氘化cftr增效剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式I的化合物及其药学上可接受的盐。本发明还提供了包含本发明化合物的组合物，以及这样的组合物在通过施用CFTR增效剂有益治疗的疾病和病症的治疗方法中的用途。
【专利说明】氘化CFTR增效剂
【背景技术】
[0001]许多当前的药物都苦于差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质，这阻止了它们更广泛地应用或限制了它们用于某些适应症。差的ADME性质也是在临床试验中药物候选物失败的重要原因。虽然在有些情况下可以使用制剂技术和前药策略来改善某些ADME性质，但这些方法往往不能解决许多药物和药物候选物存在的基本ADME问题。一个这样的问题是快速代谢，它导致许多原本在疾病治疗中将会高度有效的药物过于迅速地从身体中清除。快速药物清除的可能的解决方案是频繁或高剂量给药以达到足够高的血浆药物水平。然而，这引起了许多潜在的治疗问题，例如患者对用药方案的依从性差、在较高剂量下副作用变得更剧烈和增加治疗成本。代谢迅速的药物还可能使患者暴露于不希望的毒性或反应性代谢物。
[0002]影响到许多药物的另一种ADME限制是形成毒性或生物反应性代谢物。于是，接受该药物的一些患者可能遭受毒性，或者这样的药物的安全剂量可能受到限制以至于患者接受了亚最佳量的活性剂。在某些情况下，改变给药间隔或制剂方法可能有助于减少临床不良反应，但是这种不希望的代谢物的形成通常是该化合物的代谢中固有的。
[0003]在一些选择的情况中，代谢抑制剂将与过于迅速清除的药物共同给药。用来治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂类药物就是这样的情况。FDA推荐这些药物与细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)(通常负责这些药物代谢的酶)的抑制剂利托那韦共同给药(参见Kempf，D.J.等，Antimicrobial agents and chemotherapy 1997,41(3):654-60))。然而，利托那韦引起不良反应，并且对于必然已经服用不同药物的组合的HIV患者增加了用药负担。类似地，为了降低右美沙芬在 假性延髓情绪(pseudobulbar affect)治疗中的迅速CYP2D6代谢，向右美沙芬中添加了 CYP2D6抑制剂奎尼丁。然而，奎尼丁具有有害的副作用，这大大限制了它在可能的联合治疗中的应用(参见Wang, L等，Clinical Pharmacology andTherapeutics, 1994, 56 (6Pt I):659-67,和奎尼丁在 www.accessdata.fda.gov 上的 FDA标示)O
[0004]一般而言，将药物与细胞色素P450抑制剂结合不是用于降低药物清除率的令人满意的策略。抑制CYP酶的活性可能影响由该同样的酶代谢的其他药物的代谢和清除。CYP抑制可能引起其他药物在体内蓄积到毒性水平。
[0005]改进药物代谢性能的有潜在吸引力的一种策略是氘修饰。在这种途径中，人们试图通过用氘原子替代一个或多个氢原子来减慢CYP介导的药物代谢或减少不希望的代谢物的形成。氘是安全、稳定、非放射性的氢同位素。与氢相比，氘与碳形成更强的键。在选择的情况下，由氘赋予的键强度增加可以积极影响药物的ADME性质，从而产生提高药物功效、安全性和/或耐受性的潜力。同时，因为氘的大小和形状与氢的大小和形状基本相同，与只包含氢的原始化学实体相比较，由氘替代氢预计将不会影响药物的生化效能和选择性。
[0006]在过去的35年间，对非常少比率的批准药物报告了氘取代对代谢速率的影响(参见，例如，Blake, MI 等，J Pharm Sci, 1975,64:367-91 ；Foster, AB, Adv Drug Res, 1985,14:1-40( “Foster”) ;Kushner,DJ 等，Can J Physiol Pharmacol,1999, 79-88 ；Fisher,MB等,Curr Opin DrugDiscov Devel, 2006,9:101-09 ( “Fisher”))。结果是多变的和不可预知的。对一些化合物，氘化引起体内代谢清除率降低。对其他化合物，没有代谢变化。还有的化合物表现出代谢清除率的增加。氘效应的变易性也导致技术人员怀疑或放弃氘修饰作为抑制不利代谢的可行的药物设计策略(参见Foster的35页和Fisher的101页)。
