牛蒡子苷元在制备治疗自身免疫性肝炎药物中的用途
【专利摘要】本发明请求保护牛蒡子苷元在制备治疗自身免疫性肝病中的医药用途，属于医药领域。牛蒡子苷元是从传统中药牛蒡子中提取得到的有效中药单体，其用于自身免疫性肝病治疗时可以显著改善患者的免疫细胞因子之间的比例，显著降低患者的转氨酶含量和肝脏指数，从而可以起到对自身免疫性肝病特别是自身免疫性肝炎起到标本兼治的效果。牛蒡子苷元用药过程中毒副作用小，疗效确切，价格低廉，医学应用前景十分广阔。
【专利说明】牛蒡子苷元在制备治疗自身免疫性肝炎药物中的用途
【技术领域】
[0001]本发明属于医药领域，涉及一种牛蒡子苷元的医药用途，具体涉及牛蒡子苷元在制备治疗自身免疫性苷元药物中的用途。
【背景技术】
[0002]自身免疫性肝病是以肝脏为相对特异性免疫病理损伤器官的一类自身免疫性疾病。随着认识及诊断水平的提高，国内外报道自身免疫性肝病患病率逐年升高，因而越来越受到重视和关注。其主要包括:自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎以及这三种疾病中任何两者之间的重叠综合征，常同时合并肝外免疫性疾病，其诊断主要依据特异性生化异常，自身抗体及干组织特征。其中自身免疫性肝炎最为常见，其肝组织改变与慢性病毒性肝炎相一致，但血清病毒标志物阴性。
[0003]自身免疫性肝炎是由自身免疫反应介导的慢性进行性肝脏炎症性疾病，其临床特征为不同程度的血清转氨酶升高、高Y -球蛋白血症、自身抗体阳性，组织学特征为以淋巴细胞、浆细胞浸润为主的界面性肝炎，严重病例可快速进展为肝硬化和肝衰竭。该病在世界范围内均有发生，在欧美国家发病率相对较高，在我国其确切发病率和患病率尚不清楚，但国内文献报道的病例数呈明显上升趋势。
[0004]自身免疫性肝炎的临床表现与病毒性肝炎极为相似，常与病毒性肝炎混淆，但两者的治疗迥然不同。目前自身免疫性肝炎的治疗方法主要有药物治疗和肝移植两种方法。其中肝移植是用于治疗终末期自身免疫性肝炎肝硬化的有效方法，肝移植后多数患者于肝移植后I年内自身抗体转阴，高Y-球蛋白血症缓解，并且患者的存活率均显著上升。但术后可有自身免疫性肝炎 复发，特别是在肝移植前有暴发性肝功能衰竭患者复发率更高，且肝移植的费用昂贵，因此目前药物治疗仍然是目前治疗自身免疫性肝炎的首选。单用强的松疗法适合于白细胞明显减少、妊娠、伴发肿瘤或硫嘌呤甲基转移酶缺陷者，或仅需短程治疗者。强的松与硫唑嘌呤联合疗法适用于绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤疮、心理不稳定或有高血压者的自身免疫性肝炎患者。糖皮质激素以及环孢素A、他克莫司、布地奈德也常用于自身免疫性肝炎的替代治疗。但令人惋惜的是，上述治疗药物对自身免疫性肝炎的临床治疗效果均不能令人满意，且化学药物的毒副作用和高昂的治疗作用常常令患者痛苦不堪。因此目前寻找治疗效果好、毒副作用小、价格低廉的治疗药物仍然是自身免疫性肝炎治疗中亟待解决的首要课题。
[0005]牛蒡子为菊科植物牛蒡的干燥成熟果实，是常用中药，具有疏散风热、宣肺透疹、解毒利咽的功能，用于风热感冒、咳嗽痰多、麻疹、风疹、咽喉肿痛、痒腮丹毒、痈肿疮毒。该中药含有木脂素类化合物，主要是牛蒡苷(arctiin)和牛蒡子苷元(arctigenin)等。现已有证据证明牛蒡子苷元比牛蒡苷具有更强的生物活性，比如显著的抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗PAF受体及钙拮抗活性，但是现有技术尚没有报道牛蒡子苷元在制备自身免疫性肝炎药物中的应用。
【发明内容】
[0006]本发明提供一种自身免疫性肝炎治疗药物，为临床自身免疫性肝炎患者提供一种新的用药选择。本发明所述治疗药物的活性成分为牛蒡子苷元，牛蒡子苷元是从传统中药牛蒡子中提取得到的有效中药单体，现已探明其在临床上具有多种药物活性，其用于自身免疫性肝炎治疗时具有治疗效果突出、毒副作用小和价格低廉的特点，具有广阔的医疗应用前景。
