶，过滤干燥。其中，环糊精包合的多西他赛中环糊精与多西他赛的比例为10:1-1:1，优选6:1-4:1 ;环糊精选自α -环糊精、β -环糊精、甲基化-β -环糊精、羟丙甲基-β -环糊精、一氯三嗪-β -环糊精、2、6_ 二甲基-β -环糊精中一种或几种。
[0020]所述的多西他赛冻干脂质体，其特征在于天然磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、中一种或几种。胆固醇及其衍生物选自胆固醇、氢化胆固醇、D-直链葡萄糖胆固醇中一种或几种。缓冲液选自磷酸盐、醋酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐、组氨酸和甘氨酸盐中的一种。冻干保护剂选自麦芽糖、甘露醇、半乳糖、乳糖、葡糖糖、蔗糖、海藻糖中的一种或几种。
[0021]本发明中的多西他赛冻干脂质体，采用的方法是薄膜分散法和冻融法的结合，其中反复冻融的方法是将安瓿置于_80°C冰箱冷冻后室温融化，重复3次。
[0022]最终产品是冻干制剂，便于储存和运输，其冷冻干燥的方法是_45°C的预冻温度，再进行4h保温；第1次干燥 温度为_30°C，进行30h的保温；第二次的干燥温度为25°C，再进行IOh保温，即可获取注射用多西他赛脂质体，置于4°C环境保存备用。
[0023]四、【专利附图】

【附图说明】
图1、多西他赛的结构式；
五、【具体实施方式】:
实施例1
多西他赛0.5g
β -环糊精2.0g蛋黄卵磷脂15.0g
维生素E2.5g
胆固醇2.0g
甘露醇30.0g
甘氨酸盐缓冲液0.3g
(I)制备糊精包合的多西他赛:称取1.0g多西他赛和4.0g β-环糊精溶于适量氯仿:乙醇(2:1)混合溶剂中，恒温搅拌5-6h，减压蒸发，粉碎干燥即得。
[0024](2)称取处方量环糊精包合的多西他赛、蛋黄卵磷脂、维生素E、胆固醇于茄形瓶中，加入适量的叔丁醇中充分溶解，将混合物于旋转蒸发仪上减压蒸发(温度调至40°C )，除去有机溶剂，脂质溶液就结成一层非常均匀的薄膜，状均匀地分布在茄形瓶内表面；
(3)把茄形瓶由蒸发仪中取下后置于干燥箱中，干燥箱为真空，过夜除尽溶剂。
[0025](4)采用注射用水配制含有甘露醇的冻干保护剂的甘氨酸盐缓冲盐溶液，调节PH5.5-7.5之间，用少量甘氨酸盐缓冲液振摇，使脂质膜充分水合溶胀，得均匀无白色颗粒的白色混悬液；
(5)将白色的混悬液依次通过加压过0.8μπι >0.45 μ m和0.22 μ m滤膜除热原，分
装至安瓿中； (6)将安瓿置于-80°C冰箱冷冻后室温融化，重复3次；
(7)将安瓿置于_45°C的预冻温度，再进行4h保温；第1次干燥温度为_30°C，进行30h的保温；第二次的干燥温度为25°C，再进行IOh保温，即可获取注射用多西他赛脂质体，置于4°C环境保存备用。
[0026]实施例2
多西他赛0.5g
β -环糊精2.0g
大豆卵磷脂15.0g
维生素E2.5g
氢化胆固醇2.0g
甘露醇30.0g
磷酸盐缓冲液0.3g
(I)制备糊精包合的多西他赛:称取1.0g多西他赛和4.0g β-环糊精溶于适量氯仿:乙醇(2:1)混合溶剂中，恒温搅拌5-6h，减压蒸发，至溶剂剩余适量，至冰箱过夜析晶，过滤干燥即得。
[0027](2)称取处方量环糊精包合的多西他赛、大豆卵磷脂、维生素E、氢化胆固醇于茄形瓶中，加入适量的乙醇中充分溶解，将混合物于旋转蒸发仪上减压蒸发(温度调至40°C )，除去有机溶剂，脂质溶液就结成一层非常均匀的薄膜，状均匀地分布在茄形瓶内表面；
(3)把茄形瓶由蒸发仪中取下后置于干燥箱中，干燥箱为真空，过夜除尽溶剂。
[0028](4)采用注射用水配制含有甘露醇的冻干保护剂的磷酸盐缓冲盐溶液，调节PH5.5-7.5之间，用少量磷酸盐缓冲液振摇，使脂质膜充分水合溶胀，得均匀无白色颗粒的白色混悬液；
