专利名称：氘化5,6-二氢-1h-吡啶-2-酮化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及氘化5，6- 二氢-IH-吡啶-2-酮化合物和用于治疗丙肝病毒感染的含这类化合物的药物组合物。
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背景技术：
丙肝是世界范围内的重大健康问题。世界卫生组织估计有I. 7亿人为丙肝病毒(HCV)慢性携带者，光美国就有四百万携带者。在美国，HCV感染占慢性肝病40%，HCV病是肝移植最常见的病因。HCV感染引起慢性感染，约70%感染的人发展成肝脏慢性组织学病变(慢性肝炎)，10-40%有肝硬化危险，预计4%有肝细胞癌的终身风险。美国疾病预防控制中心(CDC)估计每年美国HCV感染新病例有35，000患者例约一万人死于丙肝病毒疾病。 当前护理的标准用药是聚乙二醇化干扰素/利巴韦林的组合，费用大约$30，000/年。这些药物存在剂量困难问题和副作用，在数量显著的确诊患者中不能达到持续的病毒学反应。聚乙二醇化干扰素治疗与险恶的流感样症状、刺激性、注意力不能集中、自杀意念和白细胞减少有关。而利巴韦林与溶血性贫血症和出生缺陷有关。对这种标准疗法的总体反应低；大约三分之一的患者无反应。在有反应患者中，一些人完成6-12个月治疗后在6个月内复发。结果，进入治疗的所有患者的长期反应率仅约50%。当前抗HCV药物治疗的相对低反应率和显著副作用，加上慢性HCV感染的负面长期影响导致医学上对改进疗法的持续需求。治疗RNA病毒疾病(如HCV)的抗病毒药物很少，而且如上所述常常伴有多种副作用。许多发表的文献描述了用于治疗丙肝感染的NS5B抑制剂。参见，例如，美国专利申请公开号2008/0031852(描述了 [l，2_b]吡嗪酮化合物)；美国专利申请公开号US2006/0189602 (描述了某些吡嗪酮类)；美国专利申请公开号US2006/0252785 (描述了选择的杂环类);国际专利公开号W003/059356、W002/098424和WOO1/85172 (各自描述了特定种类的取代噻二唑)。虽然有些病例现有药物能减轻疾病症状，但几乎没有药物能有效地抑制该病毒的复制。RNA病毒疾病的意义和流行包括但不限于，由于丙肝病毒的慢性感染，加上目前可得的抗病毒药物有限和效果，而产生了对治疗这些疾病新药的急迫和持续需求。发明概沭本发明描述用于治疗或预防需要的患者丙肝病毒感染的氘化5，6_ 二氢-IH-吡啶-2-酮化合物及其药学上可接受的盐,包括给予该患者患者治疗或预防有效量的氣化5,6- 二氢-IH-吡啶-2-酮化合物。总的来说，本发明涉及下式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、互变异构体或立体异构体
权利要求
1.式I化合物或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，互变异构体或立体异构体，
2.如权利要求I所述的化合物，其中，R2，R3或R4取代基中至少一个是氘，其余的R取代基是氢。
3.如权利要求I所述的化合物，其中，R12或R13取代基中至少一个是氘，其余的R取代基是氢。
4.如权利要求I所述的化合物，其中，R7，R8，R10,R11，R12，R13取代基中至少一个是氘，其余的R取代基是氢。
5.如权利要求I所述的化合物，其中，R16或R17是氘，R18或R19是氘，其余的R取代基是氢。
6.如权利要求I所述的化合物,其中，R7,R8, R10, R11, R16或R17中的至少一个是氘，R18或R19是氘，其余的R取代基是氢。
7.如权利要求I所述的化合物，其中，R12，R13，R16或R17中的至少一个是氣，R18或R19是氣，其余的R取代基是氢。
8.如权利要求I所述的化合物，其中R7，R8，R10,R11，R12, R13, R16或R17中的至少一个是氘，R18或R19是氘，其余的R取代基是氢。
9.如权利要求I所述的化合物，其中R2，R3，R4，R12和R13取代基中的至少一个是氘，其中剩余的R取代基是氢。
10.如权利要求I所述的化合物，其中，R2，R3，R4，R7，R8，R10,R11，R12和R13取代基中的至少一个是氘，其余的R取代基是氢。
11.如权利要求I所述的化合物，其中，妒，紀，1 4，1 16或1 17中的至少一个是氘，R18或R19是氣，其余的R取代基是氢。
12.如权利要求I所述的化合物，其中，R2，R3，R4，R7，R8，R10,R11，R12, R13, R16或R17中的至少一个是氘，R18或R19是氘，其余的R取代基是氢。
13.一种治疗或预防需要的哺乳动物丙肝病毒感染的方法，包括给予患者有效量的权利要求I所述式I化合物。
14.如权利要求13所述的方法，还包括一种或多种其他治疗剂。
15.如权利要求14所述的方法，其中治疗剂之一是抗病毒药物或免疫调节剂。
16.一种治疗或预防需要的患者丙肝病毒感染的方法，包括给予该患者治疗有效量的权利要求I所述的式I化合物和药学上可接受的赋形剂，载体。
全文摘要
本发明涉及氘化5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物，和用于治疗丙肝病毒的含这类化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/54GK102858344SQ201080060443
公开日2013年1月2日 申请日期2010年10月27日 优先权日2009年10月28日
发明者S·E·韦伯 申请人:安那迪斯药品股份有限公司