[0007]本发明涉及牛蒡子苷元的一种新的医药用途，即牛蒡子苷元在制备治疗自身免疫性肝炎药物中的用途。本发明药效实施例11证明牛蒡子苷元可以调节自身免疫性肝炎大鼠的细胞因子之间的紊乱，具体表现为能够显著升高白细胞介素2和Y -干扰素水平，并能显著降低白细胞介素4和白细胞介素4的水平，从而从根源上显著降低了肝组织损伤。本发明药效实施例12证明牛蒡子苷元可以降低自身免疫性肝炎大鼠的转氨酶的含量和肝脏指数，从而对起到显著的治疗和预防效果，其药物治疗疗效显著优于现有治疗药物泼尼松。
[0008]本发明中牛蒡子苷元用于自身免疫性肝炎时，给药对象可以为动物或人，给药途径可以根据患者的病情和耐受程度选用合适的方式，优选采用口服、注射方式给药，牛蒡子苷元的给药量会随给药对象或给药途径不同而发生变化。本发明中牛蒡子苷元用于自身免疫性肝炎且适用对象为人时，牛蒡子苷元的用量为0.01mg/kg *d~100mg/kg.(!,进一步优选牛蒡子苷元的用量为0.016mg/kg *d~0.16mg/kg *(1。其他动物的给药剂量可以根据人与动物的体表面积比进行换算得到，这对于本领域技术人员来说是容易得到的。
[0009]本发明还提供了适用上述医药用途的包含牛蒡子苷元的药物制剂。具体地说，所述包含牛蒡子苷元的药物制剂可以为口服制剂、舌下含服制剂或注射剂。口服制剂如片剂、胶囊剂、颗粒剂，舌下片、缓释片等，注射制剂如粉针剂、注射液。上述包含牛蒡子苷元的药物制剂均可采用该种剂型的常规制备工艺制备得到。
[0010]本发明适 用上述药物用途的药物制剂中，所述牛蒡子苷元注射剂优选为适用于皮下给药的皮下注射剂，其中每一皮下注射剂中牛蒡子苷元的含量优选为0.1mg-1Omg0上述牛蒡子苷元皮下注射剂由牛蒡子苷元、助溶剂和/或注射用水组成。作为本发明所优选的一种实施方式，发明人提供了一种适用于皮下注射给药的牛蒡子苷元注射剂的配方，该皮下注射剂由如下重量份的组分组成:
[0011]牛蒡子苷元5-50份
[0012]助溶剂2-5份
[0013]0.9%氯化钠溶液或注射用水适量
[0014]其中所述助溶剂选自吐温-80、丙二醇、甘油、乙醇和PEG-400中的一种或几种。上述包含牛蒡子苷元的皮下注射剂的PH值为2.5-6.5，优选为3.0-4.0。用于调节牛蒡子苷元皮下注射剂PH值的酸碱调节剂为柠檬酸、氨基酸、氢氧化钠、盐酸、碳酸氢钠中一种或多种。
[0015]本发明适用上述药物用途的药物制剂中，所述牛蒡子苷元的口服制剂优选为牛蒡子苷元舌下含片。舌下含片由于通过粘膜给药，药物吸收迅速，药物起效速度快，生物利用度高。所述牛蒡子苷元舌下含片中，每一制剂单位中牛蒡子苷元的含量为0.l-200mg。上述牛蒡子苷元舌下含片根据药物治疗效果和病情的需要还可以制备成舌下缓释片，其可以延长牛蒡子苷元对自身免疫性肝炎的治疗效果。[0016]本发明使用牛蒡子苷元用于自身免疫性肝炎药物，与现有技术相比具有如下优势:
[0017]1.本发明所述的牛蒡子苷元用于自身免疫性肝炎治疗时疗效确切，不仅可以降低肝脏转氨酶含量和肝脏指数，更能调节淋巴细胞细胞因子之间的失衡，降低对肝组织的损伤，起到标本兼治的效果。本发明药效实施例11证明牛蒡子苷元可以调节自身免疫性肝炎大鼠的细胞因子之间的紊乱，具体表现为能够显著升高白细胞介素2和Y-干扰素水平，并能显著降低白细胞介素4和白细胞介素4的水平，从而从根源上显著降低了肝组织损伤。本发明药效实施例12证明牛蒡子苷元可以降低自身免疫性肝炎大鼠的转氨酶的含量和肝脏指数，从而对起到显著的治疗和预防效果，其药物治疗疗效显著优于现有治疗药物泼尼松。
[0018]2.牛蒡子苷元为从传统中药牛蒡子中提取的天然药物单体，不仅疗效确切，而且毒副作用很低，可以显著提高患者的用药依从性和提高药物的治疗效果。
[0019]3.牛蒡子苷元用于预防或治疗自身免疫性肝炎时价格低廉，质量控制简单方便，与现有的生物制剂相比成本低，可大幅度降低自身免疫性肝炎患者的治疗费用。
【具体实施方式】
[0020]以下通过具体实施例进一步描述本发明，但本领域技术人员应该知晓，本发明实施例并不以任何方式限制本发明。
[0021 ] 实施例1牛蒡 子苷元注射剂
[0022]处方:
[0023]牛蒡子苷元IOg
[0024]PEG-4002g
[0025]0.9%氯化钠溶液加至IOL