[0007]氘修饰对药物代谢性质的影响不是可预测的，即便在氘原子掺入已知的代谢位点的情况下。人们仅可能通过实际制备和测试氘化的药物来确定代谢速率是否和如何不同于其非氘化的对应物。参见，例如，Fukuto等(J.Med.Chem.，1991，34，2871-76)。许多药物具有可能发生代谢的多个位点。需要进行氘取代的位点和看到对代谢的影响(如果有的话)所必需的氘化程度对于各种药物将是不同的。
[0008]本发明涉及伊伐卡托(ivacaftor)的新型衍生物及其药学上可接受的盐。本发明还提供了包含本发明化合物的组合物，以及这样的组合物在通过施用CFTR(囊性纤维化跨膜传导调节剂)增效剂得到有益治疗的疾病和病症的治疗方法中的用途。
[0009]伊伐卡托，又名VX-770并且化学名称为N-(2，4-二叔丁基-5-羟基苯基)-4_氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺，起到CFTR增效剂的作用。在携带G551D-CFTR突变的至少一个拷贝的囊性纤维化患者中进行的VX-770III期临床试验结果显示了肺功能和所述疾病的其他关键指标(包括汗液氯化物水平、肺恶化的可能性和体重)的显著改善水平。VX-770目前还在与VX-809(CFTR校正剂(corrector))结合用于口服治疗携带更常见的Δ F508-CFTR突变的囊性纤维化患者的II期临床试验中。VX-770分别在2006和2007年被FDA授予快速通道资格(fast track designation)和孤儿药资格。
[0010]尽管已获得了 VX-770的有益活性，但对于治疗前述疾病和病症的新化合物的需要一直存在。
【专利附图】
【附图说明】
[0011]图1描绘了在人类细胞色素P450-特异性SUPERS0MES?中本发明化合物110和伊伐卡托随时间剩余的化合物的百分比。
【具体实施方式】
[0012]定义
[0013]术语“治疗”是指降低、抑制、减轻、消除、遏制或稳定疾病(例如本文中概述的疾病或紊乱)的发展或进展，减轻疾病的严重程度或改善与疾病有关的症状。
[0014]“疾病”是指损害或干扰细胞、组织或器官的正常功能的任何病症或紊乱。
[0015]应认识到，取决于合成中使用的化学材料的来源，在合成的化合物中存在天然同位素丰度的一些变化。因此，VX-770的制品固有地包含少量氘化的同位素体(isotopologue)。尽管存在这种变异，但与本发明化合物的稳定同位素取代的程度相比较，这种天然丰度的稳定氢同位素(氘)的浓度小而无关紧要。参见，例如，Wada，E等，Seikagaku, 1994,66:15 ;Gannes,LZ等，Comp Biochem Physiol MolIntegr Physiol, 1998,
119:725。
[0016]在本发明的化合物中，没有专门指定为特定同位素的任何原子意味着表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，当一个位置被特别地指定为“H”或“氢”时，该位置应理解为具有按照其天然丰度同位素组成的氢。同样，除非另有说明，当一个位置被特别地指定为“D”或“”时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015% )至少3000倍的丰度的氘(即，至少45%的氘掺入)。
[0017]术语“同位素富集系数”在本文中使用时是指特定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。
[0018]在其他实施方式中，本发明的化合物对于各个指定的氘原子的同位素富集系数为至少3500 (在各个指定的氘原子处52.5 %的氘掺入)、至少4000 (60 %氘掺入)、至少4500 (67.5 %氘掺入)、至少5000 (75 %氘掺入)、至少5500 (82.5 %氘掺入)、至少6000 (90 %氘掺入)、至少6333.3 (95 %氘掺入)、至少6466.7 (97 %氘掺入)、至少6600 (99 %氘掺入)或至少6633.3 (99.5 %氘掺入)。[0019]术语“同位素体”是指其中化学结构与本发明的特定化合物只在其同位素组成方面不同的物质。
[0020]术语“化合物”，当涉及本发明的化合物时，是指除了在分子的组成原子当中可能有同位素变化之外具有相同化学结构的分子的集合。因此本【技术领域】的技术人员很清楚，由含有指明的氘原子的具体化学结构所表示的化合物也包含较少量的在该结构的一个或多个指定氘位置处具有氢原子的同位素体。在本发明化合物中这样的同位素体的相对量将取决于多种因素，包括用来制造所述化合物的氘化试剂的同位素纯度和在用来制备所述化合物的各个合成步骤中氘的掺入效率。然而，如上文所述，这样的同位素体的总体相对量将低于化合物的49.9%。在其他实施方式中，这样的同位素体的总体相对量将低于化合物的47.5%，低于40%，低于32.5%，低于25%，低于17.5%，低于10%，低于5%，低于3%，低于I %或低于0.5%。