(5)将白色的混悬液依次通过加压过0.8μπι >0.45 μ m和0.22 μ m滤膜除热原，分装至安瓿中；
(6)将安瓿置于-80°C冰箱冷冻后室温融化，重复3次；
(7)将安瓿置于_45°C的预冻温度，再进行4h保温；第1次干燥温度为_30°C，进行30h的保温；第二次的干燥温度为25°C，再进行IOh保温，即可获取注射用多西他赛脂质体，置于4°C环境保存备用。[0029]实施例3
多西他赛0.5g
羟丙甲基-β-环糊精2.5g
蛋黄卵磷脂15.0g
维生素E2.5g
胆固醇2.0g
麦芽糖12.0g
甘露醇18.0g
醋酸盐缓冲液0.3g
(I)制备糊精包合的多西他赛:称取1.0g多西他赛和5.0g羟丙甲基-β -环糊精溶于适量氯仿:乙醇(2:1)混合溶剂中，恒温搅拌5-6h，减压蒸发，至溶剂剩余适量，至室温缓慢析晶，析晶完全后过滤干燥即得。
[0030](2)称取处方量环糊精包合的多西他赛、蛋黄卵磷脂、维生素E、胆固醇于茄形瓶中，加入适量的叔丁醇中充分溶解，将混合物于旋转蒸发仪上减压蒸发(温度调至40°C )，除去有机溶剂，脂质溶液就结成一层非常均匀的薄膜，状均匀地分布在茄形瓶内表面；
(3)把茄形瓶由蒸发仪中取下后置于干燥箱中，干燥箱为真空，过夜除尽溶剂。
[0031](4)采用注射用水配制含有麦芽糖和甘露醇的冻干保护剂的醋酸盐缓冲盐溶液，调节pH5.5-7.5之间，用少量醋酸盐缓冲液振摇，使脂质膜充分水合溶胀，得均匀无白色颗粒的白色混悬液；
(5)将白色的混悬液依次通过加压过0.8μπι >0.45 μ m和0.22 μ m滤膜除热原，分
装至安瓿中；
(6)将安瓿置于-80°C冰箱冷冻后室温融化，重复3次；
(7)将安瓿置于_45°C的预冻温度，再进行4h保温；第1次干燥温度为_30°C，进行30h的保温；第二次的干燥温度为25°C，再进行IOh保温，即可获取注射用多西他赛脂质体，置于4°C环境保存备用。
[0032]实施例4
多西他赛0.5g
羟丙甲基-β-环糊精3.0 g
蛋黄卵磷脂15.0g
维生素E2.5g
胆固醇2.0g
葡萄糖12.0g
甘露醇18.0g
柠檬酸盐缓冲液0.3g(I)制备糊精包合的多西他赛:称取1.0g多西他赛和6.0g羟丙甲基-β -环糊精溶于适量氯仿:乙醇(2:1)混合溶剂中，恒温搅拌5-6h，减压蒸发，至溶剂剩余适量，至冰箱过夜析晶，过滤干燥即得。
[0033](2)称取处方量环糊精包合的多西他赛、蛋黄卵磷脂、维生素E、胆固醇于茄形瓶中，加入适量的乙醇中充分溶解，将混合物于旋转蒸发仪上减压蒸发(温度调至40°C )，除去有机溶剂，脂质溶液就结成一层非常均匀的薄膜，状均匀地分布在茄形瓶内表面；
(3)把茄形瓶由蒸发仪中取下后置于干燥箱中，干燥箱为真空，过夜除尽溶剂。
[0034](4)采用注射用水配制含有葡萄糖和甘露醇的冻干保护剂的柠檬酸盐缓冲盐溶液，调节PH5.5-7.5之间，用少量柠檬酸盐缓冲液振摇，使脂质膜充分水合溶胀，得均匀无白色颗粒的白色混悬液；
(5)将白色的混悬液依次通过加压过0.8μπι >0.45 μ m和0.22 μ m滤膜除热原，分装至安瓿中；
(6)将安瓿置于-80°C冰箱冷冻后室温融化，重复3次；
(7)将安瓿置于_45°C的预冻温度，再进行4h保温；第1次干燥温度为_30°C，进行30h的保温；第二次的干燥温度为25°C，再进行IOh保温，即可获取注射用多西他赛脂质体，置于4°C环境保存备用。
[0035]实施粒5
【权利要求】