[0026]制备工艺:
[0027]将处方量的PEG-400加入牛蒡子苷元，搅拌溶解，加入处方量的0.9%氯化钠溶液，搅拌均匀，柠檬酸调PH到3，加入0.5%针用活性炭，搅拌，脱炭，即得。
[0028]实施例2牛蒡子苷元注射剂
[0029]处方:
[0030]牛蒡子苷元IOg
[0031]PEG-4003g
[0032]0.9%氯化钠溶液加至IOL
[0033]制备工艺:
[0034]将处方量的PEG-400加入牛蒡子苷元，搅拌溶解，加入0.9%氯化钠溶液至10L，搅拌均匀，柠檬酸调PH到4，加入0.5%针用活性炭，搅拌，脱炭，即得。实施例3牛蒡子苷元注射剂
[0035]处方:
[0036]牛蒡子苷元 IOg
[0037]PEG-400Ig
[0038]注射用水加至IOL
[0039]制备工艺:[0040]将处方量的PEG-400加入牛蒡子苷元，搅拌溶解，加入注射用水至10L，搅拌均匀，柠檬酸调PH到6.5，加入0.5%针用活性炭，搅拌，脱炭，即得。
[0041 ] 实施例4牛蒡子苷元注射剂
[0042]处方:
[0043]牛蒡子苷元 20g
[0044]PEG-4004g
[0045]注射用水加至IOL
[0046]制备工艺:
[0047]将处方量的PEG-400加入牛蒡子苷元，搅拌溶解，加入注射用水至10L，搅拌均匀，柠檬酸调PH到2.5，加入0.5%针用活性炭，搅拌，脱炭，即得。
[0048]实施例5牛蒡子苷元注射剂
[0049]处方:
[0050]牛蒡子苷元 IOg
[0051]PEG-4003.3g
[0052]注射用水加至IOL
[0053]制备工艺:
[0054]将处方量的PEG-400加入牛蒡子苷元，搅拌溶解，加入注射用水至10L，搅拌均匀，柠檬酸调PH到3，加入0.5%针用活性炭，搅拌，脱炭，即得。
[0055]实施例6牛蒡子苷元舌下含片
[0056]
【权利要求】
1.牛蒡子苷元在制备治疗自身免疫性肝炎药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于牛蒡子苷元的人用给药量为0.01mg/kg.(!~100mg/kg.do
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于牛蒡子苷元的人用给药量为0.016mg/kg.d ~0.16mg/kg.cL
4.如权利要求1-3任一所述的用途，其特征在于牛蒡子苷元为口服制剂、舌下含服制剂或注射制剂。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于所述牛蒡子苷元的口服制剂或舌下含服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂。
6.如权利要求4所述的用途，其特征在于所述牛蒡子苷元的口服制剂或舌下含服制剂的每一制剂单位中牛蒡子苷元的含量为0.l-200mgo
7.如权利要求4所述的用途，其特征在于所述牛蒡子苷元的注射制剂为皮下注射剂。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于每一单位皮下注射剂中牛蒡子苷元的含量为0.1-1Omg0
9.如权利要求7所述的用途，其特征在于所述牛蒡子苷元皮下注射剂由如下组分组成:` 牛蒡子苷元5-50份 助溶剂2-5份 0.9%氯化钠溶液或注射用水适量； 其中所述助溶剂选自吐温-80、丙二醇、甘油、乙醇和PEG-400中的一种或几种；所述皮下注射剂的pH值为2.5-6.5 ;用于调节皮下注射剂pH值的酸碱调节剂为柠檬酸、氨基酸、氢氧化钠、盐酸、碳酸氢钠中一种或多种。
10.如权利要求7所述的用途，其特征在于所述牛蒡子苷元皮下注射剂的pH为`3.0_4.0 ο
【文档编号】A61P29/00GK103860545SQ201210551555
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2012年12月10日 优先权日:2012年12月10日
【发明者】赵志全, 王恩力, 牟丽丽 申请人:鲁南制药集团股份有限公司