一种更稳定的棘白菌素类抗真菌剂的药用组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种更稳定的棘白菌素类抗真菌剂的药用组合物，所述的组合物中含有棘白菌素类化合物和碱性氨基酸或其盐类，碱性氨基酸或其盐类和棘白菌素类化合物的重量比为1∶10-5∶1。
【专利说明】一种更稳定的棘白菌素类抗真菌剂的药用组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及治疗和/或预防真菌感染的药用组合物，同时涉及该药用组合物的制备方法。
【背景技术】
[0002]棘白菌素，又称棘球白素，是一类新型抗真菌药，其结构如式I，属于乙酰六环类，为葡聚糖合成酶抑制剂，非竞争性地抑制真菌细胞壁的β (1，3)-D-葡聚糖的合成而发挥杀菌作用。葡聚糖是一种真菌细胞壁多糖，是细胞壁的重要成分，它能使细胞壁保持完整性并使其渗透压保持稳定。棘白菌素对大多数念珠菌具有快速的杀真菌作用，包括一些对唑类耐药的菌株，对于大多数曲霉有抑真菌作用，对于镰刀菌、接合菌以及新生隐球菌无抑制作用。
[0003]卡泊芬净(结构如式I所示)为棘白菌素类抗真菌药，是一种由GlareaLozoyensis发酵产物合成而来的半合成脂肽(echinocandin)化合物。卡泊芬净是一种β (1，3)-D-葡聚糖合成抑制剂，可特异性抑制真菌细胞壁的组成成分β (1，3)-D-葡聚糖的合成，从而破坏真菌结构，使之溶解。由于哺乳动物细胞不产生β (1，3)-D-葡聚糖，因此卡泊芬净对患者不产生类似两性霉素B样的细胞毒性。此外，卡泊芬净不是CYP450酶抑制剂，因此不会与经CYP3A4途径代谢的药物产生相互作用。
【权利要求】
1.一种用于抗真菌的稳定的药物组合物，其特征在于，所述的组合物中含有棘白菌素类化合物和碱性氨基酸或其盐类，碱性氨基酸或其盐类和棘白菌素类化合物的重量比为I: 10-5: I。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物中碱性氨基酸或其盐类和棘白菌素类化合物的重量比为1: 8-2: I。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物中碱性氨基酸或其盐类和棘白菌素类化合物的重量比为1: 5-1.5: I。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物中还含有填充剂，所述的填充剂选自下述的一种或一种以上的组合:蔗糖、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、乳糖、海藻糖、麦芽糖。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂与棘白菌素类化合物的重量比为 100:1-1:10，优选 20:1-1:5，最佳 10:1-1:2。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸或鸟氨酸。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述棘白菌素类化合物为结构式I所示化合物或其盐类:
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述棘白菌素类化合物是醋酸卡泊芬净。
9.如权利要求1-8任一所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物在2-8°C密闭保存2年内，在下述高效液相色谱(High Performance LiquidChromatography,HPLC)条件下，有关物质不超过1.0%，优选不超过0.8% ； 所述高效液相色谱条件为:
色谱柱:Diamonsil C18 5 μ m, 150X4.6mm 流动相A:水相:取高氯酸Iml和氯化钠0.75g加水溶解,并稀释至1000ml ； B:有机相:乙腈 柱温:25°C 流速:lml/min 进样量:50μ I 检测波长:220nm 照下表进行梯度洗脱:
10.一种如权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤:将棘白菌素类化合物和碱性氨基酸或其盐类混合得到如权利要求1所述的药物组合物。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤: (1)将碱性氨基酸或其盐类和填充剂在水中混合，调节PH使至5-7，得到溶液I;所述填充剂选自下述的一种或一种以上的组合:蔗糖、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、乳糖、海藻糖、麦芽糖； (2)将溶液I和棘白菌素类化合物混合，调节pH使至5-7，得到药物组合物。
12.—种如权利要求1-9任一项所述的药物组合物的用途，用于制备抗真菌的药物。
13.一种碱性氨基酸或其盐类的用途，其特征在于，用于制备稳定的棘白菌素类抗真菌剂。
14.如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述棘白菌素类抗真菌剂中含有结构如式I所示的化合物。
15.一种碱性氨基酸或其盐类在保持棘白菌素类化合物的稳定性中的应用。
16.如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述棘白菌素类化合物的结构如式I所示。
【文档编号】A61K31/4172GK103861083SQ201210544628
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2012年12月14日 优先权日:2012年12月14日
【发明者】金方, 蔡伟惠, 居敏俐 申请人:上海医药工业研究院, 深圳市海滨制药有限公司