一类哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及一类如下通式I表示的哒嗪酮类化合物、其制备方法及其在制备预防或治疗与核糖多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）相关的疾病的药物中的用途。
【专利说明】一类哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一类哒嗪酮类化合物、其制备方法及其在制备预防或治疗与核糖多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)相关的疾病的药物中的用途。
【背景技术】
[0002]1、PARP的结构亚型和生物活性
[0003]PARP包括众多的家族成员。其中PARP-1是最早发现的具有催化多聚腺苷二磷酸核糖基功能的细胞核酶，后来陆续分离出了 PARP-2、PARP-3、PARP-4 (VPARP)、PARP_5a(tankyrase I)、PARP_5b (tankyrase 2)、PARP-7 (TiPARP)和 sPARP-1 等亚型。目前根据PARP-1的催化域的结构已确认了 18种具有潜在PARP活性的结构亚型，其中PARP-1的结构比较完整，包括三个主要的结构域:N端的DNA结合域(DBD)，自身修饰域(AMD)和C端的催化域。DBD中含有两个锌指结构和DNA链断裂敏感元件(NLS)，通过NLS接收DNA链断裂的信号，锌指结构就能与受损DNA部位结合并进行修复。在PARP家族中，PARP-2与PARP-1的同源性程度最高，具有69%的同源性。
[0004]2、PARP 与疾病
[0005]研究较为广泛的PARP-1的生物学功能包括:I)修复DNA和维持基因组稳定性。2)调节转录水平，调控有关蛋白的表达。3)影响复制和分化，参与维持端粒长度。4)调控细胞死亡及清除机体内部受损细胞。因此，通过抑制PARP-1的活性可抑制PARP-1介导的DNA修复机制，提高放疗和化疗对肿瘤细胞DNA的损伤，因而对肿瘤有治疗作用。
[0006]虽然PARP具有DNA修复功能，但是当DNA的损伤过度难以被修复时，PARP被过度激活，倾向于一种“自杀机制”而大量消耗底物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)和ATP，使细胞能量耗竭，导致细胞坏死，最终引起器官组织的损伤，这是脑损伤以及神经退行性疾病的发病机制之一。并且PARP抑制剂在脑缺血性损伤、休克、阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的动物模型中显示出确实有效。因此，PARP抑制剂对于各种缺血性疾病和神经退行性疾病有治疗作用。
[0007]3、PARP 抑制剂
[0008]Armin等以PARP的底物NAD+为模板进行研究发现PARP-1的催化活性部位可以大致分为供给和接受两个域。接受域与聚腺苷二磷酸核糖链的ADP部位结合。供给域与NAD+结合，此部位还可以分成三个亚结合域，分别为烟酰胺-核糖结合部位(NI site)、磷酸结合部位(PH site)和腺苷-核糖结合部位(AD site)。大部分的PARP抑制剂都是与PARP的NI site相互作用，竞争性抑制NAD+的，因此与烟酰胺的结构具有相似性，如阿斯利康制药公司开发的AZD2281 (olaparib/KU-59436)就是一种口服PARP小分子抑制剂，在与顺钼、卡钼、紫杉醇等药物联用治疗卵巢癌、乳腺癌和实体瘤的研究中显示了良好的开发前景，目前正处于II期临床阶段。[0009]
【权利要求】
1.一类如下通式I表示的哒嗪酮类化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，
2.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，其中， A和B各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、或者取代或未取代的C2-C6炔基，并且A和B不同时为氢；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基； 或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基； X选自氢、卤素、羟基、氰基； E选自
3.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，其中， 通式I表示的哒嗪酮类化合物为通式I1、II1、IV或V表示的哒嗪酮类化合物: 發:w
4.根据权利要求3所述的哒嗪酮类化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，其中， 在通式II表示的哒嗪酮类化合物中， A和B各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C4链烯基、或者取代或未取代的C2-C4炔基，并且A和B不同时为氢；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基； 或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C6-C8脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基； X选自氢、卤素、羟基、氰基； E选自
5.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，其中，所述哒嗪酮类化合物为下列化合物之一:
6.一种制备权利要求1所述的哒嗪酮类化合物的方法，所述方法包括:
7.权利要求1-5中任一项所述的哒嗪酮类化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐在制备预防和治疗与核糖多聚ADP-核糖聚合酶相关疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述与核糖多聚ADP-核糖聚合酶相关疾病为缺血性的疾病、神经退行性疾病或癌症。
9.一种药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的根据权利要求1-5中任一项所述的哒嗪酮类化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，并可任选进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
10.如下结构的化合物:
【文档编号】A61P25/28GK103833756SQ201210489266
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年11月26日 优先权日:2012年11月26日
【发明者】张翱, 缪泽鸿, 叶娜, 宦霞娟, 宋子兰, 陈川惠子, 陈奕, 丁健 申请人:中国科学院上海药物研究所