1.一种多西他赛脂质体的冻干制剂，其特征在于每1000g多西他赛脂质体冻干制剂中含有如下成分: 环糊精包合多西他赛0.5 - 2.0g 天然磷脂2.0-65.0g 维生素 E2.0-20.0g 胆固醇及其衍生物0.1-20.0g 冻干保护剂15.0-80.0g 缓冲液0.01-1.0Og 此多西他赛脂质体无菌冻干制剂照如下方法制得: 称取上述量的环糊精包合的多西他赛、天然卵磷脂、维生素E、胆固醇及其衍生物溶于适量的有机溶剂中充分溶解，将混合物于旋转蒸发仪上减压蒸发，除去有机溶剂，脂质均匀地分布在圆底烧瓶内表面，用少量磷酸盐缓冲液振摇，使脂质膜充分水合溶胀，得均匀无白色颗粒的白色混 悬液，通过加压过0.22 μ m滤膜除热原，分装至安瓿中冰箱冷冻后室温融化，重复3次后，冷冻干燥即得。
2.如权利要求1所述的一种多西他赛冻干脂质体制备，其特征在于制备方法包括如下步骤: (1)称取环糊精包合的多西他赛、天然卵磷脂、维生素E、胆固醇及其衍生物溶于茄形瓶中，加入适量的有机溶剂中充分溶解，将混合物于旋转蒸发仪上减压蒸发(温度调至40°C )，除去有机溶剂，脂质溶液就结成一层非常均匀的薄膜，状均匀地分布在茄形瓶内表面； (2)把茄形瓶由蒸发仪中取下后置于干燥箱中，干燥箱为真空，过夜除尽溶剂； (3)采用注射用水配制含有冻干保护剂的缓冲盐溶液，调节pH5.5-7.5之间，用少量缓冲液振摇，使脂质膜充分水合溶胀，得均匀无白色颗粒的白色混悬液； (4)将白色的混悬液依次通过加压过0.8μ-- >0.45 μ m和0.22 μ m滤膜除热原，分装至安瓿中； (5)将安瓿置于冰箱冷冻后室温融化，重复3次； (6)冷冻干燥即得多西他赛冻干脂质体。
3.如权利要求1所述的一种多西他赛冻干脂质体，其特征在于环糊精包合的多西他赛制备方法是称取适量的多西他赛和环糊精及其衍生物溶于适量溶剂中，恒温搅拌，减压蒸发溶剂，适当处理后，干燥即得。
4.如权利要求3所述的环糊精包合的多西他赛，其特征在适当处理方法包括减压蒸发至无溶剂，粉碎干燥；减压蒸发至溶剂剩余适量，至冰箱过夜析晶，过滤干燥；减压蒸发至溶剂剩余适量，至室温缓慢析晶，过滤干燥；如权利要求3所述的环糊精包合的多西他赛，其特征在于环糊精与多西他赛的比例为10:1-1:1，优选6:1-4:1。
5.如权利要求3所述的环糊精包合的多西他赛，其特征在于环糊精选自α-环糊精、β -环糊精、甲基化-环糊精、羟丙甲基-环糊精、一氯三嗪-环糊精、2、6_ 二甲基-β -环糊精中一种或几种。
6.如权利要求1所述的一种多西他赛冻干脂质体，其特征在于天然磷脂选自蛋黄卵磷月旨、大豆卵磷脂中一种或几种。
7.如权利要求1所述的一种多西他赛冻干脂质体，其特征在于胆固醇及其衍生物选自胆固醇、氢化胆固醇、D-直链葡萄糖胆固醇中一种或几种。
8.如权利要求1所述的一种多西他赛冻干脂质体，其特征在于缓冲液选自磷酸盐、醋酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐、组氨酸和甘氨酸盐中的一种。
9.如权利要求1所述的一种多西他赛冻干脂质体，其特征在于冻干保护剂选自麦芽糖、甘露醇、半乳糖、乳糖、葡糖糖、蔗糖、海藻糖中的一种或几种。
10.如权利要求1所述的一种多西他赛冻干脂质体，其特征在于反复冻融的方法是将安瓿置于-80°C冰箱冷冻后室温融化，重复3次；如权利要求1所述的一种多西他赛冻干脂质体，其特征在冷冻干燥的方法是_45°C的预冻温度，再进行4h保温；第1次干燥温度为_30°C，进行30h的保温；第二次的干燥温度为25°C，再进行IOh保温，即可获取注射用多西他赛脂质体，置 于4°C环境保存备用。
【文档编号】A61K31/337GK103830181SQ201210489755
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年11月27日 优先权日:2012年11月27日
【发明者】杨鹏辉, 靳静, 张霞 申请人:南京亿华药业有限公司