[0021 ] 本发明还提供了本发明化合物的盐。本发明化合物的盐在酸与所述化合物的碱性基团(例如氨基官能团)之间或碱与所述化合物的酸性基团(例如羧基官能团)之间形成。根据另一种实施方式，所述化合物是药学上可接受的酸加成盐。
[0022]术语“药学上可接受的”，如在本文中使用的，是指在合理的医疗判断范围内，适合用于与人和其他哺乳动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变态反应等等，并与合理的利益/风险比相称的组分。“药学上可接受的盐”是指在施用于接受者时能够直接或间接提供本发明化合物的任何非毒性盐。“药学上可接受的反离子”是在施用于接受者而从盐中释放时为非毒性的盐的离子部分。
[0023]通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸例如二硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸例如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、重酒石酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的无机和有机酸。因此这样的药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4- 二酸盐、已炔-1，6- 二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β -羟基丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐及其他盐。在一种实施方式中，药学上可接受的酸加成盐包括与无机酸例如盐酸和氢溴酸形成的酸加成盐，尤其是与有机酸例如马来酸形成的酸加成盐。
[0024]术语“稳定化合物”，如在本文中使用的，是指具有足以允许它们制造的稳定性并保持所述化合物的完整性充分的时间以便可用于本文中详述的目的(例如，配制成治疗产品、供用于生产治疗化合物的中间体、可分离或可储存的中间体化合物、治疗响应于治疗剂的疾病或病症)的化合物。
[0025]“D”和“d”都指氘。“立体异构体”是指对映体和非对映体二者。“叔”和“t_”各自是指叔位。“us”是指美国。
[0026]“用氘取代”是指用相应数量的氘原子替代一个或多个氢原子。
[0027]在整个本说明书中，变量可以是泛指(例如，“各个R”)或可以是特指(例如札、R2、R3等)。除非另外指出，当变量涉及一般变量时，它意味着包括该具体变量的所有特定具体形式。
[0028]治疗化合物
[0029]本发明提供了式I的化合物:
[0030]
【权利要求】
1.式I的化合物:
2.权利要求1的化合物，其中X1U和X4相同。
3.权利要求2的化合物，其中X6和X7相同。
4.权利要求2或3的化合物，其中Y^Y2和Y3相同。
5.权利要求2-4任一项的化合物，其中Y4、Y5和Y6相同。
6.权利要求2-5任一项的化合物，其中X6和X7相同。
7.前述权利要求的任一项的化合物，其中X5是氘。
8.前述权利要求的任一项的化合物，其中ca1)(Υ2) (Υ3)和C(Y4) (Y5) (Y6)中的至少一个是 C (CD3) 3。
9.前述权利要求任一项的化合物，其中Y1、Y2和Y3是ra3。
10.前述权利要求任一项的化合物，其中Y4、Y5和Y6是ra3。
11.前述权利要求任一项的化合物，其中在上述的任何实施方式中没有被指定为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在。
12.权利要求1的化合物，其中式I的化合物是下表化合物中的任何一个，
13.权利要求1的化合物，其中式I的化合物是下表化合物中的任何一个，
14.权利要求1的化合物，其中式I的化合物是下表化合物中的任何一个，
15.药物组合物，其包含前述权利要求任一项的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
16.权利要求15的药物组合物或权利要求1-14任一项的化合物在制备治疗囊性纤维化的药物中的用途。
【文档编号】A61P7/10GK103833630SQ201210489345
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年11月21日 优先权日:2012年11月21日
【发明者】A·J·摩根 申请人:康塞特医药品有限公司